全 文 ：第24卷 第1期
2012年1月
Vol. 24, No. 1
Jan., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)01-0069-05
雷公藤内酯醇干预肾脏疾病的研究进展
张　燕1，张　悦2*
(1 上海中医药大学科技实验中心，上海 201203；2 上海中医药大学基础医学院，上海 201203)
摘　要：雷公藤的提取物在中国被用于治疗肾小球肾炎已经有 30年的历史。雷公藤提取物的主要活性成分
雷公藤内酯醇具有免疫抑制和抗炎的特性，然而，毒性作用限制了其临床应用。深入研究雷公藤内酯醇的
药理机制，将有助于其临床应用和降低毒副反应。对国内外关于雷公藤内酯醇对肾脏影响的研究成果进行
了综述。
关键词：雷公藤内酯醇；肾脏；肾移植；毒性
中图分类号：R285；R692 文献标志码：A
The advances in research on the intervention of triptolide in kidney disease
ZHANG Yan1, ZHANG Yue2*
(1 Experiment Center for Science and Technology, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai
201203, China; 2 Basic Medical College, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)
Abstract: Extracts of Tripterygium wilfordii Hook. f. (TWHf) have been used to treat glomerulonephritis for more
than 30 years in China. Triptolide, a main active component extracted from TWHf, has been shown to possess
potent immunosuppressive and anti-inflammatory properties. However, the toxicity of triptolide limits its clinical
applications. To study its pharmacological mechanism deeply is conducive to give full play to its clinical application
and reduce adverse reactions. This article will review the research progresses about triptolide’s effects on kidney
home and abroad.
Key words: triptolide; kidney; renal transplantation; toxicity
收稿日期：2011-08-16； 修回日期：2011-10-09
基金项目：国家自然科学基金项目(81173406)；上海
市教育委员会重点学科(第五期)(J50301)
*通信作者：E-mail: yuezhang_shanghai@yahoo.com.cn;
Tel: 021-51323103
雷公藤内酯醇 (triptolide，TP)，又名雷公藤甲
素，是从卫矛科植物雷公藤 Tripterygium wilfordii
Hook.f.中分离提取得到的环氧化二萜内酯化合物，
是传统祛风湿类药物雷公藤的主要有效成分之一。
现代药理研究和临床试验证实，雷公藤内酯醇具有
免疫抑制、抗炎、抗生育及抗肿瘤等多种药理作用。
早在 1977年，黎磊石等 [1]首次证实雷公藤对肾小
球肾炎具有减少蛋白尿和消水肿作用，对各种类型
肾小球肾炎 76例治疗总有效率为 63.1%。随着对
雷公藤化学成分和药理作用机制的深入研究，使应
用以 TP为代表的雷公藤有效成分治疗肾脏疾病成
为可能。同时，雷公藤及其有效成分的毒理学研究
也得到重视。
1　对肾脏疾病的治疗作用
肾脏疾病的种类繁多，除肾脏组织自身病变所
引起的原发性肾病外，体内其他病变也会累及肾脏
而造成继发性肾病。肾脏病变往往伴随着炎症、免
疫反应和局部组织结构改变；而 TP能够通过其广
泛的药理作用靶点对多种肾脏疾病进行有效的治
疗。
生命科学 第24卷70
1.1　治疗过敏性紫癜性肾炎
过敏性紫癜性肾炎 (nephritis of Henoch-Schoon-
lein purpura，HSPN)以坏死性小血管为基本病变，
伴 IgA免疫球蛋白或复合物于皮肤小血管及肾小球
系膜区、内皮下沉着。常见于 10岁以下儿童，成
人少见。患者临床表现过敏性紫癜特征性皮疹，并
出现血尿、肾炎或肾病综合征等。紫癜性肾炎患儿
往往涉及体液免疫异常、T细胞亚群功能紊乱和细
胞因子异常，常表现出 Th1细胞功能抑制、Th2细
胞功能亢进和继发性的 B细胞分泌功能亢进 [2]。韩
振新 [3]以外周血淋巴细胞 (peripheral blood lymphocyte，
PBL)为研究对象，观察到 TP给药后患儿 T细胞和
B细胞活化异常程度降低，表现出 TP对 PBL增殖
和分泌的抑制作用，从而减轻淋巴细胞介导的免疫
反应，起到治疗疾病的作用。另外，通过对包括 N-
乙酰 -β-D氨基葡萄糖苷酶 (N-acetyl-β-D-glocosa-
minidase，NAG)、β-半乳糖苷酶 (β-galactosidase，GAL)、
γ-谷氨酰转移酶 (γ-glutamyltransferase，GGT)、碱
性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP)在内的尿系
列酶的测定，表明经雷公藤多苷治疗后，GAL/
NAG比值显著升高，证明受损的肾小管上皮细胞
存在新生溶酶体，肾小管处于修复状态，功能得到
恢复，患儿过敏性紫癜肾炎得到控制 [4]。
1.2　治疗狼疮性肾炎
系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，
SLE)是一种由于机体免疫耐受丧失，产生自身抗
体所导致的自身免疫系统疾病。SLE多发生于育龄
期妇女，主要临床表现为发热、关节炎、蝶形红斑、
多浆膜腔积液并累及肾脏和血液系统。合并多器官
损伤是 SLE的主要临床特征之一，其中多数 SLE
患者病程中会出现肾脏损伤，并发生狼疮性肾炎
(lupus nephriris，LN)。检验发现 SLE患者血清中
出现以抗 dsDNA抗体为代表的多种自身抗体，其
中抗 dsDNA抗体是 SLE诊断中的标志性抗体。用
(NZB × NZW)F1小鼠进行 LN研究表明，经过雷
公藤内酯醇和雷公藤内酯二醇治疗后，小鼠的抗
dsDNA抗体水平明显低于对照组，血清蛋白、尿
蛋白、尿素氮水平明显好于对照组，并且脾脏细
胞中转化生长因子 -β(transforming growth factor-β，
TGF-β)、白介素 -6(interleukin 6，IL-6)和单核细胞
趋化蛋白 -1(monocyte chemoattractant protein，MCP-
1)合成均减少，证明 TP对模型动物狼疮肾炎有改
善作用 [5]。临床研究发现，TP还可通过上调 TRAIL
受体 DR5、DcR1表达诱导患者外周血单核细胞
(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs) 凋亡，
弥补 SLE患者自身 PSMCs凋亡不足而导致的自身
抗体产生，从而对疾病发挥治疗作用 [6]。
1.3　治疗多囊肾病
多囊肾病 (polycystic kidney disease，PKD)是
肾脏皮质和髓质出现无数囊肿的一类遗传性肾脏
疾病。按遗传方式可分为常染色体显性遗传多囊
肾病，即成人型多囊肾 (autosomal dominant polydystic
kidney disease，ADPKD)和常染色体隐性遗传多囊
肾病 (autosomal recessive polydystic kidney disease，
ARPKD)，即婴儿型多囊肾。在 Pkd1flox/flox; Mx1Cre
诱导的小鼠 ADPKD模型中，三周内便会形成囊肿，
并且伴随新生蛋白激酶 Pkd1的失活，但经 TP治疗
后肾脏中囊肿个数明显减少，显示出其对包括微小
囊肿在内的所有囊肿负荷的治疗作用 [7]。而在大鼠
模型中研究者发现，多囊蛋白 2(polycystin 2，PC2)
可阻断正常细胞 Ca2+信号通路，进而诱发 ADPKD。
而 TP则可以通过恢复 Ca2+信号通路而阻断细胞增
殖，从而减少囊肿的形成 [8]。在此过程中，PC2表
现出 TP结合蛋白的作用，可能是 TP治疗 ADPKD
的靶点所在。
1.4　治疗IgA肾病
IgA肾病 (IgA nephropathy，IgAN)是一组不伴
有系统性疾病，肾活检免疫病理检查在肾小球系膜
区有以 IgA为主的颗粒样沉积，临床上以血尿为主
要表现的肾小球肾炎。人体中 IgA包括 IgA1和
IgA2两个亚型，而造成 IgA肾病的主要是 IgA1亚
型 [9]。IgA1正常糖基化能够使铰链区免受蛋白酶水
解，维持其正常的分子结构；而当其糖基化异常时
就容易在病变部位沉积，并激活补体，从而引起肾
脏损伤。在 IgAN大鼠模型中，模型组动物的血清
IgA较正常组高，IgA异常糖基化明显。而 TP治疗
组大鼠血清 IgA较模型组显著降低，异常糖基化程
度减轻，且蛋白尿显著减少，从而表现出良好的治
疗效果 [10]。另外，CD71分子作为 IgA1在系膜细胞
表面的主要受体，其表达量将影响 IgA1与肾组织
的结合，从而影响 IgA1对肾脏的损伤程度。朱彩
凤等 [11]研究证实，IgAN大鼠肾脏系膜区 CD71及
CD71mRNA表达上调，且表达强度与 IgA 的沉积呈
正相关；TP作为免疫抑制剂能显著抑制 IgAN大鼠
肾系膜区 CD71及 CD71mRNA的表达，进而减少
IgA沉积，减轻其对肾脏的损害。
1.5　治疗糖尿病肾病
糖尿病肾病 (diabetic nephropathy，DN)是糖尿
张　燕，等：雷公藤内酯醇干预肾脏疾病的研究进展第1期 71
病 (diabetes mellitus，DM)的严重并发症之一，易
导致终末期肾衰，其病理表现为肾小球肥大，系膜
区基质增多，肾小球和肾小管基底膜增厚，严重者
出现肾小球硬化。蛋白尿既是 DN的临床表现，也
是促使 DN病变进程的重要原因，蛋白尿的形成源
于肾小球滤过屏障结构和功能的异常，而肾小球足
细胞是构成滤过屏障最重要的部分之一，足细胞的
凋亡和脱落与 DN蛋白尿的发生密切相关。
用 db/db小鼠观察 TP对 DN的治疗结果显示，
经 TP治疗后小鼠蛋白尿明显减轻，同时肾小球肥
大和足细胞损伤减轻，肾脏的炎症和氧化应激减轻，
并伴随高脂血症和肥胖症的改善 [12]。DN往往出现
足细胞损伤，TP能够使 C5b-9介导的足细胞损伤
得到治疗，定量分析足突平均厚度显示足突消失被
实质性逆转 [13]。在 DN发生足细胞损伤时，足细胞
裂孔隔膜 (glomeroular podocyte slide diaphrmne，GPSD)
核心蛋白 nephrin的表达量也发生变化，随着肾脏
损害的进展，尿蛋白量增加，而 nephrin表达显著
降低 [14]；但经 TP治疗后，小鼠肾脏部位 nephrin
的表达上调 [15]，足细胞骨架结构得到修复，足细胞
数量恢复，足突宽度变小，尿蛋白排泄率降低；同
时肾脏骨桥蛋白 (osteopontin，OPN)、TGF-β表达
下调，巨噬细胞浸润被抑制，炎症得到控制 [16]。
体外实验中还发现 TP能够去活化 NADPH氧
化酶，抑制活性氧 (reactive oxygen species，ROS)
生成和 p38细胞分裂素活化蛋白激酶，并降低修
复小分子 G蛋白 RhoA发出信号的活性 [13]。TP还
可降低 DN患者尿中的 MCP-1 [17]，并通过抑制
MCP-1产生的单核巨噬细胞的活化，抑制肾脏多种
细胞因子的表达和溶酶体的释放，发挥治疗 DN的
作用。
2　在肾脏移植中的应用
肾脏移植已成为治疗终末期肾病的有效方法，
而器官移植术后的排异反应直接影响移植肾脏功能
的恢复，进而影响手术的成功与否。因此，抗排异
反应药物的应用在器官移植中占有重要地位。TP
因其具有良好的免疫抑制和抗炎活性，被认为是一
种新型的抗排异反应药物而备受关注。
TP在肾脏移植中的应用首先表现为延长移植
物存活时间。动物实验表明，雷公藤内酯醇半衍生
物 PG490-88能够使受体大鼠脾淋巴细胞产生白细
胞介素 2的活性明显降低，从而抑制机体的急性排
异反应。同时，PG490-88还能够通过抑制 TGF-β
和血管内皮黏附分子 (vascuolar cell adhesion molecule，
VCAM-1)的表达，从而使肾脏移植物组织的慢性
排异反应减轻 [18]。TP与其他免疫抑制药物联合使
用还可增效减毒。以 PG490-88与环胞菌素 A为例，
两者联合使用能够使移植物存活时间明显延长，效
果优于两者单独使用，并减少了环胞菌素 A 的使
用剂量和肾毒性 [19]。在犬移植模型中，PG490-88
也能够使他克莫司在亚治疗剂量表现出有效的免疫
抑制作用 [20]。缺血再灌注损伤是肾脏移植过程中
不可避免的损伤之一，其会引起移植肾功能延迟恢
复，并通过一系列机体免疫机制导致急性排斥反应
和慢性排斥反应的发生，从而影响移植肾的存活。
在大鼠肾脏缺血再灌注损伤模型中，TP能够显著
降低模型肾组织中 Toll样受体 4(TLR4)基因和蛋白
的表达，并通过抑制 TLR4启动的一系列免疫和炎
症反应，减轻缺血再灌注对移植肾的损伤 [21]。
3　对肾脏纤维化的作用
肾纤维化是各种肾脏疾病进展至晚期的共同结
局，以肾脏实质细胞 (足细胞、肾小管上皮细胞 )
的进行性减少、间质细胞 (系膜细胞、间质成纤维
细胞 )的活化、肾小管上皮细胞转分化和细胞外基
质成分 (extracellular matrix，ECM)增多等为特征。
临床表现为进行性肾功能不全，其发生和发展是一
个多途径、多环节作用的过程，首先是邻近的炎症
细胞分泌多种细胞因子，这些细胞因子反过来活化
成纤维细胞并诱导其增殖，进而促进肌纤维母细胞
生成和细胞外基质的合成增加，并最终导致纤维化。
其中多种细胞因子的表达和细胞外基质的异常聚集
是两个最为重要的环节。
大鼠单侧输尿管梗阻 (UUO)模型是被广泛应
用的进行性肾纤维化实验模型。研究表明，TP能
够降低肾组织中 α-平滑肌肌动蛋白 (α-smooth muscle
actin, α-SMA)和巨噬细胞表面特异性抗原 ED-1
阳性细胞数，减轻 MCP-1 和骨桥蛋白 (OPN) 着
色，并使间质胶原沉积及 TGF-β含量显著降低。
同时，明显抑制 TGF-β、结缔组织生长因子 (connective
tissue growth factor，CTGF)、MCP-1 和 OPN 的 基
因表达。由此可见，TP能够通过降低上述细胞因
子的表达而减少 UUO模型肾组织中巨噬细胞和肌
纤维母细胞的数量，从而降低胶原沉积，减轻肾
小管间质纤维化 [22]。另外，通过 TGF-β1诱导的
NRK-49F细胞证明，TP能够减弱 TGF-β1下游的
Smad2磷酸化，并通过抑制该信号通路降低纤维连
生命科学 第24卷72
接蛋白和Ⅲ型胶原等多种细胞外基质的合成，降低
其异常聚集从而减轻肾脏纤维化 [23]。
4　对肾脏的毒性作用
雷公藤及其制剂在临床使用中有显著的多器官
毒性反应，中毒患者中约有三分之一会出现肾损伤，
其主要表现为少尿或无尿、浮肿、蛋白尿、血尿、
管型尿、腰或肾区叩击痛、氮质血症、酸中毒和肾
功能异常，甚至出现急性肾衰致死。治疗窗窄，疗
效与毒性反应都呈现剂量依赖性关系，制约着雷公
藤的临床使用。TP作为其主要有效成分，在治疗
多种肾病的同时也存在造成肾损伤的潜在危险。因
此，在临床使用 TP或其他雷公藤制剂治疗肾脏疾
病时应当特别注意避免其对肾脏的进一步损害。
TP毒性主要表现为细胞毒作用，可使肾小管
上皮细胞、肾小球内皮细胞及肾脏足细胞出现凋亡
或坏死。动物实验表明，给大鼠 TP灌胃后，肾脏
中死亡受体 Fas及其配体 FasL表达量增加，两者
结合可导致表达 Fas的细胞凋亡，此为死亡受体介
导的细胞凋亡外源性通路；肾脏细胞中细胞色素
C(cytochrome C，Cyt C)由线粒体转移入胞浆，从
而激活细胞凋亡内源性通路，诱导细胞凋亡 [24]。另
外，体外培养的 HK-2细胞经 TP处理后其凋亡蛋
白酶 -3被激活，诱导凋亡，并表现出剂量依赖性
关系 [25]。有学者用代谢组学研究 TP的肾脏毒性表
明，其对肾脏的损伤部位及过程为：肾皮层 S1—肾
乳头—肾皮层 S3[26]。
TP的毒性作用除了取决于其自身活性外，还
与体内代谢过程有关。药代动力学研究表明，TP
在体内滞留时间短暂与其毒性作用持久表现为一对
矛盾。动态研究 TP在大鼠体内的代谢过程发现，
其在体内 (主要是肝脏 )进行了羟化代谢，所得到
的羟基化代谢产物具有比原药更长的体内滞留时
间，并具有与原药相似的的细胞毒作用 [27]。有研究
表明，TP对大鼠肾上腺皮质、脑皮质和心肌毒性
作用都表现出一致的时间节律性：早上用药组较晚
上用药组显示出更为明显的毒性作用 [28-30]。这可能
与大鼠夜间代谢活动旺盛，药物在体内停留时间较
短；而白天代谢活动相对缓慢，药物在体内停留作
用时间相对更长有关。TP主要通过尿液进行排泄，
其在体内滞留时间越长、脏器中药物浓度越高对肾
脏损伤越大。通过其他药物的联合应用，影响 TP
体内代谢途径，可以减少 TP的毒副作用。有研究
表明，地塞米松能够加快 TP的体内代谢，降低脏
器中药物浓度，从而降低其毒性 [31]。
除了在临床应用时采用联合用药以减轻 TP毒
性外，新剂型的开发成为解决这一问题的另一有效
途径。肾脏靶向前体药物雷公藤内酯醇—溶菌酶偶
联物 (TPS-LZM)是近年来 TP新剂型的研究热点之
一。溶菌酶可在肾小管上皮细胞中特异性富集，从
而能够将 TP靶向运输到近端肾小管上皮细胞，并
被 HK-2细胞摄取后释放游离 TP。通过这一途径
TP的靶向有效率由 11.74%提高至 95.54% [32]。同时，
体外释放跟踪试验表明，TPS-LZM在血浆中相对
稳定，在 37 ℃ 24 h内由溶菌酶快速释放 TP(比游
离 TP快 80%)，并且能够有效地减少脂多糖诱导的
正常大鼠近端肾小管细胞培养基中 NO产生，从而
证明其具有相当的生物活性 [33]。由此可见，可通过
制备 TP-LZM提高 TP靶向作用而减少使用剂量，
进而降低其肾脏毒性。
另外，通过体内研究活性氧 (ROS)对 TP诱导
的肾脏损伤的作用发现，抗氧化剂维生素 C能够显
著降低 TP诱导产生的肾组织中 ROS及 Bcl-2等凋
亡蛋白的表达，从而有效抑制 TP诱导的肾小管上
皮细胞凋亡和肾损伤 [34]。
5　总结
从上文可以看出，TP的药理作用机制并非局
限于某一信号通路或靶点，这也体现了传统中药作
用多途径、多靶点的特点。TP对脏器的毒理作用
是与药理作用相伴而生的，说明其药理作用的选择
性低而强度大。这就要求我们在使用 TP及其制剂
治疗疾病时，要特别注意其毒副作用，尽量做到增
效减毒。同时，TP作为一个具有巨大开发潜力的
单体药物，更需要对其药理机制作深入全面的研究，
对其药理作用范围做进一步的探索。
[参　考　文　献]
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