全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 1期
2006年 2月
Vol. 18, No. 1
Feb., 2006
Stargazin研究进展
郭晓强
（解放军白求恩军医学院生化教研室，石家庄 0 50 0 81）
摘　要：Stargazin是一种主要在小脑颗粒神经元中表达的电压依赖钙离子通道的γ -2亚基，在结构上
是一种四跨膜蛋白。功能研究表明 stargazin有双重作用，一方面可以调节谷氨酸受体质膜运输和突触
定位；另一方面还可以影响这些受体的生物物理特性。这些研究阐明了神经系统突触反应调节的复杂
性，同时也为应用奠定了基础。
关键词：s t a r g a z in；谷氨酸受体；受体运输；受体门控
中图分类号：Q51; R338　　文献标识码：A
Research progresses in stargazin
GUO Xiao-Qiang
(Department of Biochemistry, Bethune Military Medical College, Shi Jiazhuang 050081,China)
Abstract: Stargazin is a voltage-dependent calcium channel γ-2 subunit which mainly expressed in cerebellar
granule cells and is a four-transmembrane protein. Functional researches suggest stargazin has a dual role,
which is a regulator of AMPA receptors (AMPARs) trafficking to the plasma membrane and targeting to the
synapses,and influences the biophysical properties of AMPARs also.These researches illuminate regulated
complexity of synaptic responses in the nervous system,lay a foundation for application.
Key words: stargazin; AMPAR;receptor trafficking; receptor gating
神经科学已经成为当前生命科学研究的排头
兵，是 21世纪的一大重点研究领域。对于神经科
学而言，大脑中信息的储存、学习和记忆以及神经
系统相关疾病是研究的重中之重，在这些生理及病
理过程中，神经元之间兴奋性信号的快速传递发挥
着重要的作用。一个神经元兴奋性神经递质，如谷
氨酸释放到突触，被相应的突触后细胞上的受体所
感知。谷氨酸受体(AMPA glutamate receptors,
AMPARs)是膜上的一种离子通道，在结合谷氨酸后
被激活，从而快速打开而使阳离子产生跨膜运动，
这样就将化学信号转换为电脉冲[1]。为了有效地感
受谷氨酸信号，神经元突触上一定数量的AMPAR
是必要的，因此，AMPAR在细胞质合成后运输到
文章编号 ：1004-0374(2006)01-0055-03
收稿日期：2005-08-15；修回日期：2005-09-15
作者简介：郭晓强( 1 9 7 7 —)，男，硕士研究生，助教。
细胞膜表面并正确定位对于突触可塑性的形成具有
重要作用[2~3]，研究表明一种辅助蛋白 stargazin对于
这个过程发挥着重要的调节作用[4]。
1　Stargazin的基本特征
Stargazin是一种四跨膜蛋白，在小鼠中全长
32 3 个氨基酸残基，首先是在一种被称为“空想
家”的癫痫小鼠(stargazer)体内鉴定得到的。正是
由于 stargazin发生了突变而引起了小鼠的癫痫症
状，该蛋白也因此而得名[4]。Stargazin在本质上属
于钙离子通道，发现它与骨骼肌钙离子通道的一个
辅助亚基 γ-1具有序列同源性，因此，又称为电压
依赖的钙离子通道γ-2亚基(voltage-dependent calcium
channel gamma-2 subunit,Cacng2)[5]，目前该家族已
5 6 生命科学 第18卷
鉴定了 8 个成员，但是在神经系统中表达且调节
AMPAR的仅 4个成员，除了 stargazin(γ-2亚基)外，
还有 γ-3、γ-4和 γ-8[6]。Stargazin家族的特征是均
为四跨膜蛋白质，其 N 端和 C 端均位于细胞质一
侧，分子量在 25~44kDa 之间。
Stargazin的蛋白表达具有明显的组织特异性，
主要在小脑的颗粒神经元中表达，而mRNA的分布
则较广，除了小脑外，还在大脑皮层、海马和面
神经核中表达[6]，这种表达模式暗示了其在神经传递
过程中发挥着重要的作用。目前已经知道 stargazin
与谷氨酸受体的运输和功能实现有着密切联系，从
而使我们对它的作用机理有了较为全面的认识。
2　Stargazin的基本功能
对 stargazin的功能研究表明，它主要作为兴奋
性神经递质谷氨酸的受体AMPAR来发挥重要作用。
2.1　Stargazin介导了AMPAR的运输　Stargazin可
以有效地将AMPAR运输到神经元的膜表面，从而
保证其正确定位。癫痫小鼠就是由于 stargazin的突
变而引起的，研究表明 stargazin可以通过胞外结构域
和AMPAR的亚基相互作用，从而促进受体的细胞
膜运输。此外 stargazin在 C端还含有一段 PDZ结合
结构域，可以和突触后密度蛋白 95(postsynaptic den-
sity-95，PSD-95)及相关的 PDZ相互作用，这种相
互作用对于AMPAR最终在突触表面的正确定位是至
关重要的，它的突变将造成AMPAR的运输及最终
定位的缺陷而影响神经元的功能[4]。Stargazin和
PSD-95的相互作用可以有效指导AMPAR的定位，
PSD-95的过表达可以在不改变突触表面受体数目的
前提下招募新的受体，而 stargazin的过表达虽能够
增加受体数目，但在PSD数目不变的前提下并没有
改变突触电流，这些数据说明 stargazin和 PSD-95
的相互作用对于AMPAR的正确定位发挥着重要的作
用 [ 7 ]。
研究还表明在C端的 243~283残基之间的区域
对 stargazin的功能发挥也起着重要作用，这是由于
这段结构域可以与一种与膜蛋白运输相关的高尔基
体富含蛋白——神经元特异性TC10相互作用蛋白亚
型 nPIST(neuronal isoform of protein-interacting spe-
cifically with TC10)相互作用，nPIST的突变可以导
致 AMPAR突触聚集的减弱，因此，stargazin和
nPIST相互作用对于AMPAR运输也是必需的[8]。
Stargazin对AMPAR运输的影响主要是参与了
其早期在内质网的生物合成过程，而且这个过程还
与未折叠蛋白元件UPR (unfolded protein response)的
作用相关，UPR可以模拟 stargazin的部分功能，在
stargazin缺乏的小脑颗粒神经元中UPR的表达明显
增加，这个发现使我们对 stargazin的作用机制有了
更进一步的理解[9]。
Stargazin除了参与AMPAR运输外，还参与了
AMPAR突触表面的循环过程。当谷氨酸和AMPAR
结合后，AMPAR与 stargazin分离而实现受体的内
吞过程，这个过程对突触可塑性的调节具有重要的
作用 [ 1 0 ]。
研究还证明stargazin对AMPAR的运输调节作用
具有高度的选择性，对于神经元上其他受体的运输
过程却没有参与，如红藻氨酸(kainate)受体在结构
上与AMPAR非常相似，但是它的运输却根本不依
赖于 stargazin的存在[11]。
Stargazin对AMPAR受体的运输及定位受到可
逆磷酸化的有效调控。在 stargazin的 C端含有可以
被磷酸化的基序，其中 Thr-321是关键位点，它可
以被 cAMP依赖的蛋白激酶A所识别并磷酸化，磷
酸化的 stargazin与PSD-95的相互作用受到抑制，从
而调节了AMPAR的突触定位过程[12]。研究还进一
步发现 stargazin的磷酸化过程还受到其他因素的调
节，主要是 N-甲基D-天门冬氨酸受体(NMDAR)，
而且这种调节还具有双重效果，NMDAR既可以通
过激活蛋白激酶使 stargazin磷酸化，也可以激活磷
酸酶使stargazin脱磷酸化，从而有效调节了stargazin
的活性状态，进而调节AMPA受体的运输和突触表
面的定位[13]。此外还发现，在癫痫易感大鼠脑内
NMDAR1基因表达存在一定的差异可能与这种调节
作用有一定的关联[14]。
2.2　Stargazin参与了AMPAR通道的活性　开始时
认为 stargazin仅仅参与了AMPAR合成后的运输过
程，但进一步研究却发现 stargazin的功能要远远多
于此，它本身还是 AMPAR的一个组成成员，因
此，直接参与了突触信号的传递过程，这个功能的
发现使我们对 stargazin有了更为全面的认识[1]。开
始时发现 stargazin及其他成员在膜上都可以增强
AMPAR的反应电流，这种增加不是通过增加突触
表面的受体数目来完成的，而是通过增加谷氨酸的
亲和力以及受体亚基之间的协同作用来实现的，认
为 stargazin可以直接调节受体的活性[15]。而进一步
的研究则发现stargazin是AMPAR的一个辅助亚基，
通过对天然AMPAR受体的有效水解证实stargazin是
AMPAR中的一个组成成分，而且它对于整个受体
功能的发挥起着重要的作用[16]。
Stargazin作为AMPAR离子通道功能重要的调
节器，当 stargazin和AMPAR共表达时可以显著影
响通道的脱敏，同时通道失活的速度也减慢，因
此，含有 stargazin的AMPAR复合物对突触释放的
5 7第1期 郭晓强：Stargazin研究进展
兴奋性神经递质谷氨酸的反应程度明显增加。作者
推测 stargazin可以有效的影响AMPAR的构像，因
此AMPAR应该存在两种构像(存在或缺乏 stargazin
时)，这样 stargazin作为受体的一个重要调节元件而
影响了脑发育过程中的突触强度[17]。
那么stargazin是如何既影响AMPAR的运输与定
位，又影响门控过程的呢？研究发现 stargazin蛋白
的胞内段决定受体的运输，其胞外区(该分子伸进
细胞外空间的部分)控制通道的门控。破坏该蛋白
胞外区与海马体AMPA受体的相互作用，会改变突
触响应时间进程[18]。
2.3　Stargazin的其他功能　Stargazin除了上面提及
的两个主要功能外，还可能隐藏着其他未被发现的
作用。对 stargazin的序列分析表明，它与另外一
个蛋白家族 claudin具有一定的亲源关系，claudin家
族主要调节细胞粘连和细胞之间的通透，是非神经
细胞紧密连接的基本组分，而研究表明 stargazin在
L型纤维原细胞中表达可以促使细胞聚集[19]，因
此，推测 stargazin可能最初作为细胞连接的基本元
件，而在进化过程中获得了调节AMPAR功能，但
是否现在在神经元中还保持此种功能还未知。
3　研究展望
在兴奋性神经传递过程中，AMPAR受体调节
是其中重要的一个环节，而且这个过程也与学习和
记忆过程密切相关[20]，stargazin作为AMPAR运输
和定位的重要辅助蛋白，同时又参与了AMPAR功
能的发挥，因此，对突触可塑性具有显著的意义，
stargazin的突变造成癫痫的发生也验证了这点。一
系列的研究对 stargazin的作用机制提供了一定的实
验支持，而这些研究也有望为一些神经疾病的机理
阐明和临床治疗提供重要的帮助。
Stargazin发现才仅仅七年的时间，当前我们对
它的认识还相当有限，但可以肯定的是作为一种重
要的神经系统特异表达蛋白，其对大脑发育的重要
作用正在被逐渐揭开，随着研究的深入，特别是在
发挥功能时的具体作用机制及精细调控模式将为其
将来的应用奠定良好的基础。当前的研究重点是深
入全面理解 stargazin在神经系统突触反应调节过程
中的详细机制，从而对神经突触信号传递能有一个
全新的认识，也为精神分裂症等神经失调疾病的作
用模式有更为透彻的理解。
[参　考　文　献]
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