全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第1期
2009年2月
Vol. 21, No.1
Feb., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)01-0126-05
胰岛素降解酶在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展
李洁颖，晏　勇*，蔡志友
(重庆医科大学附属第一医院神经内科重庆市神经病学重点实验室，重庆400016)
摘　要：阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) 是一种以进行性认知功能减退为特征的神经退行性
疾病。发病的确切机制尚未完全清楚。目前认为胰岛素抵抗与胰岛素信号系统受损是加速 AD 发病的危
险因素，胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme, IDE)在糖代谢异常促使AD发病的过程中发挥重要的
作用。除调节 β 淀粉样蛋白降解和清除之外，还可能通过调节 tau 蛋白磷酸化水平，协同载脂蛋白 Eε4
(ApoEε4)及影响胰岛素信号传导等参与 AD 的发病机制。本文就 IDE 生物学特性及在 AD 发病机制中的
作用作一综述。
关键词：胰岛素降解酶；阿尔茨海默病；β 淀粉样蛋白；tau 蛋白；载脂蛋白 E ε4 ; 胰岛素信号传导
中图分类号：Q513.2; R749.1　　文献标识码：A
The role of insulin-degrading enzyme in pathogenesis of
Alzheimer’s disease
LI Jie-ying, YAN Yong*, CAI Zhi-you
(Department of Neurology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,
Chongqing Key Laboratory of Neurology, Chongqing 400016, China)
Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative diseases characterized by progressive cognitive
function impaired. The pathogenesis of AD is still not understood. At present, it is considered that insulin
resistance and impaired insulin signaling system accelerate the risk of onset for AD. The link between abnormal
glucose metabolism and AD is insulin-degrading enzyme (IDE), which plays a major role in the pathogenesis of
AD. In addition to the regulation of β-amyloid clearance and degradation, IDE take part in the pathogenesis of
AD also by regulating the phosphorylation of tau protein, apolipoprotein -Eε4 (ApoEε4) and the effects of insulin
signaling. The biological characteristics of IDE and its role in the pathogenesis of AD are reviewed here.
Key words: insulin degrading enzyme; Alzheimer’s disease; β-amyloid; tau protein; apolipoprotein -Eε4; insulin
signaling
收稿日期：2008-08-18；修回日期：2008-10-13
* 通讯作者：yyanpro@21cn.com
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) 是一
种以进行性认知功能减退为特征的神经退行性疾
病。发病的确切机制尚未完全清楚。主要的神经病
理改变有老年斑(senile plaques，SP)和神经元纤维缠
结 (neuro-fibrillary tangles, NFT)。老年斑是淀粉样
前体蛋白( amyloid precursor protein, APP) 在脑内异
常代谢导致的β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)过度沉
积；周围聚集的NFT由异常磷酸化的tau蛋白组成。
最近大量研究报道胰岛素抵抗与胰岛素信号系统受
损是加速 A D 发病的危险因素。胰岛素降解酶
(insulin-degrading enzyme，IDE)是胰岛素受体信号
传导下游区的一个靶点，胰岛素抵抗以及过量表达
的胰岛素与Aβ 竞争结合IDE致使IDE的活性下降，
从而减缓脑组织中Aβ 的降解和清除，促进AD 的发
病过程[1]。因此，糖尿病高胰岛素血症可能通过改
变IDE活性引起AD淀粉样斑块沉积的病理改变。此
外，IDE 可能通过调节tau 蛋白磷酸化水平，协同
127第1期 李洁颖，等：胰岛素降解酶在阿尔茨海默病发病机制的研究进展
ApoE(apolipoprotein E)等位基因ε4及影响胰岛素信号
传导等参与 AD 的发病机制。本文就上述各方面的
研究进展作一综述。
1　胰岛素降解酶
胰岛素降解酶(IDE)是 Mirsky和 Broh-Kahn在
1949年发现的一种能够迅速降解胰岛素的酶。纯化
的IDE为一种中性巯基金属内肽酶，分子量为110kDa
单链多肽在几乎全身组织中均有表达，其中肝、
脑、肌肉和睾丸中最丰富。胞质、内涵体和过氧
化物酶体中均含有丰富的IDE，此外，在细胞外液
中也有检出。IDE 以二聚体或三聚体的活化形式存
在，能被一个自由巯基和二价阳离子激活，主要识
别具有β折叠(β sheet)空间结构的蛋白质(肽类)作为
降解底物。
2　IDE 与 Aβ 的代谢
脑内大量的 Aβ 沉积是 AD 特殊的病理改变之
一。Aβ 是一种在正常情况下脑内可持续产生的蛋
白，但机体通过有效的清除措施阻止 Aβ 聚集。在
AD 病理过程中，Aβ 产生和清除失衡，过多 Aβ 聚
集形成可溶性寡聚体，产生神经毒性。脑内 Aβ 清
除减少与迟发性AD(late-onset Alzheimer’s disease,
L O AD )的发生密切相关，而 Aβ 的“酶降解作用”
是当前较为重要的清除机制。
IDE 附着于成熟神经元的细胞膜发挥作用，是
一种中性条件下降解 Aβ 的酶。在病理条件下，比
如老年脑尤其是AD 脑中，pH 降低，IDE 活性显著
下降[2]。IDE不但能够降解内源性的Aβ 肽和人工合
成的Aβ 片段, 也能降解释放Aβ 的前体APP胞内段
(APP intracellular domain, AICD)[3]。降解产物丧失
聚集和沉积的能力，也不再具备神经毒性。IDE 是
一个具有变构效应的酶，一些小分子肽段的类似物
能够选择性地提高其活性。如dynorphin B29 能激
活IDE使 Aβ 降解速率增加2. 5倍，胰岛素的降解
却受到抑制[4]。此外，IDE 的表达和活性受早老素
(PS)1多变体(V97L)的影响，在AD患者脑中两者的
表达呈负相关[5]。IDE水平降低能促进Aβ 的沉积和
AD 的发病，并且遗传基因的连锁分析提示，AD 的
10q 位点上包含IDE 基因 [6]，分析AD 家族的基因
发现IDE 基因变异极有可能对AD的发病及其严重程
度都有影响[7]。
在 AD 患者脑中 Aβ 是由胞外分泌并沉积在胞
外，在中枢神经系统具有极高的清除率，每小时约
清除8%[8]。在生理情况下，体内参与Aβ 细胞外降
解的酶主要包括胰岛素降解酶(IDE)和中性内肽酶
(neprilysin, NEP)。尤其是IDE能特别的结合Aβ形
成稳定的复合物阻止其裂解[9]，在清除脑内Aβ过程
中起着重要作用。Mukherjee 等[10]研究大鼠皮层的
神经细胞发现，IDE能消除Aβ 的神经毒性作用，并
调节 Aβ 在胞外的水平阻止其形成淀粉样蛋白的沉
积。基因治疗的结果显示，在 14 月龄转 IDE 基因
小鼠中，IDE 表达增加2 倍，淀粉样斑块沉积显著
减少[11]。在 AD大鼠中发现Aβ 聚集引起的神经炎症
可促使IDE的表达反应性上调[12]，启动正常生理过
程的防御机制。过度表达的IDE可减少Aβ水平, 并
能延缓或完全阻止 Aβ 沉淀的形成[13]。因此，IDE
对 A β 降解起关键作用。
另一方面，IDE 水平降低可能导致 Aβ 单体生
成增加。在 IDE 基因敲除小鼠中，内源性的Aβ 水
平显著升高[14]，其来源的原代神经元培养也显示
Aβ 的降解过程受抑制[15] 。脑内异常代谢产生过多
的Aβ 主要沉积在海马区域，在AD 患者海马区观察
到IDE 的表达和mRNA 水平明显低于对照组[16]，并
且海马区域75%的IDE发生氧化而不易受Aβ累及的
小脑则仅有25%[17]。Crossman[18]报道增加糖尿病受
试者AD 发病的危险性，其根本机制是体内 IDE 水
平长期持续性低下。主要原因是胰岛素信号受损所
致的IDE活性降低。Zhao和 Xiang[16]研究发现临床
大量AD患者海马细胞膜上的IDE表达及活性持续降
低，主要是与脑中Aβ42呈负相关，而并非Aβ40[16]。
由此可推测在AD大脑中Aβ42 可能是IDE 更优选的
降解底物。由于Aβ42 是老年斑的主要成分，这恰
好与AD的病理改变一致。所有这些结果都说明IDE
调节Aβ 的降解在AD 的发生和疾病进程中具有重要
作用 。
然而也存在相反的观点，Lessring等[19]研究发
现IDE与AD的发病在生物学和遗传方面并没有直接
相关性，可能是通过调节胰岛素水平间接导致痴呆
的发生。而且，IDE 基因突变并不是 AD 主要的发
病因素。但是，并不能否认 IDE 参与Aβ 代谢的事
实，所以IDE 可能与AD 的发生、发展有密切关系。
3　IDE与tau蛋白
tau蛋白是微管相关蛋白(microtubule associated
protein，MAP)中含量最高的一种。正常成熟脑
中，tau蛋白是可溶性的，含2－3个磷酸化位点，
可促进微管的形成，降低微管蛋白的解离，保持微
管的稳定性。病理状态下tau 蛋白的可溶性发生了
128 生命科学 第21卷
改变，特定位点发生磷酸化造成神经元的变性，最
终引起痴呆的发生。AD脑中tau蛋白磷酸化程度是
体内多种蛋白激酶的磷酸化和蛋白磷酸酶去磷酸化
两种作用平衡的结果，此平衡是维持微管稳定性的
关键因素。
Hong和 Lee[20]通过实验证实糖原合成激酶-3β
(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)参与了tau蛋白
过度磷酸化。Lesort等[21]发现GSK-3β和GSK-3α均
是以胰岛素依赖型的方式参与活性调节，并且胰岛
素对其调节具有双重性[22]。因此，胰岛素/胰岛素
信号系统对tau蛋白的磷酸化和去磷酸化之间的平衡
的调控起着重要作用。而丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶
B(A serine/threonine kinase, Akt/PKB )已经被证明是
GSK-3β(ser9) 上游区一个主要的抑制性激酶，刺激
Akt/ PKB 信号途径使GSK-3β 磷酸化，降低其酶活
性[23]。同时激活该信号传导路径也能使IDE活性升
高，加速 Aβ 的降解和清除。由此提出假设，IDE
可能有调节tau蛋白磷酸化水平的作用：因为同一
信号通路中IDE活性增加可能激活Akt/ PKB，从而
抑制GSK3-β 活性致使tau 蛋白磷酸化降低。
相反IDE 的下调可能有间接增强GSK-3β 活性
的作用，促使tau蛋白过度磷酸化：因为IDE下调
引起的 Aβ 聚集削弱了胰岛素信号传导系统而加剧
tau蛋白的磷酸化水平。其次，内源性过表达的Aβ
通过激活GSK-3β 而引起tau 蛋白超磷酸化[24]。所
以，IDE在一定程度上可能参与调控tau蛋白磷酸化
过程，这为进一步了解 AD 与 2 型糖尿病之间的发
病机制提供了理论依据。
4　IDE 与 ApoE
ApoE 主要存在于极低密度脂蛋白(VLDL) 、乳
糜微粒(CM) 及CM 残基中, 是一种由299 个氨基酸
所组成的载脂蛋白，有ApoEε2 、ApoEε3 和ApoEε4
3个等位基因。大量研究表明ApoEε4 等位基因的遗
传特性是 LOAD 的危险因素，而 Aβ 降解缺陷同样
可能参与约 90％的LOAD。有趣的是，IDE 基因编
码位于 1 0 号染色体区域，已确定该基因部位与
LOAD 相关[7]。因此，IDE 基因调节区的变异可能
对 LOAD 发病的易感性起了关键作用。那么，IDE
与 ApoEε4 基因是AD 发病的独立危险因素还是两者
相互作用的结果？
ApoEε4 等位基因是AD 的危险因素的观点已经
得到很多研究证实。有研究证明ApoE能促进Aβ 沉
淀，造成老年斑块增大，从而引起 AD 的发生[25]。
推测ApoE可能会影响IDE清除脑中的Aβ 以及APP，
加快Aβ 的聚集作用。Cook 等[1]对 AD 患者脑中IDE
的表达作了进一步的探索，发现IDE表达量减少与
ApoE 有关，提示IDE 可能和ApoE 产生交互作用并
增加AD 的风险性。与 ApoEε4 阴性的AD 患者相
比，ApoEε4阳性的AD患者海马IDE表达显著下降，
提示ApoE对 AD 发病的危险可能部分通过IDE 体现
出来。Bian等[26]研究中国汉族人基因发现：仅单核
苷酸多态性(SNP)IDE2 等位基因C与AD 发病相关，
IDE 与 AD 的相关性仅存在于APOEε4 携带者。当
然近来也有发现APOEε4能促进IDE降解胞外Aβ[27]。
这些结果说明APOEε4 与 IDE 共同参与了LOAD 的
发病，IDE 可能改变了 APOEε4 危险因素的作用。
同样，也有相反的研究报道。Nowotny 等[28]
发现 I DE 的变异并非是 LO AD 发病的主要危险因
素。目前并不清楚IDE基因所在的10号染色体长臂
是否存在其他基因与LOAD发病及血浆Aβ 水平升高
有关。研究发现与拥有一个或两个ApoE 等位基因
受试者的IDE 水平几乎一样，所以IDE表达未必依
赖ApoEε4。另有试验在携带有ApoEε4 的正常组和
AD 组均测得IDE mRNA 表达降低，显示减少的IDE
表达可能是 ε4 基因型恒定的结果[28]。所以，AD 中
ApoEε4与 IDE表达减少是否有着直接的因果关系尚
未明确，两者的相互作用仍有待进一步的探讨。
5　IDE 与 APPγ 分泌酶、AICD
Aβ 是经 β、γ 两个分泌酶连续作用后产生的。
首先经β-分泌酶裂解APP的羧基末端片段( C -ter-
minal fragment, β-CTF )，进一步经γ分泌酶切割产
生Aβ42 和 APP 胞内段(AICD)。IDE 能降解 AICD，
并且是AICD 主要的降解酶。过量表达的IDE 能使
AICD 降解明显增加[29]。可能由于磷酸化的保护作
用， IDE主要降解体内非磷酸化的AICD [15]。可能通过
AICD 降解的途径调节IDE 的活性，影响AD 病变的
形成 。
IDE 的表达与 γ- 分泌酶的活性亦密切相关。
Hwang 等[30]研究转基因痴呆模型鼠中发现抑制IDE
表达后15月小鼠的 γ-分泌酶较对照组的活性升高，
AICD 和 Aβ 的量也明显增加。在中国仓鼠卵巢细胞
中发现，tau蛋白可抑制 γ-分泌酶增强IDE的活性，
从而减少Aβ40 和Aβ42 的分泌[31]。目前尚不清楚是否
抑制IDE 的表达能直接导致 γ- 分泌酶的活性增加，
还是通过激活IDE快速清除AICD间接影响γ-分泌酶
的活性，但是可以确定IDE与 γ-分泌酶之间的相互
129第1期 李洁颖，等：胰岛素降解酶在阿尔茨海默病发病机制的研究进展
作用能影响Aβ的产生与清除，所以增强IDE活性能
抑制 γ-分泌酶减少Aβ 的生成，或者 γ-分泌酶抑制
剂能上调IDE 活性加快Aβ 的清除，都是治疗AD 的
重要策略。
6　IDE在胰岛素信号传导中的调节
最近胰岛素信号通路与 AD 关系的研究兴趣正
逐渐增加。虽然高胰岛素血症与 AD 之间的发病机
理还不明确，但是，可以确定的是 Aβ 和胰岛素共
享同一个蛋白酶 ——IDE。IDE 可能通过胰岛素信
号途径参与AD 的病理改变。Zhao 等[32]研究发现，
胰岛素所介导的磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidy-
linositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase,
PKB)信号途径可能参与IDE活性的调节，继而影响
胞外Aβ 的降解。用胰岛素处理海马神经元后，IDE
蛋白水平提高25%，同时PI3K活性提高，并且PI3K
抑制剂恰好可以消除这种效应[33]。因此，胰岛素介
导的PI3K/PKB 信号途径的激活能引起IDE 活性上
调，Aβ 清除率增加。于是，可推测胰岛素通过负
反馈机制调节胰岛素降解酶(IDE)水平。同这个假
说一致的是，Ho等[34]在研究APP 转基因AD 动物模
型中发现，由高脂饮食诱导的胰岛素抵抗与IDE水
平的降低、PI3K和Akt/PKB激活作用的削减及淀粉
样变的增加有关。
值得关注的是，Aβ 的聚集会通过竞争抑制胰
岛素与其受体的结合部位，削弱胰岛素信号途径，
继而影响一系列生理反应，包括抑制IDE 活性[35]。
Aβ 通过抑制PI3K 活性降低IDE 水平，反过来加速
Aβ 聚集，形成恶性循环。因此，刺激胰岛素信号
和增加PI3K活性能抑制AD病理改变。Kirschner和
Goldberg[36]研究表明，通过刺激胰岛素信号上调
IDE，能使IDE恢复到正常生理水平以及修复AD中
I D E 的缺陷，降低 A β 聚集产生的危险。这为 AD
的治疗研发提供了新的思路。
7　应用与展望
关注IDE 与 AD 的发病机制为早期诊断、治疗
AD 提供了新的靶标，从而有可能延迟或防止AD 的
发病，并且清除Aβ 和减少淀粉样沉积是治疗AD 最
主要的目标。从基因的结构及其功能上，研究发现
上调IDE表达基因治疗的效果可与Aβ免疫治疗相媲
美，还能避免免疫治疗的不良反应，但上述治疗方
法可能带来其他方面的副作用。也可以通过寻找
IDE 的活化物的方法进行治疗。因此，把IDE 的小
分子肽段类似物作为 Aβ 降解酶的激活剂，发展成
为新一类的治疗AD的药物。再者从减少IDE酶的降
解来增加酶活性及激活胰岛素信号通路上调IDE活
性的方法均可以作为治疗AD 的新途径。由于AD 发
病机制的复杂，仅仅依靠 IDE 也解决不了所有问
题，所以需要全面综合的治疗途径。但通过IDE的
作用机理及基因结构的研究有助于了解AD与2型糖
尿病之间的发病关系，为进一步了解 AD 的发病机
制提供了新的理论与依据。
[参　考　文　献]
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