全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 1期
2008年 2月
Vol. 20, No. 1
Feb., 2008
文章编号 ：1004-0374(2008)01-0058-06
回顾：开拓 THPBs作用 DA受体的研究领域及其意义
金国章
(中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所，上海 201203)
我在国际“神经递质 -受体”学说新的潮流中
成 长 起 来 ， 开 拓 了 四 氢 原 小 檗 碱 同 类 物
(tetrahydroprotoberberines， THPBs)作用于脑内多巴
胺(DA)受体的研究领域，把中药THPBs作用融入现
代 DA 科学范畴中，其源头是左旋四氢帕马汀( l -
tetrahydropamatine， l-THP)，发现它的安定作用
(tranquillizing effect)是一个关键因素，由此发现左旋
千金藤啶碱(l-stepholidine， l-SPD)具有D1受体激
动 -D2受体阻滞的双重新型药理作用，在国际药理
学中独具特色。提出 l-SPD双重药理作用与精神分
裂症匹配治疗的学术假设；证明 l-THP的D2阻滞
作用的镇痛机制与NAc-Arc-PAG通路的关系；提
出THPBs防治毒品成瘾性的设想。我进入科研领域
后，受到许多科研前辈的熏陶、指点和帮助，我
要真心诚意地感谢他们。
1　进入神经药理学领域
1952年，我大学毕业后被分配到中国科学院上
海药物研究所工作，是当时到该所工作的第一位大
学生。该所位于上海市岳阳路的中科院园区，具有
良好科研环境，学术气氛浓厚，尤其在学术活动中
专家们针锋相对的辩论情景，深深地铭刻在我的心
里。
1.1　学术思想的熏陶　在科研生涯中，我的学术
思路受到两位教授的启蒙性熏陶，感受颇为深刻，
在不同的层次上，对我一生追求科研具有持久的指
导作用。
一是冯德培院士倡导科研要有创新思维。冯先
生是一位高瞻远瞩、高屋建瓴、受人尊敬的科学
家。1953年，他为生理所新来的数位大学生开办
一个短期神经生理讲座班，我也去参加了。授课人
除了冯先生外，还有刘育民和范世藩两位研究员。
主讲内容是冯先生关于神经-肌肉工作相关研究中最
精彩部分。有的人认为神经冲动传入肌肉的作用机
制是电传导，而冯先生提出化学传递(ACh)的论
点，并证明它是正确的。这项工作富有时代创新
性，成为经典著作。冯先生举办讲座是“醉翁之
意不在酒”，而重在启蒙青年科研工作者，要有创
新性学术思维，培养科研工作的逻辑性和远见性。
他特别强调，科研工作首先要有创新的学术思路，
这是工作的灵魂；技术方法要服从学术思想的需
要，即使有困难，也要设法解决。这成为我在工
作中反复思考和训练自己的准则。
二是张昌绍教授的哲理性指点。张先生是我国
著名的药理学家，曾是药物研究所的学术委员，负
有指导药理学研究的任务。我有机会与他讨论学术
问题，聆听到他的可贵指点，即“药物作用机制
的指导作用，往往会超过具体药物，影响面更大，
时间更持久，作用更深远。”这个指点成为自己对
科研工作要“知其然，知其所以然”，求是求真
的科研理念，指导自己一生的科研工作。
1.2　机遇促进我成长　1956年，我有机会承担著
名镇痛中药延胡索(Corydalis)的神经药理学研究。
这项任务是第一任所长赵承嘏院士的长期渴望。他
是我国植物化学研究的先驱，从中药延胡索中分离
获得 10多种生物碱结晶品(1928－ 1936年)， 这成
为他的经典工作。然而，孰是有效成分，却缺乏
系统性的科学研究论据，难以确定它们与镇痛效能
的关系。赵先生希望通过进一步的研究解决这个重
要学术问题，他为此已等待数十个春秋。延胡索的
重要价值在中医文献中早有记载，如李时珍《本草
纲目》记载延胡索能“治一身上下诸痛，以用之
中的，妙不可言。” 据说赵先生出身中药世家，
钟爱延胡索就不言而喻了。他花了 8年时间分离生
物碱，精心保藏几近 20年，又坚持要进行药效研
究，并为此耽精竭虑，百折不挠。
这项科研任务由我挑纲，胥彬教授负责指导。
不久，中科院要开展抗肿瘤药物研究，由胥彬负责
创建。客观上，延胡索的研究工作需要我独立进
·科学回忆 ·
5 9第1期 金国章：回顾：开拓 THPBs作用DA受体的研究领域及其意义
行，这赋予我充分施展的空间，从此我步入神经药
理学的研究领域。经过 8年精心而艰苦的工作，我
们阐明了左旋四氢巴马汀(l-THP)是中药延胡索镇痛
作用的主要有效成分，又找到新的药源罗通定
(Rotundine，即 l-THP)，这些均为临床所确证。
1964年由中国科学院生物学部与国家化工部、卫生
部在上海召开联合鉴定会议，专家确认此项工作的
科学性和学术价值，后成为新药，列入国家药典
(1977)，载入药理学教本中(1962)。l-THP被誉为
新中国成立以来，应用现代科学技术，研究成功的
第一个神经系统药物，也是科学整理中药取得成功
的一个范例。
此项工作是在赵先生的工作基础上取得成功
的， 我们起着接力棒的作用。锻炼自己要有坚强的
科研意志，要多思索问题。这个财富铸就自己在科
研工作中，能表现出执著追求和锲而不舍的奉献精
神，这贯穿我整个科研生涯。我从岳阳路园区的科
研育人和学术争鸣的优良环境中吸取滋养。机遇和
汗水使我进入神经药理学领域。
2　科研旨在创新: 发现 l-THP有安定作用
1960－1964年，我发现 l-THP具有明显的“安
定作用”[ 1- 2]，超越了中医药文献所有记载，也超
越麻醉性镇痛剂吗啡的药理作用范畴，它的核心药
理学特性是什么？它的创新性前景如何？这就是从
冯先生那里学到的思维方式。这也是自己真正走向
科研之路的起始。
安定剂(neuroleptics)是 20世纪 50－ 60年代的
前沿课题，科研的新方向。氯丙嗪是国际上第一个
安定剂，是用于治疗精神分裂症的起始点。然而，
安定作用仅是表观现象，而不是作用机制。安定剂
的真正作用机制究竟是什么？这是当时国际神经药
理学家探索的重要课题。早期，具有安定作用的药
物仅发现三种类型，除氯丙嗪、利血平外，l-THP
是其中的一类。研究 l-THP的安定作用机制，意味
着自己可以参与到国际学术创新的竞争行列中去，
应是一个好机遇。这反映年轻人的初生牛犊不怕虎
的雄心壮志。
不久，利血平被证实为单胺类的排空剂，虽
然排空DA能出现安定作用，但利血平不再列入安
定剂了。我已证明 l-THP不是排空剂，与利血平的
作用性质显然不相同[3]，此时，国际上还没有 DA
受体的概念。因此 l-THP的安定作用机制问题什么
一直萦绕在我脑海中。我有机会与张昌绍教授交流
自己的想法，他也感到这是一个极有意义的难题，
给我一个富有哲理的指点(即药理作用机制更具有指
导作用)，显然是鼓励我继续探索作用机制。我自
己也清楚地认识到，这是一个极好的科研方向，从
中药中发现更难能可贵。20世纪 20年代， 中国开
始科学研究中药， 麻黄素是第一个成功的事例， 第
二个最令人期待的就是 l-THP。很可惜， 我必须暂
停了，因1964年需要我参加国家紧急的国防科研任
务，接着，1972年又参加针刺镇痛与神经递质作
用关系的机理研究。我很幸运，及时顺应国际神经
药理学发展的新潮流，把新兴的“神经递质 -受体
学说”融入任务中，工作有收获，学术有长进，
也为 l-THP安定作用的研究打下一个良好的基础。
时间一晃就是10多年，此时正是我年富力强的科研
黄金时代，也是国家政治动乱年代，自己为未曾虚
度年华而感到庆幸。
1978年“科学的春天”来到了。根据自己的
工作优势，我决定回归研究 l -THP 的安定作用机
制，较顺利地证明 l-THP安定的作用实质就是DA受
体阻滞剂的作用[4,5]。这个结论迟后 10多年，要知
道科学创新只有第一，是没有第二的。自己虽然感
到婉惜，但从中看到前景。通过这项工作，使自
己的科研理念获得一次升华，“知其然，知其所以
然”，求真求是的科研真谛，成为指导我今后科研
工作的理念，其意义是不可估量的。其次， l-THP
的DA受体阻滞作用融入国际DA研究领域中。
3　科研依靠积累: 开拓了THPBs作用DA受体的研
究领域　
以 l-THP作用于DA受体为源头，进行效构关
系研究，选用动物行为、受体结合、电生理等试
验，成功地开拓了THPBs作用于DA受体的研究领
域，在国际上独具优势，这成为自己从事神经药理
研究的有利机会，也是发展、提高和创新的起点。
“失之东隅，收之桑榆”是科研工作中的乐事，所
获得的构效作用规律性(1981－1989年)为我国三科
属数十种植物资源的合理应用提供了科学依据；在
国际上首次报道，从天然产物THPBs中发现DA受
体阻滞剂(TiPS，1987)[6]，引起国际同行的关注，
得到法国 Stutzmana JM博士(1988)和加拿大 Seeman
P教授(1988)等同行科学家的证实和支持。后与化
学家合作，从 X 射线衍射和量子化学计算，确定
THPBs的左旋体和右旋体有不同的立体结构，并提
出它们与DA受体相结合的拓扑图[7]，指出 THPBs
的HOMO由A环 π健组成，送电子给DA受体，它
的C2位羟基与DA受体形成H键；由D环π键组成
6 0 生命科学 第20卷
LUMO，送电子给DA受体(1988)。这是神经药理
领域颇有学术水平的工作。此文的发表时伴有一个
学术争鸣的插曲，我们是胜利者。
在构效关系研究中最有意义的工作是，发现左
旋千金藤啶碱 (l-SPD)对DA受体既有激动又有阻滞
的新型药理作用，暂称为“兼容作用”它是在特
定实验条件下偶然发现的，真是“踏破铁鞋无觅
处”， 应验了“新现象常在偶然中发现”的科学
名言。 这种新作用是应用6-OHDA单侧损毁大鼠的
黑质致密区的DA神经元，从公认的旋转模型中观
察到[8]，激动剂促使动物向健侧激烈旋转，表明对
损侧纹状体DA受体的超敏效应；而DA释放剂(苯
丙胺)使动物向损侧缓慢持久地旋转，表明健侧慢
慢释放DA所产生的效应；DA受体阻滞剂可拮抗这
两种旋转作用。 在此种试验中，发现 l-SPD具有
激动剂作用又阻滞苯丙胺的作用， 激动 -阻滞兼容
作用由此而来，结果非常可信，但其机理尚未能回
答， 成为我们继续研究的科学动力和发展空间。
本阶段工作使DA神经递质及其受体研究，在
我国学术土壤中生根、发芽、开花， 成为国内最
早开展DA系统研究的实验室。的确，科研工作依
靠积累，我们花费了约 20年时间(1956－ 1965，
1978－ 1989)，才从我国中草药中发掘出 THPBs有
新奇的药理特性(创新性见下述)。
在本阶段工作获得中国科学院自然科学奖二等
奖(1989)、国家自然科学奖三等奖(1991)。张香桐
院士实验室为我们开展DA神经元放电活动研究提供
很多积极的建议和帮助。周廷冲院士对此项工作
(1989)曾作过总结性评价，认为我们“做了很有系
统的开拓性工作”，“最为可贵之处就是您们能够
坚定不移地，坚持下来，针对一个问题，由浅入
深，由表及里地工作”，“其特色为系统性，科
学性和民族性”。 周教授的评价对我们是很大的鼓
励。
4　科研要求是求真: l-SPD的“兼容作用”是 D1
激动 -D2阻滞的双重作用
对 l - S P D 的“兼容作用”，我曾提出三个学
术假设：一是，对两种不同DA受体亚型有截然不
同的生理功能；二是，DA 部分激动剂作用特性，
对同一受体，因剂量不同而产生兴奋和阻滞两种作
用；三是，由于DA受体超敏后使细胞内信号转导
或脑内神经环路的生理功能发生变化。究竟何种假
设符合实际情况？
首先由博士研究生黄开星开展作用机制研究[9] ：
(1)仍采用6-OHDA损毁单侧大鼠黑质的旋转模型证
实上述发现， 并证明 l-SPD的激动作用是由于激动
剂去水吗啡的 P r i m i n g 作用参与其中，如没有
Priming，l-SPD的激动作用要推延 2个月才能观察
到，有量效曲线反应，并由神经药理学方法证实 l-
SPD是D1受体激动剂作用；(2)采用海人藻酸损毁
单侧黑质的所有神经元胞体，旋转活动出现作用性
质的变化，去水吗啡的激动作用的剂量要增加 10
倍，并且改变旋转方向， 从键侧向损侧旋转， 此
时， l-SPD显示出D2受体阻滞作用。现在可以明
确地说 l-SPD “兼容作用”的实质性内容就是 D1
激动和D2阻滞两种作用， 符合第一种假设。
为什么有两种不同作用? 应用Gs、Gi蛋白参与
D1和D2受体偶联的信号转导[10,11]，证实 l-SPD通
过D1受体与Gs作用，增强 cAMP-PKA转导途径的
功能，显示激动剂特性；通过D2受体逆转Gi对信
号转导的抑制作用，显示出阻滞剂特性; 然而 l-SPD
对D1受体的内在活性低于内源性的DA， 有D1受
体部分激动剂作用特性，与第二个假设有联系，但
没有先兴奋后抑制的双相作用特性。所以， l-SPD
的D1激动 -D2阻滞称之为双重作用(dual action)。
l-SPD的 D1激动从何来? 应用受体储备(receptor
reserve)理论，从黑质去 DA神经元支配，证实纹
状体的D1受体增加 80％，支持 l-SPD的D1激动作
用是去神经超敏而使D1受体增加， 与第三种假设
相联系 [ 12 ]。
本阶段工作本着求是求真的探索精神，以“知
其然，还要知其所以然”的科学理念，阐明 l-SPD
的“兼容作用”的新现象，其本质是 D 1 受体激
动 -D2受体阻滞的双重药理作用，而不是对同一受
体亚型有双相作用。这是未见国际报道的新型药理
作用，具有原始创新性，并为国内外学者所证实公
认。
这项工作经历了 10多年(1989－ 2000)，由十
几位研究生届届相承，应用多学科的知识和技术，
从整体水平、细胞分子水平，不同层次的 20多种
试验 ，确定了 l-SPD的双重作用。研究生们在课
题组倡导的敬业精神的鼓舞下，完成10多项国家自
然科学基金项目(1988－ 2001)和国家基金会的药理
学科第一个重点项目(1992－ 1996)，做出创新性成
绩。从某种意义讲，是集体智慧的结晶， 我本人
始终用汗水和智慧指导工作的发展，是科研生涯中
最值得回忆的一幕。又一次获得中国科学院自然科
学奖二等奖(1998)。
6 1第1期 金国章：回顾：开拓 THPBs作用DA受体的研究领域及其意义
5　推动科研发展：l-SPD的双重作用的“匹配治
疗”学术假设
l-SPD 的双重作用的发现，标志着工作的发
展，如何阐明它与生理功能的关系，需要解决脑内
DA不同神经通路的DA受体亚型有不同生理功能，
是一个复杂问题。
有特色药物也是探针，有利于阐明某些神经科
学问题。l-SPD的双重作用与众多安定剂最不相同
的特点，就是它伴有D1激动作用，迄今为止，可
以说是独有的(unique)。这是优点抑或缺点，要由
它的生理功能意义作出决定。按常规知识，它的
D1激动作用与治疗精神分裂症不相符合，它的D2
阻滞又与治疗帕金森症(PD)不相符合。究竟路在何
方？只有以创新性思维开展研究工作，才能得到答
案。
脑内有两条重要的DA神经通路，一是黑质 -纹
状体DA通路，它与 PD的关系甚为密切；二是中
脑腹侧背盖区( V T A ) D A 神经元投射到伏隔核
(NAc)、大脑皮层前额叶(PFC)等脑区，这条DA神
经通路与精神分裂症有密切关系，也与药物成瘾性
有联系。从黑质 -纹状体通路研究中发现 l-SPD双
重作用， 它是否适用于VTA DA通路的生理功能？
我们及时抓住这个学术契机，另起蹊径，电生理试
验阐明了 l-SPD的D1激动优先作用在 PFC，它的
D2阻滞作用在皮层下结构的NAc、VTA等神经核
团，PFC的D1激动能调控NAc的神经元活动 [13,14]。
迄今为止，国际上只有 THPBs才有这种双重作用。
在此期间， 国外有三个实验室的科学家从不同
学科的不同层次研究，相继报道的结果，均涉及
PFC的D1受体激动作用的重要性，而独缺神经药
理学支持的论据。他们的结果表明，精神分裂症患
者脑区的DA功能是不平衡的。所谓脑区DA功能不
平衡的观点，即患者阳性症状的病变靶区在皮层下
结构(VTA、NAc等)，由于D2受体功能亢进，导
致阳性症状，具有D2阻滞作用的安定剂都能纠正
它；而患者阴性症状的病变靶区在 PFC，由于 D1
受体功能低下，使PFC的Glu锥体细胞的NMDA受
体功能减弱，导致学习、记忆、认知功能降低，
这是治疗精神分裂症治疗的核心难题，并使NMDA
受体反馈调控皮层下结构的功能亦随之减弱，出现
去抑制性兴奋的阳性症状。所以， 安定剂中赋予 l-
SPD的D1激动作用将有重要意义。这帮助我提出
l - S P D 的双重作用“匹配治疗假设( m a t c h i n g
hypothes is )”，是“众药皆无，而 l -SPD 独有”
的创新性[15]。在 TiPS(2002)上发表[16]，引起国际同
行们的极大关注。此时国际学者逐渐了解，精神分
裂症脑区DA功能不平衡的病因论点，会成为一个
新学说。
此阶段工作获得上海市科技进步奖(自然科学奖
一等奖，2003)。神经药理专家金荫昌教授(1999)
一直关注着我们的工作进展，曾赞扬我们的工作是
中药药理研究找到与现代药理学的一个结合点，即
DA受体，是中药研究“前进的一块模板，也是世
界研究中国传统医药的模板”[17]。换言之， l-SPD
出自中药，科学研究的基础工作扎实，以DA受体
为切入点，融入国际现代科学领域中。至于要求每
味中药走这条科研道路，那就是仁者见仁，智者见
智了。
6　 微观探索: 阐述 l-SPD引起D1激动 -D2阻滞双
重作用的机制
6.1　双羟基是THPBs具有双重药理作用的化学结构
要素(chemical elements)　l-SPD效构关系研究证明，
无羟基、单羟基的THPBs仅有DA受体阻滞作用而
无激动作用，只有双羟基 -THPBs才具有双重作用
特性。因此，推论 THPBs的双羟基是与脑内DA受
体相结合作用的化学结构要素， 并发现以 l-SPD和
l-THPB-18、19为优[18]。扩大为 7元环的双羟基 -
THPBs (即高C环THPBs)或右旋双羟基-THPBs均不
具有双重作用特性， 表明双羟基 - THPBs与DA受
体结合时的立体结构有严格的刚性要求。
6.2　构建D1和D2受体的三维结构模型(molecular
modeling)　于 1988年提出 l-SPD的双重作用与DA
受体结合的拓扑图，它的羟基可与DA受体形成氢
键， 芳香环与DA受体有静电效应[7]。 DA受体属
于GPCRs超家族，有 7个 TMD， 利用 Rhodopsin
晶体为模板进行DA受体结构同源三维模型[18,19]，进
一步阐明了 l-SPD与DA受体相互作用的活性靶点
(D1R的Asp103、 Ser199、 Ser202; D2R的Asp114、
Ser 194、Ser197)和构象图，发现它与内源性递质
DA的D1激动作用的三维构象有所不同，为 l-SPD
D1部分激动作用提供了解释。
6.3　l-SPD的D1激动 -D2阻滞双重作用的分子动力
学模拟(molecular modeling and dynamic simulation)
为了探索 l-SPD如何与DA受体相结合的分子机制，
及 l-SPD对 D1信号传导的分子调控机制，进行了
MD模拟[20]。在同源构建D1和D2基础上，分别找
到两者的最低能量构象，此时受体构象认为最稳
定；随后应用双层类脂膜，把 D1和 D2受体分别
6 2 生命科学 第20卷
嵌入膜内，形成“受体 -双层膜 -水化”系统。这
时，再把 l - S P D 与相应 D A 受体亚型自动对接
(automatic docking)，进行 10ns级时程的分子动力
学模拟观察。
结果显示，D1和D2受体构象变化时有“开 -
关”动态过程。调控这种“开 - 关”功能的关键
部位，是在胞外环上的氨基酸。以 D1 受体为例，
胞外第二环(EL2)的K167和胞外第三环(EL3)的E320
形成纽扣状开关，由H键主导D1受体的“开 -关”
调控。在这种“开 - 关”瞬息间，l - S P D 则以阳
性静电位与D1受体阴性静电位(D173)相匹配而进入
结合腔。l-SPD与 D2受体相结合时，也发生相似
过程。
虽然 l-SPD与D1和D2受体结合的过程类似，
但两者各有激动、阻滞的不同效应。分子动力学模
拟显示 l-SPD 的D1激动、D2阻滞有不同的分子机
理。(1)l-SPD 为 4个环的骨架，它的A和D环是苯
环，通过 B、C两环的变化可以使A和D两环形成
不同的二面角。在 l-SPD和 D1R的复合体中，A、
D环间二面角约为 150度，呈伸展构象(称 l-SPD的
船式构象) ；而在 l-SPD 和 D2R复合体中，A、D
环间二面角约为 98度(称 l-SPD的椅式构象)。(2)在
稳定时的能量计算，l-SPD 和D1R的复合体构象能
量较低，而 l-SPD和D2R复合体构象能量较高。较
低能量的复合体提示 l-SPD易与D1受体优先结合，
并且稳定。实际上，l -SPD 的椅式构象与船式构
象，需要克服一定能垒(energy barrier)才能相互转
化，以适应与不同 DA受体亚型相结合。在和 D1
结合的转化能垒是 1.55kcal/mol能量，而对D2这个
能垒要求为 1.02kcal/mol。这表明与D1结合后较稳
定(船式构象)，而与 D2 结合稳定性较差(椅式构
象)。(3)配体受体结合后，D1、D2 受体 7 个跨膜
区(TMD)会出现扭距旋转样运动，旋钮半径(radius
of gyration)不同。l-SPD与 D2受体结合后，不引
起明显运动，但 l-SPD与D1受体结合后，7个TMD
扭距运动较强，尤其以 TM6、TM7为明显。这种
运动将引起胞内第三环(IL3)的构象变化，推测这就
是 l-SPD对D1激动作用产生信号转导的分子基础。
上述分子动力学模拟的研究结果表明，l-SPD
和D1或D2受体复合物不同构象，它们是由于能量
差异导致 l-SPD有不同构象，是双重作用内在分子
水平的结构因素。它的重要意义提示 l-SPD优先作
用 D1受体，从分子水平解释了 D1激动作用。此
项工作主要与化学家们合作完成。
7　 l-THP镇痛作用机制的特性显示DA与END的
功能联系
l-THP的镇痛、安定作用和它的D2阻滞作用是
开拓 THPBs作用于DA受体研究领域的源头。近年
来证明， l-THP的镇痛机制是它的D2阻滞作用与中
脑导水管周围灰质(PAG)的内阿片肽(END)相联系而
实现的[18,21,22]， 称之为“NAc D2阻滞作用→下丘
脑弓状核(Arc) D2阻滞→ PAG END”的功能通路。
PAG是吗啡镇痛的脑内靶部位，µ阿片受体介导镇
痛和成瘾的核心机制。NAc的 DA受体是阿片类、
可卡因类、苯丙胺三类毒品成瘾性的共同靶区。可
见，毒品成瘾与精神分裂症发生的VTA-NAc-PFC
的DA通路密切联系。这些貌似分离的信息，引发
了新的科研思考。我在 1998年香山学术会议上(第
105次，讨论阿片成瘾和防治)提出了 l-THP防治阿
片成瘾的论点[23]，并以多种方式积极推动研究 l-THP
成瘾性动物试验和临床验证。
至今，国内外同行们在 l-THP防治三类毒品的
基 础 和 临 床 研 究 中 已 作 出 有 积 极 意 义 的 结 果
[24-28] ：
在美国， cocaine成瘾的动物试验上，l-THP取得了
可喜的结果[24,25] ；国内，值得特别重视的是，l -
THP对阿片成瘾的吸毒者有防复吸的效果[26]。我国
有长期应用 l-THP临床经验，用于成瘾防治药的可
能性较大。就其作用机制而言，可称之为“一，
二，三”模式：l - T H P 的一种作用，两种机制，
为三类毒品的防治提供新思路。一是指 l-THP的D2
阻滞作用；二是指 l-THP的D2阻滞作用有两个靶
部位，在NAc靶区阻滞突触后D2受体，抑制 DA
转运体(DAT)的功效，而在Arc靶区阻滞D2受体则
增强Arc-PAG 的 END功能； 三则是指对可卡因、
苯丙胺和阿片三类毒品成瘾有防治作用，但有不同
的机理，l-THP对前两者作用是由于抑制 DAT效
应；而 l-THP对后者是由于增强 PAG的END功能，
以逆转被损害的 END功能或恢复其正常生理功能，
其中有些机制仍有待进一步确定。从1998年提出设
想，经过国内外同行们近 10年来的努力，我们看
到了 l-THP防治毒品成瘾的曙光，这也是有容乃大
的科研协作新方式的结果。
8　小结和感言
回顾自己 50多年科研生涯的主轴是， 抓住 l-
THP的安定作用为源头，开拓 THPBs作用于DA的
科研领域。完成一个中药的科学研究范例延胡索；
发现 l-SPD有D1激动D2阻滞的双重新型药理作用;
提出 l-SPD 双重作用“匹配治疗”精神分裂症的
6 3第1期 金国章：回顾：开拓 THPBs作用DA受体的研究领域及其意义
学术假设和提出 l-THP预防毒品复吸的设想。 这些
内容均已列入学术专著《中药延胡索研究中的新发
现》一书中[18]。一项有发展前景的科研工作往往是
几代人的接力赛跑，在科学不断发展的世界潮流
中，总是“青出于蓝而胜于蓝”，“长江后浪推
前浪”的自然规律。
我的所有工作只代表过去，并且是非常非常渺
小。人生一世的拼搏工作，也好似是一滴小雨点。
我生长在浙江农村，在钱塘江支流的源头处，由此
联想到一滴小雨点流入小溪，汇入江河，最终归属
大海。海纳百川，有容乃大。这个大海就是祖国
和人民的事业，浩然长存，而个人的作用极其有
限，正如同苏东坡所言，个人作用“渺沧海之一
粟”，而人民事业犹如“长江之无穷”。我的工
作真是一滴雨点而已。
[参　考　文　献]
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