全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第6期
2010年6月
Vol. 22, No. 6
Jun., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)06-0567-08
收稿日期：2009-12-16；修回日期：2010-02-26
基金项目：国家自然科学基金项目( 3 0 8 0 1 4 4 5 ，
30970607); 教育部博士点基金(200804871111)
*通讯作者：E-mail:kunhuang2008@hotmail.com
胰岛淀粉样多肽的研究进展
张　鑫，程　彪，黄　昆*
(华中科技大学同济药学院生物药学系, 武汉430030)
摘　要：由蛋白错误折叠后聚集所产生的淀粉样蛋白沉积是导致老年痴呆症、疯牛病、2 型糖尿病等
多种疾病的重要因素。由胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide，IAPP)所形成的淀粉样蛋白沉积，
具有破坏胰岛 β 细胞膜结构、诱导 β 细胞凋亡和损伤 β 细胞功能的作用，被认为是 2 型糖尿病的重要致
病原因之一。对 IA P P 的聚集性、聚集体的结构，以及其对 β 细胞的毒性作用研究，不但有助于明确
2 型糖尿病的发病机制，而且最新研究也表明抑制IAPP 的聚集可有效减少 β 细胞的凋亡，提高胰岛移
植的成功率。因此，IAPP 已成为 2 型糖尿病治疗中一个具有良好前景的靶点。该文对 IAPP 研究的最
新进展进行了简要介绍。
关键词：IAPP； 淀粉样沉积；2 型糖尿病
中图分类号：Q593.9; R587.1 文献标识码：A
Recent progress of islet amyloid polypeptide
ZHANG Xin, CHENG Biao, HUANG Kun*
(Department of Biopharmacy, Tongji School of Pharmacy,
Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China)
Abstract：Amyloid protein and depositions formed by misfolded proteins have been identified in multiple
diseases, including Alzheimer’s disease mad cow disease, and were considered as an important causative factor
of these diseases. In type 2 diabetes, the misfolded islet amyloid polypeptide (IAPP) was identified as the major
component of amyloid deposition identified in the autopsy samples of patients’ islets of Langerhans. Studies in
vivo and in vitro suggested that IAPP can disturb the integrity of β cell membrane, induce β-cell apoptosis and
damage β-cell function, and was thus considered as one of the important causative factors of type 2 diabetes. The
molecular pathogenesis of type 2 diabetes can be elucidated via studying the mechanisms of IAPP aggregation,
multiple IAPP aggregation forms and their respective structures, and its β cell toxicity. On the other hand, inhibition
of IAPP aggregation has been proven effectively reducing the β-cell apoptosis and ensuring the success of
pancreas transplantation, thus making IAPP a potential therapeutic target of type 2 diabetes. In the present
review, the latest progresses on the aggregation of IAPP were summarized.
Key words：IAPP; amyloid; type 2 diabete mellitus
糖尿病是由人体营养代谢障碍导致的内分泌疾
病，以持续性高血糖为基本生化特征，目前已成为
人类第五大死因，被认为是危害仅次于心脑血管病
和恶性肿瘤的非传染性疾病。糖尿病分为1 型和2
型，其中 2 型糖尿病(T2DM)人数，占糖尿病患者
总数的90% 以上。2 型糖尿病基本特征为：在胰岛
素抵抗的基础上，β 细胞功能的受损。有关2 型糖
尿病的发病机制目前尚未阐明。在对该型患者的尸
检中发现，约95%患者的胰岛组织出现了淀粉样蛋
白包裹的沉积，而这类淀粉样蛋白沉积已被发现存
568 生命科学 第22卷
在于多种病理状态中，如阿尔茨海默病(Alzheimers
disease)、疯牛病、亨廷顿综合征等，这些淀粉样
蛋白沉积被认为是导致相关病灶组织细胞死亡的主
要原因。导致这些淀粉样蛋白沉积形成的主要原因
就是体内某些蛋白质分子的错误折叠及随后的聚集
沉淀，如阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白 β ( β -
amyloid，Aβ)、疯牛病中的朊蛋白(又称朊病毒，
prion)等。1987年，Cooper等[1]从糖尿病患者胰岛
组织的淀粉样蛋白沉淀中鉴定了其主要成分——含
37个氨基酸残基的胰岛淀粉样多肽(islet amyloid
polypeptide，IAPP)。进一步的研究表明，IAPP与
胰岛素共同由胰岛 β 细胞合成及分泌，生理状态下
的IAPP可以协同胰岛素等血糖调节激素对人体血糖
进行更精准的调节。人胰岛淀粉样多肽(human islet
amyloid polypeptide，hIAPP)具有很强的错误折叠、
形成淀粉样蛋白聚集的倾向，是目前已知的淀粉样
聚集性最强的多肽之一。近年研究发现，hIAPP 能
够与脂质膜相互作用，破坏细胞膜的屏障，这可能
是导致糖尿病的重要原因之一[2]。此外，hIAPP 的
聚合物通过打断 β 细胞间的耦合、诱导 β 细胞的凋
亡等机理，导致中晚期2 型糖尿病患者的 β 细胞功
能损伤，加重糖尿病的病情。多项研究表明，IAPP
自身的序列、所处的环境等因素均能影响其聚集
性，而抑制IAPP的聚集对2型糖尿病的治疗以及胰
岛移植等临床应用都显示出了极高的价值。
本文介绍了IAPP 的分子结构及生理功能，并
重点对近年来关于IAPP 聚集性的分子机制、IAPP
的聚集形式与2 型糖尿病病理过程的相关性等研究
领域进行了综述。
1　胰岛淀粉样多肽的生物合成及其单体结构
hIAPP基因位于12号染色体短臂，由于与降钙
素及降钙素基因相关肽有较高的序列同源性(46%)，
以及与降钙素家族其他成员相同的信号通路[3]，因
此IAPP 也被列为降钙素家族成员(图1A)。在 β 细
胞内，首先合成的是含89 个残基的IAPP 前体——
PreproIAPP。然后，PreproIAPP 在内质网内由信
号肽酶水解形成含67个残基的ProIAPP，后者在高
尔基体内经激素原转化酶 PC1 / 3 ( p r o h o r m o n e
convertase enzyme 1/3)和PC2的酶切作用后进入到分
泌小泡，再经羧肽酶E(carboxypeptidase E，CPE)
和肽氨酰胺单氧合酶( p e p t i d y l a m d a t i n g
monooxygenase，PAM)进一步作用后形成由37个氨
基酸组成的成熟IAPP[4](图 2)。值得注意的是，胰
岛素的生物合成与分泌途径与IAPP 高度一致，也
是由其前体Preproinsulin依次经过PC1/3 、PC2、
C P E 的作用，形成成熟的胰岛素，而且在 β 细胞
内，胰岛素与 IAPP 在经历相同的生物合成与处理
步骤后，共同储存在分泌小泡中，并在受刺激后与
IAPP一同分泌，惟一不同的是胰岛素的合成不需要
图1　IAPP与相关多肽的序列比较
(A)降钙素家族多肽比较；(B)不同种属IAPP 的序列比较；(C)hIAPP 与 symlin 的序列比较，比较中不同的残基以星号示出。
序列残基的标记为：绝对保守残基(黑体加粗)，部分保守残基(黑)，不保守残基(灰)
569第6期 张　鑫，等：胰岛淀粉样多肽的研究进展
P A M 的作用。
大量研究表明，hIAPP 单体(monomer)在生理
条件下主要以无序结构(random coil)形式存在，但
利用序列软件分析发现hIAPP中的某些序列片段具
有形成局部区域二级结构的倾向(图3A)，实验研究
也发现hIAPP 单体在一些溶剂条件下，结构会发生
明显变化，例如Higham 等[7]应用圆二色和荧光研
究，发现hIAPP 单体下在三氟乙醇(TFE)中会形成
大量 α- 螺旋结构。
2　胰岛淀粉样多肽的生理功能
IAPP 在新陈代谢，尤其是血糖控制方面起重
要作用。
IAPP 能够抑制食物的吸收和胃排空。在相同
环境下，IAPP 基因敲除小鼠的胃排空加速，体重
图2　IAPP和Insulin在β细胞内的生物合成过程
图3　不同形态hIAPP的结构
(A)基于氨基酸序列的hIAPP及rIAPP的二级结构预测(Sspro8[5]软件); (B)hIAPP寡聚体α-螺旋穿膜结构的示意图；(C)X-ray
晶体衍射获得的淀粉样沉积的分子结构示意图；(D)根据分子模拟所获得的一个hIAPP的β-hairpin结构示意[6](图像B-D主要
由软件Pymol生成)
570 生命科学 第22卷
比正常小鼠高出30%[8]。在 1 型和2 型糖尿病患者
中存在胃排空加速，但注射 IAPP 后，胃排空速率
显著下降[9]。
IAPP 还能够抑制胰岛素分泌。研究发现，胆
碱能神经系统参与了 β 细胞调节胰岛素的分泌过
程，而IAPP 能够通过阻断胆碱能机制来抑制胰岛
素的分泌。IAPP还能够抑制由葡萄糖刺激引起的胰
岛素的分泌，但仅当IAPP浓度大于10 mmol/L 时
才具有此功能。鉴于在正常生理条件下循环中的
IAPP浓度较低(pmol/L级)，因此该机制在正常情况
下可能并不发挥作用[10]。
IAPP 对胰高血糖素的分泌也有一定抑制作用。
研究发现，IAPP能够通过改变血液中葡萄糖的浓度
(plasma glucose concentration)[11]和抑制胰岛素的分泌[12]
来抑制胰高血糖素的分泌。但IAPP 并不影响胰高
血糖素的正常功能，在低血糖时胰高血糖素仍可正
常发挥作用[13]。
在 1 型糖尿病患者中，由于胰岛 β 细胞被破
坏，IAPP 和胰岛素的分泌总量不足，导致糖尿病
症状的产生。临床研究显示：提高1型糖尿病患者
体内的IAPP 水平，对于患者的体重控制、餐后血
糖控制以及长期血糖控制均有良好效果[14]。在这些
研究基础上，美国Amylin公司开发了世界首个基于
IAPP的类似物药物-Symlin(pramlintide acetate)(图
1C)，该药物目前主要辅助胰岛素用于1型糖尿病患
者[15]。
除调节血糖外，IAPP 还具有其他一些生理功
能，如扩张血管，降血钙；激活肾素——血管紧
张素系统；抑制胃酸分泌，保持胃黏膜完整；抑
制心房钠尿肽的分泌；协助氨基酸越过血脑屏障，
升高体温等[16]。
3　hIAPP 的聚集性、聚集体结构与2型糖尿病
出现在多种病理状态下的蛋白淀粉样聚集是造
成人类多种疾病的重大原因。如造成阿尔茨海默病
的 β 淀粉样蛋白，就可以错误折叠并聚集后造成大
脑相关组织细胞的死亡。而hIAPP 蛋白也具有很强
的聚集成淀粉样蛋白沉积能力，是目前已知的最强
的具有成淀粉样蛋白沉积性质的蛋白之一，而且
hIAPP的聚集也被认为是造成2型糖尿病的重要原因
之一，因此对hIAPP 聚集性的研究也具有重要的医
学临床意义[17]。
在 β 淀粉样蛋白的研究基础上，研究者提出
hIAPP 在最终形成高聚淀粉样蛋白沉积之前，无规
则卷曲的hIAPP 首先通过单体分子间疏水片段的相
互交联，形成具有一个 α 螺旋结构的hIAPP 寡聚体
(oligomers); 而后大量寡聚体之间通过耦合后，最终
形成多聚体沉淀(amyloid deposit)，即具有大量β折
叠片层结构的蛋白淀粉样聚集，也就是电镜下在糖
尿病患者胰岛 β 细胞周围观察到的淀粉样沉积状
态。深入研究表明，hIAPP 的这两个聚集阶段很可
能是分别通过以下途径影响了 β 细胞的正常功能：
3.1　hIAPP 寡聚体的结构及其对 β 细胞的影响
hIAPP 寡聚体可在 β 细胞膜表面形成非选择性
离子通道，增加细胞膜的通透性，从而破坏细胞膜
屏障，导致 β 细胞死亡。研究认为，hIAPP 寡聚
体造成细胞死亡可能与其形成的 α 螺旋结构有关。
Jayasinghe和 Langen [18]用圆二色(CD)和荧光法研究
后认为，当 hI A P P 与脂质体相互作用并寡聚时，
hIAPP由单体的无规则卷曲结构变成8~18位氨基酸
具有 α- 螺旋结构的hIAPP 寡聚体。Nanga 等[19]通
过磁共振(NMR)和十二烷基磷酸微胞(DPC micell)研
究发现，hIAPP寡聚体在该模型体系中7~17位形成
了跨膜 α- 螺旋结构。
目前，对hIAPP 寡聚体的结构研究大多表明，
α-螺旋结构是hIAPP寡聚体的主要存在形式，而这
些跨膜α-螺旋结构可能是hIAPP寡聚体具有细胞毒
性的主要原因之一。Anguiano等[20]认为由于hIAPP
能与细胞膜相互作用形成具有管状通道的中空α-螺
旋结构的寡聚体，通过该中空管状结构，hIAPP 寡
聚体可以以跨膜的方式穿透细胞膜并锚定在膜上，
从而导致细胞膜穿孔(pore-like)(图3B)，形成非选择
性离子通道，导致膜内外 Ca 2 +、N a + 等电解质流
通、渗透压失衡；同时该 α- 螺旋结构还会引起 β
细胞膜形成囊泡、小管或者造成膜的缺失。
破坏 β 细胞间的耦合是hIAPP 寡聚体导致 β 细
胞死亡的另一途径。Ritzel等[21] 对离体胰岛的研究
发现，经 hIAPP 寡聚体处理后，胰岛在显微镜下
体积明显变大，同时伴有形状不规则及胰岛素分泌
下调等现象，表明 β 细胞间的耦合断裂和 β 细胞的
死亡。通过以上因素，hIAPP 寡聚体最终导致 β 细
胞死亡，引发糖尿病。
3.2　hIAPP淀粉样聚集的结构及其对β细胞的影响
目前，hIAPP 所形成的淀粉样聚集的空间结构
解析工作仍在进行中，研究者已经研究了一些
hIAP P 片段的聚集结构，并试图在此基础上推测
571第6期 张　鑫，等：胰岛淀粉样多肽的研究进展
hIAPP的淀粉样聚集结构。Wiltzius等[22]研究发现，
hIAPP 的 2个片段小肽NNFGAIL(21~27)和 SSTNVG
(28~33)能够形成与hIAPP类似的淀粉样聚集。通过
X-Ray衍射对这2个片段肽的晶体结构研究发现，2
个片段肽都具有类似拉链样(steric zipper)的β-sheet
结构，片层间通过氢键结合，形成密集的片层堆积
结构(图3C)。近期Dupuis 等[6]基于离子淌度质谱
(IM-MS)和分子动态模拟结果，提出hIAPP 淀粉样
聚集可能在非水溶液(dehydrated solution)中存在2个
结构：一种是含β-转角(18~23区域)的β-发卡结构
(图3D)，而另一种则是螺旋卷曲(helix-coil)结构，
两种结构在溶液中处于动态平衡，而当溶液 pH 升
高时，溶液中 β- 发卡结构比例显著增加，该 β- 发
卡结构与Serpell等[23]所发现的Aβ中存在β-发卡结
构也具有一定相似性。
功能研究发现，相比起高度细胞毒性的hIAPP
寡聚体，具有片层结构的hIAPP 淀粉样聚集体对 β
细胞正常的生理功能影响较小，但hIAPP 淀粉样聚
集仍可能从加强氧化应激反应和抑制蛋白酶体功能
等方面对 β 细胞产生毒性作用。hIAPP 所形成的淀
粉样聚集可以改变氧化应激路径、增强氧化应激反
应，从而导致 β 细胞凋亡。将hIAPP 淀粉样沉积物
与转hIAPP 基因小鼠的胰岛细胞共同孵育后发现，
伴随孵育时间的延长，β 细胞内活性氧浓度与 β 细
胞的凋亡均有显著增加[24]。在 β 细胞中，hIAPP 的
淀粉样聚集可以诱导产生氧化应激反应，后者又可
反馈促进淀粉样沉淀的产生，从而形成恶性循环，
最终引起 β 细胞凋亡[25]。此外，Andrews等[26]发现
hIAPP 所形成的淀粉样聚集还可以抑制蛋白酶体功
能，这也是IAPP细胞毒性的另一原因 。另外，聚
集后的hIAPP 也可通过激活酸性磷酸酶产生神经酰
胺这一途径抑制细胞膜离子通道活性，进而介导 β
细胞凋亡[27]。
人类蛋白淀粉样聚集疾病具有众多共同点及联
系，这表明它们可能具有相似的分子作用机制。除
了可对胰岛 β 细胞造成伤害外，hIAPP 的聚集物对
其他细胞也可产生毒性，例如将hIAPP 的淀粉样沉
积物与海马细胞及大脑皮层细胞一同培养，发现可
产生与Aβ 相似的细胞毒性作用[28]。因此，作为淀粉
样蛋白的典型代表之一，对hIAPP 的聚集机理以及
影响IAPP聚集性的因素的研究不仅有利于阐明2型
糖尿病的发生和治疗机制，而且对其他淀粉样沉积
疾病的机理和治疗也将有参考作用。
4　影响聚集性的因素及抑制聚集性的意义
4.1　影响IAPP的聚集性的因素
研究表明，IAP P 的聚集性与多种因素相关。
在 hI A P P 聚集的早期阶段，hI A P P 的前体蛋白
ProIAPP 可能起重要作用。在hIAPP 的生物合成过
程中，一方面，ProIAPP 的错误酶处理可能产生多
种不成熟的 hIAPP 形式，而这些不成熟的形式在
hIAPP 的聚集初期可以起到成核作用，它们可以加
快 hIAPP 形成淀粉样沉淀的速度[29]; 另一方面，
ProIAPP 自身也同样具有淀粉样沉积作用。在一个
缺乏ProIAPP处理所需的关键酶(PC2 和 PC1/3)的细
胞(GH4 细胞)中，转染ProIAPP 的 cDNA 后所表达
的ProIAPP 由于缺乏相关酶而不能被处理形成成熟
的IAPP，而产生了主要由ProIAPP构成的淀粉样蛋
白沉积[30]。
IAPP的聚集成淀粉样蛋白能力与其结构序列及
片段密切相关。来源于人和猫的IAPP 有较强的体
外聚集倾向，而源自啮齿类动物(大鼠、小鼠等)的
rIAPP则无此倾向。各种属IAPP序列的主要差异在
于序列20~29 位(图 1B)。Cooper[31]的实验显示：
25~29 位的AILSS 对成纤维的影响尤为突出，其中
用脯氨酸替换28 位的丝氨酸所得到的hIAPP 类似
物，可完全消除其成纤维化能力。除此以外，近
期研究者发现hIAPP 的其他片段对其聚集也非常重
要。Wiltzius等 [22]发现，片段SSTNVG(对应于hIAPP
2 8 ~3 3 )也具有与全长 hIAP P 相同的聚集性。而
Abedini和Raleigh[32]研究显示，不形成聚集的rIAPP
(1~19)与高聚集性的hIAPP(1~19)仅有第18位的残
基不同(rIAPP 为 Arg，而hIAPP 为 His)，但hIAPP
(1~19)却具有与hIAPP 相同的聚集性质。rIAPP 序
列如何影响其聚集性目前仍是一个研究热点，通过
二级结构预测发现，rIAPP 序列19~21 位区域没有
形成 β-转角的倾向，而hIAPP序列在该区域却具有
形成β-转角的倾向，并且在基于分子模拟所提出的
β-发卡结构中，该区域也是β-转角所在位置[26](图
3A,3D)，因此，该区域可能与rIAPP 的抗聚集性有
一定的联系。最新体外实验显示，rIAPP 不但可以
与hIAPP 结合，还会破坏所形成的寡聚体的 α- 螺
旋结构，显著延缓 hIAPP 的聚集[33]。
IAPP 的聚集性也取决于其所处的环境。研究
表明，脂筏所富含的神经节苷脂及胆固醇对hIAPP
在质膜上形成淀粉样沉积起重要作用，移除脂筏中
全部的神经节苷脂及胆固醇可显著地降低淀粉样蛋
572 生命科学 第22卷
白的形成[34]。用两性脂质 DOPC 和阴性脂质 DOPG
混合后形成脂质并与hIAPP 共同孵育后发现，其中
的阴性脂质部分可与IAPP 结合，而结合后的复合
体能快速形成大量淀粉样沉积[35]。由此推断，在人
体 β 细胞膜上，细胞膜所含的大量阴性脂质可能首
先参与与 hIAPP 的结合，并起成核的作用，促进
聚集的产生。而当载脂蛋白E4(apolipoprotein E4,
ApoE4)与 hIAPP 结合后，可阻止其自聚，抑制淀
粉样沉淀的形成[36]。
hIAPP 与胰岛素除了特殊的共合成共分泌及生
理功能相互作用外，两者也通过分子的相互物理作
用而影响各自的聚集。长期以来，学术界关于胰岛
素与IAPP 相互作用的争论一直存在。大多数学者
认为，胰岛素与IAPP 相互作用后形成的异聚体可
以阻止 I A P P 的 α 螺旋寡聚体的形成，从而抑制
hIAPP的进一步聚集[37]。但是Cui等[38]的研究显示
胰岛素只在短期内抑制hIAPP的聚集，而长期过程
中胰岛素与hIAPP 形成的共聚体反而对hIAPP 的聚
集具有促进作用[39]。而Wei等[40]甚至认为，溶解状
态的胰岛素与 IAPP 之间并无相互作用，同时通过
SPR(surface plasmon resonance)生物传感器技术，分
析发现，比起hIAPP，rIAPP 与胰岛素的亲和力降
低，可溶性IAPP形式以及胰岛素都可以阻止hIAPP
毒性寡聚体的形成。与此同时，IAPP 对胰岛素的
聚集也有影响，Velkova 等[41]通过对hIAPP 24 位
(Gly)、26位(Ilu)甲基化处理得到hIAPP类似物——
IAPP-GI。IAPP-GI 自身无聚集性，但可以抑制胰
岛素的聚集，同时并不影响胰岛素的功能。有关
hIAPP 与胰岛素分子间的相互作用仍然有待深入研
究。
大量无机离子及小分子物质对hIAPP的聚集也
有影响。Ward等[42]用电镜和荧光，在IAPP的生理
浓度下，研究了Al(III)、Fe(III)、Zn(II)以及Cu
(II)对 IAPP 形成淀粉样沉积的影响，结果显示Cu
(II)对 IAPP 形成淀粉样沉积具有抑制作用，而Al
(III)和Zn(II)则具有促进作用。Mishra等[43]发现以
饶丹酸(2-硫代-2,4-噻唑烷二酮)为母核的小分子化
合物具有良好的抑制IAPP 纤维化的作用；此外酚
红也具有抑制 IAPP 以及胰岛素聚集的作用，但结
构相似的酚酞则无此作用[44]。
4.2　抑制hIAPP聚集性的临床意义
研究人员发现，抑制淀粉样蛋白沉积生成具有
减少β细胞的凋亡、延长β细胞的成活时间等作用，
因此在治疗糖尿病，尤其是在胰岛移植中可作为重
要治疗手段。研究发现：各类具有抑制淀粉样蛋白
沉积生成作用的物质，均可在淀粉样蛋白沉积已然
存在的情况下，给予胰岛细胞更长的成活时间。如
将具有抑制淀粉样沉积形成作用的短肽 h I A P P
(13~18)与 hIAPP 的淀粉样聚集物一同与细胞培养
后，可发现该短肽可以显著地延长试验中2 型糖尿
病患者及正常人胰岛 β 细胞的成活时间，减少 β 细
胞的凋亡；同样的，具有抑制 hIAPP 淀粉样聚集
的短肽GAILSS 与 hIAPP 淀粉样聚集物一同与胰岛
细胞培养，三周内加抑制剂组比对照组胰岛细胞凋
亡率下降50%[45]。实验显示，前文所提及的IAPP-
GI不但可以阻止hIAPP的聚集，甚至可以解聚已聚
集的hIAPP 寡聚体和淀粉样沉积，因此IAPP-GI 的
加入可显著减少细胞凋亡[41 ]。此外，GAIL SS 及
IAPP-GI 还具有抑制 β-淀粉样蛋白(β-amyloid)聚
集、延长大脑皮层细胞及海马细胞成活时间的作用[46] ，
这也表明相关hIAPP 的抑制剂在其他淀粉样沉积疾
病中也具有潜在的治疗价值。
对于胰岛移植，研究发现抑制IAPP 的合成及
阻止淀粉样形成可以提高移植的成功率。在糖尿病
末期，单纯的给予胰岛素的补充已无法满足患者的
实际需要，因此胰岛移植给这些患者带来希望，但
是多种因素导致所移植的胰岛坏死率很高。研究表
明，胰岛移植后，迅速发生的细胞内外淀粉样沉积
可能是糖尿病患者移植胰岛失败的重要原因。胰岛
移植实验发现，向裸鼠移植人胰岛细胞后，胰岛中
出现淀粉样蛋白沉淀，直接导致移植进去的胰岛细
胞其细胞周期抑制剂p16(INK4)、p21(WAF1)、和
p27(Kip1)过量表达，β细胞自我复制受限，以上因
素造成了移植细胞的非免疫性死亡，使移植细胞的
存活率下降[47]。多项研究显示，采用hIAPP聚集的
抑制剂的处理则可使移植后胰岛周围的淀粉样沉积明
显减少，而胰岛的存活时间也可明显延长[45,48,49]。
综上所述，鉴于抑制hIAPP 的多种有益作用，
目前研究集中在筛选各种能与 hIAPP 结合的小分
子、短肽，或通过对 hIAPP 进行修饰改造以产生
具有抑制效应的hIAPP 类似物，它们通过与hIAPP
分子结合，从而抑制后者自身聚集形成寡聚体，进
而抑制淀粉样沉积的形成。
5　结语
作为构成胰岛组织淀粉样沉积的主要物质，
573第6期 张　鑫，等：胰岛淀粉样多肽的研究进展
IAPP在2型糖尿病发病机制方面有着重要作用，对
IAPP的细胞毒性机理机制的研究将有助于深入阐明
2型糖尿病的发病机制，而对影响IAPP聚集性变化
的各种因素的解析将有助于开发出具有良好效能的
淀粉样沉积抑制剂，从而对糖尿病治疗及胰岛移植
提供新方向。同时，作为典型的淀粉样沉积蛋白的
代表，IAPP研究也将为其他淀粉样蛋白沉积病的发
生机制的探索提供参考借鉴。
[参　考　文　献]
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