全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 3期
2006年 6月
Vol. 18, No. 3
Jun., 2006
心脑血管疾病发病和防治的基础研究
唐朝枢1,2
（1北京大学第一医院心血管病研究所，北京 100034；2分子心血管学教育部重点实验室，北京 100083）
收稿日期：2006-03-18
作者简介：唐朝枢( 1 9 4 5 —)，男，教授，博士生导师。
文章编号 ：1004-0374(2006)03-0199-10
唐朝枢 生理与病理生理学教授，博士生导师，心脑血管疾病首位国家
“973”项目——“心脑血管疾病发病和防治基础研究”首席科学家。他长期从事
心血管生理及病理机制方面的科研和教学工作，在心血管活性多肽、心脑血管疾
病发病机制、细胞信号转导和细胞保护方面取得重要成果。他兼任《生理学报》、
《北京大学学报（医学版）》、《中国动脉硬化杂志》、《国际病理科学和临床杂志》和
《生理科学进展》副主编。主编和参编《病理生理学》、《休克学》和《动脉粥样硬
化性心血管病：基础与临床》等专著多部。至今已发表被SCI收录论文120余篇。
他曾获国家科技进步奖二等奖（1998年），部委一、二、三等奖等多项奖项。
·“9 7 3 ”项目 ·
近 10年来中国心脑血管病发病率、死亡率和
危险因素仍呈直线上升趋势，而西方国家已呈平缓
下降趋势。心脑血管病构成我国 40.72％的死亡(头
号杀手)，为国人造成了巨大的健康威胁与经济负
担。目前，心脑血管疾病防治的进展，还不能从
根本上解决国人心脑血管疾病发病率和死亡率逐年
上升的问题。国家科技部批准“心脑血管疾病发病
与防治的基础研究”为国家重大基础发展规划
“973”资助项目(2000~2005年)，旨在建立心脑
血管疾病发病的分子机理和整合研究的新观念，形
成具有中国特色的心脑血管病基础研究体系，以期
在心脑血管疾病发病的共同机制和防治的理论研究
上取得突破。经项目组成员五年的共同努力，在下
述重要科学问题的研究上取得了一批自主创新的科
研成果。
1 心脑血管疾病发病新危险因素的研究
1.1 高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病发病的新
的独立危险因子
心脑血管疾病是复杂性疾病，是遗传因素和多
种内外环境因素共同作用的结果。除传统危险因子
外，近年来逐步确立了同型半胱氨酸在心脑血管疾
病发病中的作用。高同型半胱氨酸血症在我国特别
高发，这可能与国人的饮食和生活习惯有密切的关
系，但与国人遗传易感性是否有关尚不清楚。我们
通过建立国内最大规模的脑卒中病例 -对照(case-
control)研究人群，包括脑中风患者 2 000例(其中脑
出血 503例，脑血栓形成 1 497例，这是目前国际
上最大的一组病例)以及对照 2 000例的研究，发现
血浆同型半胱氨酸水平增高(≥ 16.0 mmol/L)，则增
加总体脑卒中发病危险87%[1]; 高同型半胱氨酸血症
不仅是缺血性脑卒中，而且也是出血性脑中风的危
险因素，增加脑出血发病危险 94%。同型半胱氨酸
代谢调控基因——亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)
基因的 C677T多态性与国人脑卒中发病相关[2]。血
浆同型半胱氨酸水平升高还增加肺动脉栓塞的危险。
1.2 高同型半胱氨酸血症诱发心脑血管病的氧化应
激和炎症损伤
同型半胱氨酸是多功能损伤因子，目前认为，
高同型半胱氨酸血症诱发心脑血管病的机制主要是
在过渡金属离子(Fe3+或Cu2+)的存在下，同型半胱氨
酸发生自身氧化，生成多种强氧化产物，如氧自由
基导致细胞结构和功能的损伤，以及特异地诱导血
200 生命科学 第18卷
管内皮细胞和平滑肌细胞发生内质网应激，损害细
胞功能。我们新发现同型半胱氨酸能够以自身氧化
产物作为抗原刺激，激活体内多种免疫细胞，如直
接刺激 B细胞增殖和分泌，放大已激活的 T细胞
[3~4]，直接诱导人外周血单核细胞分泌 CXC类趋化
因子 IL-8和CC类趋化因子MCP-1的合成及分泌增
加，其分子机制是通过 PKC/CaM/ROS/Ref-1/p38-
ERK1/2 MAPK/NFκB 途径；PPAR-γ激动剂可通过
抑制 ROS和NF-κB 途径，抑制刺激的趋化因子 IL-
8和MCP-1合成及分泌的增加。结果证实，同型半
胱氨酸作为炎症原因子(proinflam-matory factor)参
与动脉粥样硬化等血管慢性炎症和血管损伤的早期
发病[5]。高同型半胱氨酸血症的动脉粥样硬化患者
的研究证实高同型半胱氨酸血症比已知的氧化应激
损伤更为严重的危害，是其放大单核巨噬细胞对其
他致病危险因素引起的炎症免疫反应性，加速动脉
粥样硬化的发生和发展。服用小剂量叶酸降低血浆
高同型半胱氨酸水平，同时明显改善了单核巨噬细
胞炎症免疫的高反应性[6]。
1.3 防治高同型半胱氨酸血症的新策略
机体自身具有强大的维持稳态的能力，维持自
稳态的不同的生物活性物质彼此间处于相互作用的
平衡关系。我们注意到代谢中(终)产物分子间动态
平衡的关系，蛋氨酸代谢产物，如 S-腺苷蛋氨酸、
S-腺苷同型半胱氨酸、同型半胱氨酸、半胱氨酸、
胱氨酸、牛磺酸和硫化氢等，及其合成产物谷胱甘
肽和金属硫蛋白等，形成庞大的蛋氨酸“代谢家系
分子群”(“代谢同源分子群”)，各成员具有彼此
相对独立的生物学效应，彼此间又相互作用形成复
杂的“网络”关系和动态平衡。S- 腺苷蛋氨酸及
S-腺苷同型半胱氨酸可活化同型半胱氨酸生成的酶
——胱硫醚 -β-合酶(cystathionine-β-synthase CBS)，
并抑制同型半胱氨酸代谢的甲基四氢叶酸还原酶活
性，导致同型半胱氨酸生成进一步增加。半胱氨酸
在体内可加速同型半胱氨酸自身氧化，增强同型半
胱氨酸的氧化应激损伤；而牛磺酸、金属硫蛋白、
谷胱甘肽及硫化氢等则可通过膜稳定、清除自由基
及维持钙稳态等多种效应，对抗同型半胱氨酸的细
胞损伤作用。因此，利用蛋氨酸代谢“家系”成
员间的“网络”关系和动态平衡，探寻同型半胱
氨酸生物学效应和代谢通路的机体内源性拮抗剂和
抑制剂，可能是具有临床应用前景的防治高同型半
胱氨酸血症的新策略[7~8] 。
2 心血管重塑是心脑血管疾病共同的病理过程
2.1 血管重塑
高血压、动脉硬化及血栓形成等血管损伤性疾
病，在发病过程中都具有血管的细胞迁移、肥大、
增殖、坏死及凋亡等表现，细胞外基质的成份和量
发生变化，以致血管的形态结构和功能代谢都发生
了显著改变，称为重塑(Remo-deling)。心血管重塑
是多种心血管疾病发生和发展的共同病理基础，也
是目前心血管疾病防治的重要靶的。
2.1.1 血管外膜损伤是诱导血管重塑的重要机制之
一 以往重视了血管内皮损伤在血管重塑发病中的
作用，我们发现血管外膜成纤维细胞产生和分泌骨
桥蛋白(osteopontin)、肝细胞生长因子、结缔组织
生长因子、一氧化氮和肾上腺髓质素等许多种血管
活性物质；发现外膜成纤维细胞上存在有肝细胞生
长因子受体及内皮生长因子 1型受体。这些血管活
性物质通过自分泌 /旁分泌作用，促进外膜成纤维
细胞增殖、迁移和表型转化，胶原合成的量和质都
发生改变。应用生物蛋白胶携带骨桥蛋白反义寡核
苷酸经血管外膜途径给药，可以明显抑制球囊导管
损伤引起的动脉新生内膜形成和再狭窄。成纤维细
胞向肌性成纤维细胞表型转化是血管外膜细胞参与
血管重塑的始动环节，这为干预血管重塑提供了新
的治疗靶点。我们在血管外膜成纤维细胞上发现，
血管紧张素 II通过NADPH氧化酶产生氧自由基调
节细胞向肌性成纤维细胞表型分化；PKCa和PhoA/
POKα通路参与了TGFβ1诱导的细胞表型转化过程[9]。
此外，TGFβ1诱导AF向MF表型转化时出现一种
快速瞬时激活和快速失活的外向钾电流( A - t yp e
channels)，这一新型离子通道的出现可作为识别肌
性成纤维细胞的新特征[10]。
2.1.2 参与血管重塑的新基因——增殖抑制基因HSG
对自发性高血压大鼠和正常血压大鼠的平滑肌细
胞进行基因差异筛选，发现并克隆了具有抑制细胞
增生功能的增殖抑制基因(hyperplasia suppressor gene,
HRG)。高血压时HSG表达降低；而在血管平滑肌
细胞中过表达HSG，则抑制血清及生长因子所刺激
的血管平滑肌细胞增殖。整体动物颈动脉球囊拉伤
后，腺病毒介导HSG基因转入可以显著抑制再狭窄
的发生。它的作用机制，是HSG通过抑制Ras-ERK/
MAPK信号并将细胞周期阻断在G0/G1期，从而抑
制细胞增殖。HSG抑细胞增殖作用与基因上的 ras
201第3期 唐朝枢：心脑血管疾病发病和防治的基础研究
结合位点相关，并不依赖于其线粒体融合位
点 [ 1 1 ]。
2.2 动脉粥样硬化血管重塑发病的新机制
2.2.1 雄激素缺陷可能参与动脉粥样硬化的发生和
发展 高脂饮食复制雄性小鼠高胆固醇血症模型上
用双向电泳和质谱分析肝脏激素调节蛋白的表达变
化发现，主要尿蛋白系列、碳酸酐酶Ⅲ、谷胱甘
肽S转移酶P2三个受雄激素调控的蛋白质的表达都
下调。给小鼠肌肉注射人绒毛膜促性腺激素发现，
高胆固醇血症小鼠血清、睾丸和肝脏里这三个蛋白
表达量均降低，提示饮食引起的高胆固醇血症可能
导致雄激素缺陷，而雄激素缺陷也可能参与动脉粥
样硬化的发生和发展[12]。在小规模的临床流行病学
观察中也发现男性动脉粥样硬化发病与低血清雄激
素水平相关。
2.2.2 血流动力学因素在动脉粥样硬化发生中起重
要作用 在兔动脉-静脉互换移植合并高脂饮食的速
发型动脉粥样硬化模型上发现，自体静脉移植可以
模拟冠脉搭桥后血管壁的重塑；血管移植合并高脂
饮食后对高脂诱导动脉硬化的易感性高于对照血
管，易发生不稳定斑块；移植动脉与对照动脉均发
生了适应性重塑，细胞的凋亡和MMPs参与了此过
程；动脉移植于静脉后，其结构逐渐静脉化，对
动脉硬化的易感性明显低于对照动脉。这些结果表
明，在血流动力学与高脂血症两个因素中，前者在
动脉粥样硬化发生的过程中可能起着更重要的作
用 [ 1 3 ]。
2.2.3 氧化型低密度脂蛋白受体1(LOX-1)在动脉粥
样硬化形成的早期事件中起重要作用 在兔自体静
脉移植物粥样硬化模型上发现：(1)在兔自体静脉移
植物的内皮和新生内膜表面也有 LOX-1 的表达，
LOX-1的表达和内膜厚度显著正相关；(2)高胆固醇
血症引起的静脉移植物动脉粥样硬化病变部位LOX-1
的表达更显著上调，LOX-1的表达和血清总胆固醇
水平也显著正相关；(3)在静脉移植物新生内膜和动
脉粥样硬化病灶中，管腔内皮细胞和泡沫细胞均表
达 LOX-1，其中内皮细胞表达最强。高胆固醇血
症可以通过上调内皮细胞和血管平滑肌细胞LOX-1
的表达，从而促进静脉移植物动脉粥样硬化的发生
和发展。这些结果表明，LOX-1在内皮和新生内
膜的过度表达可能是动脉粥样硬化形成的早期事
件，并且LOX-1介导的内皮细胞活化或功能失调可
以存在于非动脉粥样硬化部位，使这些部位成为易
于发生动脉粥样硬化的区域。低剂量的洛沙坦(血
管紧张素 II的AT-1受体阻断剂)治疗在不影响血脂
水平的情况下，可以减轻静脉移植物动脉粥样硬化
的病变程度，其效应与下调LOX-1的表达有关，这
可能是血管紧张素 II受体阻断剂抗动脉粥样硬化的
新机制 [ 14 ]。
2.2.4 感染因素促进动脉粥样硬化的发生发展 感
染因素在我国人群中非常普遍，临床血清流行病学
大样本人群(上海和江苏)分析了我国常见病原体——
人巨细胞病毒(HCMV)、幽门螺旋菌、肺炎衣原体
(Cpn)、EB病毒、B型柯萨奇病毒、A型流感病毒、
B型流感病毒、结核杆菌及乙肝病毒等多种感染与
冠状动脉粥样硬化之间的相关性，并检测动脉粥样
硬化病变部位各种病原体的相关抗原及基因表达，
其结果显示，我国人群的人巨细胞病毒、肺炎衣原
体慢性感染与冠状动脉动脉粥样硬化发生率正相
关。在动脉粥样硬化患者血管组织中分别或同时检
测出了HCMV基因、即刻早期反应基因及晚期反应
基因，多见于血管内膜下平滑肌细胞，并可检出肺
炎衣原体抗原以及肺炎衣原体外膜蛋白基因。提示
HCMV可能参与了动脉粥样硬化发生， HCMV基因
片段的检出可能与动脉粥样硬化的转归有关。体外
实验观察到 HCMV可能通过调节内皮细胞趋化因子
的表达参与动脉粥样硬化的发生发展。人群肺炎衣
原体慢性感染及血清 C反应蛋白水平均与冠状动脉
粥样硬化发生率显著相关，其中血清 C反应蛋白水
平与冠状动脉粥样硬化病变程度呈正相关，而血清
肺炎衣原体抗体水平与粥样硬化的病变程度无相
关。这些结果提示炎症反应贯穿于动脉粥样硬化发
生发展的全过程，而感染似乎在动脉粥样硬化发病
中不起主要的作用，尤其是对动脉粥样硬化斑块进
展不起重要影响。我们未发现所观察的其他病原体
(包括国人高感染的乙肝病毒和流感病毒)与我国人群
动脉粥样硬化发病的相关性。
感染负荷与冠状动脉粥样硬化斑块稳定性及支
架内再狭窄发病密切相关。 检测患者血清巨细胞病
毒、幽门螺旋菌、肺炎衣原体、E B 病毒、B 型
柯萨奇病毒、A型和 B型流感病毒、结核杆菌抗体
IgG/IgA及乙肝病毒表面抗原，其结果显示，冠状
动脉动脉粥样硬化阳性率随感染负荷的增加持续升
高，感染负荷与血清炎症标志物 C反应蛋白的水平
并不平行，但高 C反应蛋白水平组冠状动脉硬化阳
性率随既往感染微生物数目的增加而明显升高，提
202 生命科学 第18卷
示高血清 C反应蛋白加剧了感染负荷促冠状动脉粥
样硬化的作用。随访感染负荷对放置支架后 6个月
的再狭窄发生的影响，结果发现，不同单个感染原
或是感染负荷组患者支架内再狭窄率均没有明显差
别，由此推断上述感染及其负荷对冠状动脉支架内
再狭窄发病没有明显影响；而血清 C反应蛋白水平
与支架内内膜增厚程度显著相关，提示炎症可能是
支架内再狭窄的主要原因之一，但感染不是支架内
再狭窄发生的重要危险因素，对再狭窄的发生无预
测价值。这是首次用我国人群大样本资料对心血管
学界目前最具争议问题之一做出回答。
实验研究人巨细胞病毒感染人内皮细胞后多种
炎症因子的水平均显著升高。利用巨细胞病毒感染
的 ApoE基因敲除小鼠(动脉粥样硬化模型)研究发
现，该小鼠在高脂饮食喂养合并感染后动脉炎症细
胞的浸润增加，粥样硬化斑块程度较非感染者更为
严重。对照C57BL/6小鼠在高脂、高蛋氨酸饮食与
巨细胞病毒感染三种因素复合下，不但发生明显的
高脂和高胆固醇血症，还可以引起主动脉血管炎症
病变、内膜增厚、平滑肌细胞增生以及泡沫细胞出
现等动脉粥样硬化特有病理形态的变化。
从树突状细胞的参与入手研究动脉粥样硬化发
病的免疫机制，炎症刺激因子糖基化终产物促进树
突状细胞成熟，并促进树突状细胞释放炎症因子，
加速和放大炎症免疫反应，同时上调树突状细胞
SR-A和RAGE的表达。而氧化型低密度脂蛋白亦促
进树突状细胞成熟和分泌多种细胞因子，如 TNF、
IL-10、IL-1和 IL-2等。该发现为“树突状细胞
的参与是动脉粥样硬化发生的重要机制”的假说提
供了实验依据[15~16]。
2.3 心肌重塑
2.3.1 心肌重塑中细胞表型转化的调控机制 除血
管紧张素转换酶外，1 9 9 0 年，U r a t a 提出糜酶
(chymase)是人心脏血管紧张素 II(AngII)形成的主要
酶，但长期缺乏体内实验依据。我们在腹主动脉缩
窄诱导的心肌肥厚仓鼠中发现仓鼠心脏中存在有糜
酶－AngII途径。在过度表达人心脏糜酶的转基因
小鼠中，从体内得到的结果同样支持人心脏中存在
有一条 chymase参与的AngII形成的双途径，这为
AngⅡ形成可通过糜酶或ACE的双途径学说提供了
体内实验证据。我们还发现，人心脏 chymase通过
生成AngII激活MMP-9和调节 I型胶原表达参与了
心脏重塑[17~18]。筛选心肌肥厚和重塑相关基因片
段，发现了 CREG和ARF1基因调控细胞凋亡、增
殖和表型转化[19]。
2.3.2 肾上腺素受体介导了心肌肥大的钙信号转导
机制 大鼠乳鼠培养的心肌细胞用 α1-肾上腺素受
体持续激动引起明显的心肌细胞肥大。激光共聚焦
技术显示苯肾上腺素引起细胞自发性钙震荡频率加
快，局部的钙释放(如钙火化和钙波)增加，细胞核
区域钙浓度在自发性钙震荡过程中亦明显增加。免
疫荧光和Western blot结果显示，大鼠乳鼠心肌细
胞有内源性的 type-2和 type-3磷脂酰肌醇受体，而
该受体抑制剂可显著抑制苯肾上腺素引起的局部钙
释放和钙振荡频率增加作用，并显著抑制苯肾上腺
素引起的心肌肥大。该结果表明，α1-肾上腺素受
体可参与疾病时心肌细胞的钙调节，尤其是细胞核
区的钙信号调控以及整体细胞钙振荡的调节，表明
心肌细胞除 β1-肾上腺素受体介导细胞兴奋－收缩
耦联外，α1- 肾上腺素受体亦发挥重要作用[20]。
2.3.3 肾上腺素受体激活心脏STAT3的信号转导通
路 心脏肥大和心力衰竭等发病的细胞信号转导通
路是多途径的。在小鼠心肌成纤维细胞上发现 β2-
肾上腺素受体通过与Gs偶联，激活 PKA非依赖的
信号转导途径介导心肌成纤维细胞 IL-6的转录、合
成和分泌；而通过偶联Gi蛋白激活 PI3K/Akt通路，
负性调节 IL-6的合成和分泌。心肌成纤维细胞分泌
的 IL-6进而使心肌细胞的STAT3酪氨酸磷酸化。小
鼠心脏 α1-肾上腺素受体不能介导 IL-6分泌和激活
STAT3；但是，大鼠心脏 α1-肾上腺素受体则可以
激活心肌细胞 STAT3的酪氨酸和丝 /苏氨酸的磷酸
化，且其时程和信号途径可不同。STAT3酪氨酸
磷酸化较丝氨酸磷酸化滞后 60 min。α1-肾上腺素
受体激动通过PLCβ/ERK1/2通路介导STAT3丝氨酸
磷酸化，通过 PLCβ/Ca2+/c-Src/EGFR/JAK2信号通
路引起 STAT3酪氨酸磷酸化。这些结果表明，交
感神经系统通过肾上腺素受体调节心脏自分泌免疫
因子，进而激活 Jak/STAT信号转导途径引起心肌
肥厚[21~22]。
2.3.4 Smad4 参与心肌肥厚和心力衰竭 转移生长
因子(TGF-β)在心脏发育和心脏疾病过程中具有重要
的作用，而 Smad4是 TGF-β 通路中的重要分子。
为了阐明 Smad4在心脏发育过程中的作用，我们进
行了条件敲除小鼠心脏 Smad4 基因，结果发现小鼠
随着成长，表现出心肌肥厚和心功能下降，继而
ERK1/2 和MEK 1表达增加。提示心肌细胞对Smad4
203第3期 唐朝枢：心脑血管疾病发病和防治的基础研究
介导的TGF-β的反应降低可能是心肌肥厚的一个新
机制 [ 2 3 ]。
3 心脑血管疾病发病的活性多肽机制
3.1 活性多肽功能多样性和受体多选择性具有重要
病理生理意义
心血管活性多肽，尤其是心血管组织局部分泌
的、以旁分泌 /自分泌方式发挥作用的活性多肽是
心脑血管疾病发病的重要因素，也是目前心脑血管
疾病治疗的主要靶点。心血管活性多肽结构简单但
种类繁多，组织分布广泛、生物效应多样，这些
分子作用的特异性不很强，但对多种生理活动具有
普遍调节意义。我们注意到蛋白质或多肽的体内生
物学效应不仅受本身的表达调控、分子构型和化学
修饰的影响，还受到源于其前体肽原( p r e p r o -
peptide)的不同肽段彼此间的修饰和调控，以及同一
活性分子不同的酶解片段彼此间的修饰和调控。肾
上腺髓质素原前体(prepro-adrenomedullin, prepro
A D M，含 1 8 5 个氨基酸残基 )在体内水解为
preproADM 22-41、preproADM 45-92、preproADM
95-146和peproADM 153-185等不同生物学活性的多
个肽段; ADM(含52个氨基酸残基)体内代谢成ADM
13-52、ADM 16-52、ADM 22-52和ADM 34-52等
不同作用的片段。心血管活性多肽的体内效应取决
于这些肽段相互的综合作用。这种同一大分子前体
来源的众多小分子活性各自具有相对独立的生物学
效应，又彼此相互作用的现象，我们称之为“分
子内调控”现象。在原发性高血压、心肌梗死、
冠心病和血管钙化等疾病过程中，preproADM的不
同肽段的含量与比值变化均不同，所发挥的病理生
理意义也不同[24~28]。
一种活性肽可作用于不同的受体，表现出不同
的功能。ADM属于降钙素基因相关肽(CGRP)超家
系成员，除了与自身特异受体(L-1受体和RDC-1受
体)结合外，还与CGRP家系分子的共同受体——降
钙素受体样受体(calcitonin receptor-like receptor,
CRLR)相结合, 产生一些共同的、交叉的生物学效
应。CRLR本身无受体活性，其活性为另一蛋白分
子——受体活性修饰蛋白(receptor activity modifying
proteins, RAMPs)决定。RAMPs家族有三个成员
(RAMP1，RAMP2和 RAMP3)。在人体组织中，三
种不同的RAMP与CRLR结合表现为不同的受体表
型：RAMP2或RAMP3与CRLR共同作用分别表现
为ADM1和ADM2受体表型，识别ADM；RAM1
与 CRLP 共同作用，则表现为 CGRP 受体表型；
RAMP1或RAMP3直接与降钙素受体作用，则表现
为 Amylin受体表型。
我们在多种疾病模型上系统研究了ADM受体多
选择性的病理生理意义：①在离体培养的大鼠
VSMCs，ADM受体不易脱敏，而降钙素基因相关
肽(CGRP)受体对预先用ADM或 CGRP处理后的激
动剂的第二次刺激都能脱敏，表明ADM和CGRP的
脱敏现象不一致；②心脏和主动脉 A D M 水平、
ADM和RAMP2基因上调在因结扎冠状动脉左前降
支引起的缺血所产生的心脏肥厚病理过程中起重要
作用；③钙化的心脏和主动脉组织 AD M 含量增
加，ADM、CRLR和 RAMP2的 mRNA表达水平均
升高，而 RAMP3 mRNA在钙化心脏和主动脉的改
变是不同的，提示ADM及其受体系统参与了心脏
和主动脉钙化的调节；④因结扎冠状动脉左前降支
引起急性心肌梗死的心肌ADM含量增加，ADM、
RAMP2 mRNA表达水平升高。这些结果表明活性
多肽的受体多选择性的变化是活性多肽参与心血管
疾病调节的重要机制之一，干预活性多肽的受体多
选择性，亦可能是心血管疾病防治的一个新靶
点[2 9~ 31 ]。
3.2 活性分子功能多样性与受体亚型密切相关
传统观念认为 β1-肾上腺素受体通过 cAMP/蛋
白激酶A通路可调控细胞收缩、代谢、凋亡以及基
因的表达。我们在培养的小鼠心肌细胞上研究发
现，持续 β1-肾上腺素受体刺激可引起心肌细胞的
凋亡；持续 β 2- 肾上腺素受体刺激却可以保护心
肌细胞。L- 型钙通道抑制剂，细胞内钙螯合剂以
及钙调素激酶 II(CaMKII)的抑制剂可完全保护心肌
细胞，而选择性的蛋白激酶A抑制剂、PKI14-22以
及无活性 cAMP拟似剂、RP-8-CPT-cAMP对 β1激
动剂引起的细胞凋亡无保护作用。此外，心肌钙调
素激酶 II亚型CaMKII-δC过表达则显著增加β1受体
介导的细胞凋亡作用，表明β1肾上腺素受体激活引
起心肌凋亡的机制与经典的蛋白激酶信号通路无
关，而β1受体介导的细胞内钙增加和钙调蛋白激酶
激活则参与了细胞的凋亡过程 [ 32 ]。研究还显示，
β1-肾上腺素受体通过cAMP-PKA及G途径激活PI3K
信号，活化的 PI3K则通过抑制 PKA依赖的钙信号
而负性调节β1肾上腺素受体介导的心肌细胞收缩活
动[33]。小鼠心肌细胞 β1肾上腺素受体激动可呈时间
依赖性地增高ERK1/2和p38丝裂原活化蛋白激酶的
204 生命科学 第18卷
活性，而β2-肾上腺素受体并不影响ERK活性。Gs-
PKA的参与介导了 β2肾上腺素的 p38MAPK信号途
径。研究还发现β1和β2肾上腺素受体可以二聚体形
式存在，且对配体的亲和性增加，从而导致心肌细
胞收缩反应增强并扩大了细胞内信号反应，提示 β
肾上腺素受体亚型之间的交互作用增加了受体对激
动剂的敏感性。但是，β1-受体的存在却抑制了 β2
受体的自主活性。提示生理情况下，心肌细胞中 β1
和β2-肾上腺素亚型共存可以增强受体对配体激动的
反应性，同时抑制配体非依赖性的受体活性，从而
有效调节心肌收缩功能，具有重要的生理意义[20]。
3.3 新的心血管活性分子及其功能
3.3.1 Intermedin1-53 Intermedin(IMD)是 2004年
美国和日本学者相继发现的降钙素 /CGRP家系的新
成员。IMD前体由 148个氨基酸组成，切割位点位
于Arg100-Arg101和Arg107-Val108，分别产生两个
多肽分子(preproIMD101-147和 preproIMD108-
147)。根据分子内调控和受体多选择性的理论，我
们 2005年发现了体内 preproIMD于Arg93-Arg94位
点水解，产生 preproIMD95-147，即 IMD1-53。
IMD1-53是具有较ADM和CGRP更强舒张血管和降
低血压作用的新肽，对 CRLR受体具有多选择性，
无论 RAMP1，或 2，或 3与 CRLR结合均能识别
IMD1-53。用HPLC和放免测定证明人和动物(大鼠)
血和组织富含 IMD1-53。IMD1-53减轻缺血 -再灌
注引起的心脏损伤和心功能抑制，具有很强的心血
管保护作用。脑室内给予 IMD1-53可引起血压升高
和心率加快，而静脉给予 IMD1-53引起血压下降和
心率加快，提示 IMD1-53通过中枢和外周作用调节
血压和心率[34~37]。
3.3.2 硫化氢(H2S)——心血管系统功能调节的新型
气体信号分子 H2S可以在体内由半胱氨酸在胱硫
脒 -β-合酶(CBS)和胱硫脒 -γ−裂解酶(CSE)作用下生
成，曾被认为是一种毒性废气，20世纪 90年代，
发现神经细胞中的H2S影响神经元的兴奋性参与学
习和记忆功能调节，内源性H2S被认为是一种非典
型的神经递质。我们证实了内源性H2S类似一氧化
氮(NO)和一氧化碳(CO)，是参与心血管系统功能调
节的新型气体信号分子。
发现正常大鼠的血管和心脏组织中存在CSE的
高表达，其 CSE具有高活性，产生 H2S。内源性
产生的H2S具有广泛的心血管效应：舒张血管平滑
肌，降低血压；通过影响丝裂素活化蛋白激酶途径
抑制平滑肌细胞增殖；抑制离体心肌收缩功能。静
脉注射H2S，可产生短暂负性肌力，有降低中心静
脉压的作用[38]。在缺氧诱导的大鼠肺动脉高压和动
脉 -静脉分流的高灌流肺动脉高压模型上，发现血
浆H2S浓度下降，肺动脉组织H2S生成量下降，CSE
mRNA水平下降。外源性给予H2S后，明显降低缺
氧性肺动脉高压和右心肥大；而CSE抑制剂干预加
重肺动脉高压和肺动脉的重塑。实验结果表明，
CSE/H2S通路参与肺动脉高压的发病过程。在自发
性高血压大鼠和 N O 合酶抑制剂诱导的高血压大
鼠，其血浆和动脉组织 H 2S 含量明显降低，血管
CSE活性和mRNA水平下降。外源性给予H2S治疗
能有效改善动物的高血压，并明显增加组织NO的
生成；而 CSE抑制剂干预加重高血压及其并发病。
表明 CSE/H2S通路在高血压的发病中起重要的调节
作用。在内毒素休克和腹膜炎败血症大鼠模型上，
发现主动脉、肺动脉、肠系膜上动脉、尾动脉等
血管组织中H2S生成普遍增加，同时伴随NO生成
减少，表明H2S参与休克时血管反应的病理生理过
程，并与其他气体信号分子，如NO形成复杂的网
络联系。在 ISO引起心肌缺血损伤的大鼠模型上，
心肌和血浆H2S水平下降，CSE活性降低，内源性
CSE/ H2S通路参与了 ISO引起心肌缺血损伤的病理
过程。外源性给予H2S供体NaHS可增加左室发展
压和收缩压，降低舒张末压，改善心功能，部分
是通过清除氧自由基和减少脂质过氧化物的堆
积[3 9~ 42 ]。
3.4 血管钙化发病的心血管活性物质调控机制
血管钙化是动脉硬化、高血压和糖尿病血管病
的常见的共同病理表现。以往认为是无机钙磷盐的
被动沉积于血管细胞外基质和细胞内，近年新发现
血管钙化是类似骨发育的主动过程，其发病机制尚
未完全阐明，似与氧自由基、细胞凋亡及钙调节激
素紊乱等多因素有关。我们通过系列的体内外实验
研究发现，血管内源性内皮素、血管紧张素 II 和
Urotensin II促进血管钙化的发生发展，而肾上腺髓
质素、ghrelin、NO、CO、H2S抑制血管钙化的
发生发展，其间的平衡决定血管壁细胞由收缩型转
化为成骨细胞样表型。我们还发现，血管壁细胞
Adrenomedullin(ADM)/ADM receptor系统是抗血管钙
化形成的重要防御体系，其机制可能与 cAMP/PKA
途径和MAPKs途径被激活有关。体内和体外实验
都证实，外源应用ADM具有显著防治血管钙化的
205第3期 唐朝枢：心脑血管疾病发病和防治的基础研究
作用，提出血管钙化的血管活性物质调控机制的假
说，即：并不直接作用于钙磷代谢的血管组织局部
的旁分泌 /自分泌功能紊乱，最终导致血管壁细胞
向成骨细胞表型转化以形成血管钙化[29~30,43~44]。
4 内源性心血管细胞保护物质的分子机制
机体内存在有强大的自身抗病、防病机制，存
在着各种内源性抗病物质和致病因子的抑制因子，
内源性抗病机制能促进抗病物质的合成和分泌，抑
制致病因子的合成和分泌。阐明防治心脑血管疾病
的自身抗病机制，调节、恢复和补充体内的内源性
抗病物质，修复心血管细胞的损伤和功能，是防治
心血管疾病的一个重要的新方向，亦是发展心血管
新药物和防治新途径的重要源泉。
4.1 寻找参与缺氧预处理引起的细胞保护作用的内
源性物质
在肺 II型上皮细胞用蛋白质组学技术，发现缺
氧预适应明显上调钙网蛋白(calreticulin, CRT)的表
达，而钙网蛋白介导了该细胞的缺氧 /预适应对细
胞缺氧再复氧(再灌注)损伤，其机制是通过增加抗
氧化的硫氧还蛋白(thioredoxine)抑制氧自由基的产
生，最终抑制 JNK/MAPK/AP-1而实现的。在心肌
缺血预适应延迟相，用蛋白质组技术发现13个差异
蛋白，其中谷胱甘肽巯基转移酶Yb4、蛋白酪氨酸
磷酸酶 εC、长链脂肪酸辅酶 A连接酶、维生素 D
结合蛋白和重组活化蛋白2等5个蛋白质属首次发现
与心肌缺血预适应有关。这些差异蛋白可能通过其
分子伴侣功能、清除自由基、改善心肌能量代谢等
参与了心肌缺血预适应延迟相的心肌保护作用。证
实了HSP70可通过抑制线粒体通路和死亡受体通路
的活化及其 cross-talk通路，从而减轻H2O2所致的
原代培养大鼠心肌细胞和C2C12肌原细胞的凋亡。采
用免疫共沉淀技术发现了多个与HSP70 及 αB晶状
体蛋白相互作用的凋亡相关蛋白[45]。采用过表达热
休克因子 1(heat shock factor 1, HSF1)基因的细胞株
及HSF1 基因敲除小鼠，发现HSF1可促进另一核
转录因子KLF4 的表达，而KLF4可促进αB晶状体
蛋白，HSP25，HSP84和 HSP86等热休克蛋白的
表达。上述发现揭示了HSP基因表达调控的新机制。
4.2 炎症 /缺氧诱导神经和免疫细胞分泌CGRP
我们发现致炎因子 IL-1β和趋化因子可以刺激
感觉神经元神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)表达和
释放增多[46~47]，激活人和大鼠 T淋巴细胞一定时间
后还可诱导免疫细胞神经肽 CGRP表达和分泌增
多，后者以自分泌 /旁分泌形式抑制 T淋巴细胞的
增殖和 IL-2的分泌[48]，致炎因子 IL-1β还可以诱导
非特异免疫细胞。I I 型肺上皮细胞分泌神经肽
CGRP增多，其机制是通过 PKCg-p38/MAPK-核转
录因子(NF-κB)从而引起β-CGRP分泌增加[49]。分泌
的CGRP通过作用于CGRP 1受体抑制 II型肺上皮细
胞 IL-1β引起的趋化因子MCP-1 和 IL-8的分泌及其
分子机制；CGRP还可通过作用于 T细胞的 CGRP 1
受体抑制 Th1和增加 Th2功能，从而减轻 I型糖尿
病大鼠胰岛 β细胞炎症损伤。在离体肺 II型上皮细
胞水平，用外源 CGRP或 CGRP转基因法以及外源
性CGRP拮抗剂或肺II型上皮细胞CGRP缺失(RNAi)
法均发现，CGRP参与缺氧预适应的机制之一是通
过 PKCε的增加，进而增加HSP70的表达，介导了
肺II型上皮细胞缺氧/预适应对细胞缺氧再灌注损伤
[50]。此外，经过外源 CGRP或 CGRP转基因法以及
外源性 CGRP拮抗剂或 CGRP缺失(RNAi)法以及整
体动物 CGRP基因治疗法发现，CGRP通过增加平
滑肌细胞凋亡而抑制血管损伤后的再狭窄发生[51]。
4.3 生长素(Ghrelin)的心血管保护作用 Ghrelin是
含 28个氨基酸残基的多肽，是 2000年新发现的生
长激素促分泌素受体的内源性配体，调节机体代谢
称为“终极代谢激素”。近来发现心血管组织能生
成 ghrelin，且富含 ghrelin受体。我们较系统研究
了 ghrelin的心血管病理生理意义，观察到 ghrelin可
以部分纠正败血症休克大鼠的血流动力学紊乱和代
谢障碍，ghrelin具有增强心功能、减轻缺血再灌注
引起的心肌损伤及改善心肌氧耗的作用和具有改善
异丙基肾上腺素诱导的大鼠心肌损伤和拮抗大鼠血
管钙化等治疗效应。体外实验发现 ghrelin抑制人内
皮细胞与单核细胞的结合、抑制NF-κB的激活和体
内内毒素引起的促炎因子的产生。Ghrelin的抗炎
症、抗感染作用提示它在动脉粥样硬化，尤其是伴
发肥胖患者(肥胖患者的 ghrelin是降低的)发病中可
能起重要的调节作用[52~54] 。
5 心血管活性物质和信号转导通路的复杂体系研究
5.1 代谢同源性分子“家系”网络调节的研究模
式
小分子活性物质种类繁多，其生物学效应间的
相互作用形成复杂网络调控。目前对于分子间的相
互作用的研究，主要按“功能同源”(舒缩血管、
细胞生长分化等功能)或“功能同源”的分子群研
究。这种研究模式对小分子活性物质并不很合适，
206 生命科学 第18卷
因其结构简单(“结构同源”少)而且功能广泛(“功
能同源”难归类 ) 。我们通过对肾上腺髓质素
(Adrenomedullin)的系统研究，注意到活性多肽的
“分子内调控”现象，即大分子的多肽原前体
(prepro-peptides)在体内形成的众多活性小分子肽段
和酶解小分子中产物，活性多肽在体内的功能及对
疾病的最终影响取决于这些分子相互作用的综合效
应。我们对作为生物活性分子的蛋氨酸的代谢研
究，蛋氨酸代谢产物包括 S- 腺苷蛋氨酸、半胱氨
酸、S - 腺苷同型半胱氨酸、同型半胱氨酸、胱氨
酸、牛磺酸、H 2S 等，各自具有很强的生物学活
性，但在体内的功能及对疾病的最终影响取决于这
些分子相互作用的综合效应。我们提出小分子活性
物质的“代谢同源家系”研究的新模式，研究这
些同代谢来源的分子群的相互作用网络，作为研究
机体复杂网络调控体系的一部分(初级部分)。在一
定程度上以整合的观点阐明疾病的发生机制，而且
可能从同一“家系”分子间的相互作用关系提示复
杂疾病防治的新策略。
5.2 肾上腺素受体在心血管重塑调控中的网络调节
模式研究
心脑血管疾病是多因素参与发病的复杂疾病。
我们探索用复杂系统的研究理念和方法研究肾上腺
素受体对心脏血管重塑的调控网络。我们先从激动
肾上腺素受体引起心血管重塑时的基因表达调控网
络入手，初步确定了在现有基因芯片上的心脏和血
管平滑肌表达的基因，找到一些与重塑过程相关的
基因(组)群，发现了不同肾上腺素受体(及亚型)激
动引起不同的基因表达谱变化，揭示了生理性心脏
生长和病理性心脏肥厚过程中基因表达谱的差别。
在正常生长发育中的生理性心肌重塑，基因表达群
谱的改变利于维持生长发育所需要的平衡状态。病
理性心肌重塑所涉及的基因表达群谱改变与生理性
重塑虽有相似之处，但病理因素的存在引起了特征
性变化，为细胞结构物质基因群和能量代谢基因群
的不平衡变化，这种变化有可能是最终导致心衰的
病理基础。在各种不同因素引起的心血管重塑过程
中存在有一些共同变化基因，对这些基因的认识有
助于揭示重塑过程的共同调节环节和关键信号分子。
初步建立了适合本课题需要的数据聚类和网络
分析的一些计算方法和软件，确定了一些基因类群
以及一些基因与基因之间的依存和调控关系，尝试
了对数据的挖掘，构建局部的基因表达网络和建立
了初级数学模式。通过对基因群的启动子预测分
析，发现聚为同一类的基因可能有共同的启动子，
为揭示基因调控规律提供了依据。在此基础上，我
们构建转录因子及受其调控的基因之间的关系，作
为支持向量机方法的学习集，通过 bayes估计和启
动子分析，结合传统分子生物学试验构建信号转导
通路调控网络。我们对肾上腺素受体引起心肌重塑
的比较蛋白质组学进行了研究。与基因表达变化相
似，肾上腺素受体激动引起心肌细胞蛋白质表达变
化主要是细胞结构蛋白、骨架蛋白、转运相关膜蛋
白、信号转导相关蛋白及转录因子等，深入的数据
分析和信息挖掘正在进行中。这部分工作将在蛋白
质水平揭示信号分子的调节网络，为本项目的深入
和持续发展奠定了基础[55]。
6 心血管细胞内新的分子转运体系
我们探寻并构建了细胞内给药载体，发现了新
的具有穿膜和穿核效应的分子PDCD5，以及PDCD5
的转导功能区，利用 PDCD5的转导功能区成功将
P53多肽和NEMO结合多肽导入细胞，并发挥了多
肽的生物学活性。在电脉冲导入技术的条件优化方
面开展了一系列的研究，建立的新的技术路线，并
开展了多种治疗性基因的小鼠骨骼肌电脉冲导入治
疗糖尿病、肥胖、骨质疏松等疾病的整体动物实验
研究 [ 5 6 ]。
根据近几年 R N A 干扰技术和 m i c r o R N A
(miRNA)研究的迅猛发展，我们对这方面的研究作
了相应跟踪，主要策略是利用内源性的miRNA能够
通过与靶 mRNA 特异性的碱基配对引起靶mRNA的
降解或者抑制其翻译，从而对基因进行转录后的表
达调控的特性来抑制某些内源性心血管活性物质如
内皮素、血管紧张素 II 的过度表达，以达到治疗
心脑血管疾病的目的[57]。我们构建了人心脏组织特
异性miRNA的 cDNA文库，发现了在心脏高表达的
5种新的miRNA。目前正在构建血管内皮细胞的特
异性miRNA的 cDNA文库，克隆相应的miRNA，
建立组织和细胞特异性miRNA表达谱。运用基因微
芯片技术平台筛选某些miRNA调控的对应靶基因
群，进而有针对性地在细胞、组织和动物整体水平
进行转基因和基因敲除实验，分析特定miRNA功
能。预期可确认一些心血管系统中组织和细胞特异
性表达的miRNA，确定其相应的细胞学功能，尤
其了解其与心脑血管疾病发病机理的相关性，阐明
207第3期 唐朝枢：心脑血管疾病发病和防治的基础研究
心脑血管疾病发生中的RNA调控机制，使我们对重
大疾病的病因及分子机制得到深入的认识，并发现
以RNA分子为对象的治疗靶标和早期诊断标识，并
为其防治提供新的思路和方法。
[参 考 文 献]
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