全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第8期
2010年8月
Vol. 22, No. 8
Aug., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)08-0772-06
收稿日期：2010-01-09；修回日期：2010-04-22
*通讯作者：Email: faqili_2006@yahoo.com.cn
松弛素在心血管疾病中的研究进展
高　照1，李法琦2*
(1海南省人民医院康复医疗中心，海口 570311；2 重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆 400016)
摘　要：松弛素是一类新近发现可作用于心血管的肽类激素，参与心血管系统的生理和病理过程。大
量实验研究显示松弛素有扩血管、改善心血管重塑及调节炎症反应的心血管保护作用，也有利于改善高
凝状态和胰岛素抵抗。松弛素作用广泛，可与松弛素受体或糖皮质激素受体结合，但其受体后的确切
机制以及不同生理和病理状态对松弛素的调控还需进一步基础研究阐明。在从实验室到临床应用转化的
初期临床试验中可观察到，人重组松弛素治疗急慢性心力衰竭安全性好，可改善症状、血流动力学指
标及近期预后，为Ⅲ期临床试验奠定了基础，其临床应用前景令人期待。
关键词：松弛素；心血管系统；临床试验
中图分类号：Q516; R54 文献标识码：A
Research advances of relaxin and its role in cardiovascular diseases   
GAO Zhao1, LI Fa-qi2*
(Medical Rehabilitation Center, Hainan Provincial People’s Hospital, Haikou 570311, China; 2 Department of
Gerontology, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)
Abstract: It is recently found that relaxin (RLX), a peptide hormone, has an action on heart and vessels, involved
in the physiologic and pathological processes of cardiovascular system. Accumulating studies have docu-
mented that RLX has cardiovascular protective effects on systematic vasodilation, cardiovascular remodeling
and inflammatory reaction, and improves hypercoagulative state and insulin resistance as well. RLX exerts
multiple effects, where the exact mechanisms behind the receptor-binding and modulation of RLX under differ-
ent physiologic or pathologic conditions still need further elucidation. In translation of experimental findings to
clinic therapy, the clinical trials on compensatory and acute heart failure in early stages suggest safe administra-
tion of recombinant human RLX, improvement of symptoms, hemodynamical indexes and short-term prognosis,
which laid a good foundation for the phase Ⅲ clinical trial with expectation for positive findings.
Key words: relaxin; cardiovascular system; clinical trial
1　松弛素的生物学特征
松弛素(relaxin, RLX)首先在研究妊娠豚鼠的骨
盆带变化时被发现，属于松弛素 / 胰岛素肽类家
族。人类该家族成员包括人松弛素 1~3 (human pep-
tide relaxin1~3, H1~H3)、胰岛素、胰岛素样肽类
3~6 (insulin-like peptides3-6, INSL3-INSL6)及胰岛素
样生长因子(insulin-like growth factor I and II, IGF I
and II)，结构与胰岛素相似，都是由二硫键连接的
A、B 链组成的双链蛋白。人及高等灵长类动物的
RLX由 3 个基因(RLN1~3)编码，而多数啮齿动物的
RLX 由 2 个基因(RLN1、3)编码。生理功能上，H2
等同于啮齿动物的 RLX 1，而H1 只在人及高等灵
长类动物中表达。循环中的RLX主要来源于黄体分
泌的H2，对其研究较多，H2 在全身多个组织器官
也有局部表达，参与调节生殖、心、脑、血管、
肾、免疫等多个系统以适应妊娠的需要；对 RLN1
编码的 H1 了解甚少，在部分生殖器官和心脏中有
局部表达；RLN3 编码的RLX 3 在人和其他物种中
773第8期 高　照，等：松弛素在心血管疾病中的研究进展
相当保守，主要在脑组织和睾丸中高表达，参与调
节下丘脑-垂体-性腺轴的分泌及应激反应、促进食
欲等过程[1,2]。细胞内RLX、INSL3 可与胰岛素竞
争性结合胰岛素降解酶而被降解代谢[3]。
不同于与胰岛素、IG F 结合的酪氨酸激酶受
体，松弛素受体属于G 蛋白偶联受体(G-protein
coupled receptor, GPCR)，包括四种亚型： 松弛素
家族肽类受体1~4(relaxin family peptide receptor 1~4,
RXFP1~4)。RXFP1 主要与H2 结合，也可以与H1、
H3 结合, 在体内多个组织器官分布广泛，人血管
壁、心房和心室肌组织均有表达，不同细胞不同状
态下，受体激活后的信号传导通路不同。RXFP1 可
通过激活蛋白激酶 C、蛋白激酶 A、丝裂原活化蛋
白激酶以及与酪氨酸激酶受体间的对话，产生广泛
的细胞效应，可调节一氧化氮合成酶(nitric oxide
synthase, NOS)、基质金属蛋白酶(matrix metallo-
proteinase, MMP)、金属蛋白酶组织抑制剂、IGF
结合蛋白、血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生
长因子等基因表达，发挥扩张血管、促进胶原降
解、抗纤维化、促进血管增生、炎症因子调节等
作用。RXFP2 主要与 INSL3 结合，参与睾丸下降
至阴囊的过程，也可与 H1、H2 低亲和力地结合。
RXFP3 和 RXFP4 均与 H3 结合，其中 RXFP3 的亲
和力较高。INSL5 可与之竞争该受体，抑制 H3 的
作用[1,2]。松弛素还能直接与核内糖皮质激素受体
(GR)结合，参与对代谢、行为、心血管、炎症和
免疫功能的调节，如介导胚胎植入时的免疫耐受过
程[1]; 激活后的GR与H2共同结合到RLN2 基因启动
子上的GR 结合位点，参与H2 的正反馈调节[4]。研
究还发现体内同时存在RLX及其受体的不同转录剪切
变异体，RXFP1 的变异体有拮抗RXFP1 的作用[1,5]。
2　松弛素与心血管系统
R L X 参与调节受精、子宫内膜蜕膜化、维持
妊娠、分娩及泌乳等生理过程，涉及全身多个生
殖、非生殖系统( 心、血管、肾、肺、中枢神经
系统、肝、胰、小肠、皮肤、甲状腺、肾上腺、
血液细胞、骨髓、胸腺等) ，是一类作用广泛的
“管家”激素[1 ]。近期大量研究认识到 R L X 在心
血管系统维持正常生理及病理发生中扮演了重要角
色，R L X 干预有扩血管、改善循环、抗病理性纤
维化、促进血管增生、修复疤痕、调节炎症反应
等多种心血管保护作用。
2.1　血管效应
RLX 有血管活性和血管重塑作用。妊娠的头三
个月心输出量增多，全身血管阻力减少、顺应性增
加。未经治疗的高血压患者血浆RLX水平较正常血
压组明显下降(P=0.03)，呈负相关关系 [6]。动物实
验观察到RLX 在自发性高血压大鼠中呈 NO 依赖性
的扩血管和降血压作用；通过改善血管重塑，提高
肺血管顺应性，可降低缺氧诱导的肺动脉高压[2,7]。
2.2　炎症反应
急性给予RLX干预可减少在体缺血/再灌注猪
心肌酶的漏出及氧化应激损伤[7], 明显抑制心肌肥大
细胞脱颗粒、减少冠脉血浆组胺含量和减少恶性室
性心律失常的发生[8]。Cosen-Bicnker等[9]对急性胰
腺炎病变的研究发现，RLX 通过激活糖皮质激素受
体和上调 NOS 途径改善微循环和减轻炎症反应。
2.3　心脏效应
2.3.1　变力作用
RLX 在动物心脏中有正性变频变力作用[7]，研
究发现RLX-RXFP1 可通过激活PKCδ途径使肌纤维
磷酸化增多，在生理细胞钙浓度下，提高肌纤维收
缩力而不增加ATP 的消耗[10]。慢性心衰患者血RLX
水平代偿性升高，与心衰程度正相关, 这与氮末端
脑钠肽前体 (N-terminal prohormone of brain natri-
uretic peptide, NTproBNP)相似 [11]，但与之相比，对
心衰1 年后的临床结局并无预测价值 [12]，内源性
RLX 升高并不能逆转心功能不全。新近研究显示，
缺血性心脏病患者运动负荷试验达最大运动负荷量
时，NTproBN P 升高，血浆 RLX 减少。心脏最大
输出功(反映心肺功能)越低的患者，R L X 越低，
RLX并不能反应心衰程度[13]; 另外急性心梗早期(3 d)
也未见血浆RLX变化[14]，可能与心衰病程较短、程
度较轻、心脏代偿性局部 RLX 表达不及时，或急
性病理状态下表达受损有关。
2.3.2　心肌重塑
RLX基因敲除(RLX-/-)小鼠的研究显示，内源
性RLX缺失可逐渐出现年龄相关性心脏纤维化 [15]。
RLX通过下调Wnt/β-连环蛋白信号通路(拮抗该通路
有抗心肌肥大作用)及上调MMP-2干扰出生2 d乳猪
的心脏重构[16]。RLX可直接拮抗H2O2 诱导的新生小
鼠心肌细胞凋亡，抑制成纤维细胞培养液诱导的心
肌细胞肥大，但不能抑制苯福林(α1受体激动剂)诱
导的心肌肥大，提示其抗心肌肥大的作用是间接
的，可能与其抑制成纤维细胞释放的促肥大因子、
774 生命科学 第22卷
抗纤维化作用相关[17]; 但内源性RLX的抗纤维化作用
并不能阻止慢性容量负荷病态下小鼠的心肌肥厚及
纤维化[18]。对梗塞后心肌重塑的干细胞治疗研究显
示，携带RLX 基因的成肌细胞移植更有效地定植于
血管周缺血性疤痕组织，通过分泌 MM P 改善细胞
外基质重构，上调血管内皮生长因子增加毛细血管
密度，较对照组可明显增加心脏收缩功能[19]。结合
基因治疗技术，静脉注射转RLX基因的腺病毒干预
过表达 β2受体诱导的纤维化心肌病小鼠，可见RLX
在肝脏中表达，血浆 RL X 增多，逆转了该模型左
室的胶原含量[20]。糖尿病心肌病大鼠，经超声及心
肌胶原含量检测，明确存在心肌顺应性减退、心肌
纤维化病理改变，经皮下持续 RLX 用药 2 周，上
述指标明显改善，提示 RLX对糖尿病心肌病大鼠有
改善心肌纤维化和舒张功能的心脏保护作用[21]。
2.4　其他
RLX 有改善凝血状态，提高胰岛素敏感性的作
用。RLX 通过促进 NO S - N O 合成，呈剂量依赖性
抑制离体血小板的聚集[22]。孕妇血RLX水平过低会
出现胰岛素抵抗 [23]。近期发现RLX-RXFP1 还可进
一步激活过氧化物酶增殖物激活受体γ( peroxisome
pro-liferator-activated receptor, PPARγ)，但不能激活
PPA Rα、δ[ 2 4 ]。糖尿病伴有凝血功能紊乱，糖尿
病患者口服降糖治疗前后的血RLX与纤维蛋白原的
变化密切相关，治疗后RLX升高伴纤维蛋白原的减
少，RLX 可能在高糖病理性纤维蛋白原升高状态下
发挥保护作用，但高糖状态下内源性RLX的保护作
用受限，亚组分析显示，两者的相关性只在女性中
有统计学差异，提示女性的RLX功能异常可能会增
加心血管风险[25]。
病理状态下受体变化的报道较少，Moore等[26]
的体外实验提示α1受体激动剂(去氧肾上腺素)共孵
化可上调大鼠心肌细胞 RXFP1 表达，β1 受体激动
剂(多巴酚丁胺)下调心肌细胞RXFP1 表达，交感神
经系统与RLX 受体表达在生理或病理生理中的意义
尚需深入研究。
3　松弛素在心血管疾病中的临床应用研究
有关人重组松弛素(recombinant human relaxin,
rhRLX)在心血管疾病治疗中的临床试验已相继开
展，但都还处于Ⅰ、Ⅱ期临床阶段。在一项以观
察安全性、耐受性及血流动力学反应为主要目的，
16位代偿性心衰患者(EF<35%，NYHA 分级II~III)
参与的 RLX I 期临床试验中，按剂量递增方案分
A、B、C 三组持续24 h 输注 rhRLX，观察到RLX
依赖于心搏量增加的心脏指数增加(心率没有显著性
变化)、体循环血管阻力减少、肺动脉楔压下降，
在低剂量范围内有量效依赖关系，RLX 治疗还伴有
NTproBNP、Cr、BUN 减少 [27]。另一项旨在寻找
最佳剂量、为III期临床做准备，治疗急性心力衰
竭的多中心、随机双盲、平行对照II b 期临床试
验(Pre-RELAX-AHF)[28]已完成。234名发病16 h内、
NTproBNP 升高伴轻中度肾功能不全、血压正常或
轻度升高的患者入选，按常规治疗+ rhRLX 不同
剂量或安慰剂48 h输注干预分为5组，随访180 d，
结果显示：(1) RLX 急性期用药治疗急性心衰对缓
解呼吸困难、改善心衰体征、减少住院时间、改
善出院后临床结局均有获益的趋势。30 μg/(kg.d)组
显著改善呼吸困难症状(P=0.044)、起效快(< 6 h)，
维持至14 d，降低180 d时的心血管死亡率(P=0.048)
将作为Ⅲ期临床试验(RELAX-AHF-1)的用药剂量。
(2)该试验虽然观察到RLX 组利尿药用量减少、体
重减轻，但并未改善肾功能。而一项有关系统性硬
化皮下用药24周的III期临床试验观察到与妊娠时相
似的肌酐清除率改善，考虑可能与用药时间长短不
同有关。短期用药扩张出球小动脉可能多于入球小
动脉，肾小球滤过压下降(类似血管紧张素II拮抗剂
的作用，短期用药改善肾功不全效果不明显)，而
长期用药或妊娠状态下，出入球小动脉的扩张程度
相似，肾小球滤过压改变不大[29]; 长期用药还可通
过改善肾间质重构，提高小球滤过膜的超滤系数[30];
又或者在急性心衰病理状态下，RLX 对肾血管影响
不大。从已有的临床试验可总结出rhRLX 在治疗中
有以下特点。
3.1　存在量效关系
R L X 与症状改善、受体的结合、信号传导及
全身血管、肾脏的血流动力学效应间存在U 型曲线
关系[27,28]。许多扩血管药物在达到最佳剂量后也都
存在逐渐失效的现象。大多数GPCR 在激动剂的长
期或强刺激下会出现反应性降低，且随着作用时间
的延长受体会经历不同的变化过程使受体失敏，包
括受体磷酸化后与G 蛋白失偶联，受体内吞化、受
体 m R N A 和蛋白合成减少以及受体降解增多等。
GPCR 存在二聚体或多聚体形式，研究发现 RXFR1
同源或与RXFP2 的异源二聚化对受体可产生负性调
节作用[31]。
775第8期 高　照，等：松弛素在心血管疾病中的研究进展
3.2　安全性好
RL X 是人体的天然激素，rhRL X 未见过敏症
状，静脉推注后的半衰期约为2 h[2]，在动物及健
康志愿者中有轻度利尿钠保钾的作用，但对血电解
质无影响[29]。多项临床试验提示持续静脉24~48h
[ 1 0 ~ 9 6 0 μg/(kg.d)[27]，75 μg/(kg.d)血浓度为妊娠生
理量30倍[32]]或皮下用药24周[25 μg/(kg.d)[33]，血
浓度为妊娠生理量 60 倍]未见电解质、肝功能异
常，用药过程中未见低血压发生，可降低高血压，
但对正常血压无降压效应[28,29]，可能与RLX除了直
接扩血管、改善血管重塑作用外，还通过中枢机制调
节水的摄入和通过对肾功能的影响调节血容量有关，
这些作用对妊娠后期内环境稳态的维持很重要[2,7]。
另以下几方面需特别注意：(1)贫血：由于扩管作
用，血容比值在 RLX 组中均有一过性下降，未绝
经妇女由于 RLX 引起月经过多，贫血发生率较高，
但停药后均可自行恢复[2,28,33]; (2)反跳现象：上述心
衰的I、II期临床试验在停药后观察到血Cr、BUN、
肺动脉楔压有反弹升高的趋势 [27,28]。系统性硬化治
疗24 周停药后部分患者出现严重的肾脏事件(包括
Cr 升高 1 倍以上，肾衰、需用药的高血压或高血
压危象)，但后续参与者经加强血压监测及逐渐减
量停药的预防性措施后发生率明显减少[33]，可能与
扩管后激活缩血管拮抗机制有关；(3)肿瘤：实验
研究提示，RLX 促进血管增生及诱导单核细胞向巨
噬细胞或破骨细胞分化、降解胶原的作用，在子宫
内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤的进
展、转移过程中扮演了促肿瘤扩散的角色，高松弛
素血症的癌症患者临床结局差[34-37]。虽目前尚没有
在合并肿瘤患者中rhRLX 用药安全性的报道，但该
类患者应慎用。
3.3　对正常组织无影响
RLX 对体外正常状态下成纤维细胞的增殖和胶
原分泌没有影响，但对转化生长因子-β、血管紧张素
II和高糖培养液诱导的成纤维细胞有抑制作用[38,39]。
在纤维化心肌病鼠进行RLX转基因腺病毒的基因治
疗中，观察到过表达的RLX逆转左室胶原含量的同
时并不影响其他正常心腔或肺、肾的胶原含量[31]。
可能与细胞病态下受体活性及之后的信号传导效应
不同有关。
3.4　受性激素影响
雌激素与 RL X 有协同效应，可使人宫颈细胞
RXF P 1 受体表达增多[4 0 ]。在减少 RLX 基因敲除
(RLX-/-)和双卵巢切除(雌激素缺失)并老龄化雌鼠的
肺胶原含量、气道平滑肌增生和心肌肥厚[41]，以及
减轻佐剂诱导的大鼠类风湿性关节炎的关节病变、
抗慢性炎症、升高白介素-10和减少肿瘤坏死因子
α表达中均观察到两者的协同作用[42]。RLX 的异常
可能与绝经后妇女心血管疾病发生率增高有关。雄
激素可下调前列腺RLX表达，前列腺癌患者雄激素
剥夺治疗伴有前列腺RLX表达增多，与治疗后期抗
癌失效、癌症进展、骨转移发生率增高有关[4 3 ]。
4　展望
实验研究已观察到RLX在心血管疾病治疗中的
显著保护作用，其应用前景令人期待。已完成的心
衰临床试验显示，rhRLX 治疗首先是安全的，短期
用药对症状、血流动力学指标及预后均有改善作
用，进一步Ⅲ期临床试验实施结果值得期待。RLX
作用广泛而多样，但对正常组织无影响，在不同细
胞、不同状态下由于RLX受体状态及受体后激活的
传导通路不同，可发挥或不能发挥扩血管、调节炎
症细胞及因子、抗纤维化等作用。从实验室到临
床，生理与病理状态下局部RLX及受体的变化、受
体后的不同信号通路、对RLX疗效的影响等还需进
行深入的基础研究。RLX 的扩血管 / 改善微循环、
抗纤维化/ 改善间质重塑、抗炎症反应的机制在各
种心血管疾病临床治疗中的效果有多少，短期和长
期用药在症状改善与预后改善方面有无差别，用药
疗程的摸索及疾病状态下的安全性等问题也都还需
进一步进行大型临床循证的试验研究。
[参　考　文　献]
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