全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 2期
2008年 4月
Vol. 20, No. 2
Apr., 2008
GPR120的研究进展
卢伊娜,　胡　慧,　朱维良,　王贺瑶*
(中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所, 上海 201203)
摘　要：游离脂肪酸作为组织能量来源以及介导各种细胞进程的信号分子，其生理功能长期以来受到
广泛关注。外周游离脂肪酸水平的升高与肥胖、脂代谢紊乱以及糖尿病紧密相关。GPR120 作为一新
的长链脂肪酸受体，参与调节体内一系列的代谢过程，如激素分泌、细胞增殖及脂质生成等。作为
肥胖、糖尿病的潜在治疗靶标，值得更深入的研究。
关键词：G 蛋白偶联受体；G PR 1 2 0；糖尿病；肥胖
中图分类号：Q73;R587.1　　文献标识码：A
Progress in GPR120 research
LU Yi-na, HU Hui, ZHU Wei-liang, WANG He-yao*
(Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)
Abstract: Free fatty acids (FFAs) play important physiological roles in many tissues as an energy source and
act as signaling molecules in various cellular processes. The physiological functions of FFAs arouse wide-
spread attention. Increased peripheral FFAs concentration is closely related to obesity, disturbance of lipid
metabolism and diabetes.GPR120, which functions as a new receptor for long-chain FFAs, may play as a
potential therapeutic target for metabolic diseases especially for diabetes mellitus and obesity. It deserves more
in-depth investigations.
Key words: GPCRs; GPR120; diabetes; obesity
文章编号 ：1004-0374(2008)02-0275-04
收稿日期：2007-09-04；修回日期：2008-01-22
基金项目：“863”项目(2007AA02Z301) ；教育部
留学回国人员科研启动基金项目
*通讯作者：E-mail：hywang@mail.shcnc.ac.cn
G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor,
GPCRs)是己知的一大类涉及跨膜信号传导且具有 7
次跨膜保守结构的膜受体。GPCRs调控的酶和效应
系统包括：AC-AMP系统、PLC-IP3系统、PLA2-
花生四烯酸系统以及多种离子通道。目前已报道了
人体中有将近 1 000种不同的GPCRs[1]，其中有部
分已发现配体，并成为已知药的靶点，另外一部分
尚未找到配体，还只是潜在的药物靶点，被称为孤
儿G蛋白偶联受体(orphan GPCRs，oGPCRs)。寻
找 oGPCRs的内源性配基，揭示其生理功能及病理
意义，对于研究某些疾病的机制及以此为靶点研制
新型药物具有重大作用[2]。
游离脂肪酸(free fatty acid，FFAs)作为各组织
能量来源以及介导各种细胞进程的信号分子，其生
理功能长期以来受到广泛关注。外周游离脂肪酸水
平的升高与肥胖、脂代谢紊乱、糖尿病紧密相关。
长链脂肪酸(long chain fatty acids，LCFAs)对胰岛
β细胞产生多重效应，短链脂肪酸(short chain fatty
acids，SCFAs)主要调控免疫系统的功能。近年来
的研究证实，细胞膜上存在游离脂肪酸特异性受
体，这些受体属于GPCR家族。FFAs激活GPCRs
而产生效应是其作用途径之一[3]。与FFAs结合发挥
作用的GPCRs包括GPR40、41、43、84以及 119、
120，称为脂肪酸家族受体，分别参与不同的生理
过程[3,4]。GPR120是最近发现的一个G蛋白偶联受
276 生命科学 第20卷
体，属于进化保守的视紫红质家族受体，目前的研
究表明，饱和与不饱和的 LCFAs通过激活GPR120
受体参与调节一系列的代谢过程，如激素分泌、细
胞增殖及脂质生成等。GPR120在脂质代谢平衡中
起了至关重要的作用，作为一个潜在的可以治疗代
谢性疾病的药物靶标，具有非常重要的研究价值和
应用前景。
1　GPR120的基因定位
hGPR120编码区是由 3个外显子组成编码 377
个氨基酸的碱基序列，其编码基因定位于人类第 10
号染色体短臂(10q23.33)。氨基酸序列比对分析发
现，hGPR120与mGPR120的同源性为 86％，而
在河豚及斑马鱼中并没有发现与哺乳动物GPR120
相似的碱基片断[5]，说明GPR120可能只存在于高
等脊椎动物中。
Fredriksson等[5]发现GPR120属于视紫红质类
GPCR中比较特殊的一类，其跨膜TM7中存在着视
紫红质类受体典型的NSxxNPxxY结构，而其胞内
的 TM3区域中则以 ERM代替特征性DRY结构。
2　GPR120在组织的主要分布
GPR120的 cDNA已经从人与小鼠中成功分
离。Gotoh等[6]研究发现，GPR120的mRNA在人、
鼠、鱼等物种中均有分布，通过 RT-PCR检测，发
现在 15种组织中都有表达，包括脑、垂体、心脏、
肝、肾、肺、胃、肌肉、小肠、脾、皮下组
织、结肠、胰腺等。其中，人与小鼠的小肠部位
GPR120的mRNA表达最为丰富。同时，在人的四
种不同的脂肪组织及味蕾细胞中，GPR120也有丰
富的表达，这提示其与饮食及肥胖存在一定关系。
在体外的不同细胞系中，小鼠肠道内分泌细胞系
S TC- 1 中表达丰富，但在其他细胞系，如 N C I-
H716、CaCo-2、HT29、IEC-6、IEC-18、Intestine
407及胰岛β细胞系Min6中表达极低或并无表达[7]。
3　GPR120的受体配基及活性
2005年，Hirasawa等[7]构建了GPR120/GFP-293
细胞株，通过检测受体内吞成功发现其受体配基为
C14-18的饱和 LCFAs及 C16-22的不饱和 LCFAs。
而另一同为脂肪酸家族受体成员且受体配基同为
LCFAs的G蛋白偶联受体GPR40，其配基则为饱和
C12-16及不饱和 C18-20的 LCFAs。
2006年，Fukunaga等[8]和 Briscoe等[9]通过检测
受体内吞以及[Ca2＋]i 评价了一系列GPR120配体的
活性，结果表明部分 LCFAs对GPR120活性的强弱
顺序为：cis-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸>亚油酸>棕
榈酸>α- 亚麻酸。
4　FFAs激活GPR120的信号通路
GPR120下游与Gq/11偶联，LCFAs与GPR120
受体结合引发下游一系列的反应[10]。主要信号转导
途径，如图 1所示。这两条信号转导通路也存在着
一定的交互作用[11]，但具体机制仍需进一步确证。
图1　GPR120的信号转导通路途径
(1)在 STC-1细胞 LCFAs与GPR120结合下游激活 PLC-β分
解 PIP2 生成 IP3 及DAG，IP3 引发胞内钙信号，从而调
控胰高血糖素样肽 1(glucagons-like peptide-1，GLP-1)的释
放，GLP-1作用于胰岛 β 细胞引起胰岛素的释放；另外在
STC-1及表达了GPR120的HEK-293细胞上也通过 PLC-
MAPK途径调节细胞生长及功能，同时调控 FFAs引发的抑
制细胞凋亡作用。
(2) GPR120启动的 PI-3K/Akt信号传导途径能诱导细胞增
殖，抑制细胞凋亡 [ 1 1 ]。
5　GPR120的生理功能
近几年，由于GPR120的配体的发现，使得对
于GPR120的生理功能的研究成为一个热点。现已
知的脂肪酸受体主要包括 6类，分别参与调节着各
种代谢及生理过程(表 1)。目前，GPR120的研究
结果主要体现在参与调节激素分泌、细胞增殖、脂
质生成及脂肪细胞分化三方面。
5.1　参与调节GLP-1的分泌　FFAs刺激胃肠管会释
放内分泌多肽类激素，如缩胆囊素与GLP-1。STC-1细
277第2期 卢伊娜，等：GP R1 20 的研究进展
胞株不仅大量表达 GPR40，GPR120也有大量表
达。Hirasawa等[7]采用 siRNA技术下调GPR120在
STC-1细胞的表达，发现α-亚麻酸诱导的STC-1细胞
分泌GLP-1的作用被显著抑制。由此证明GPR120
是介导FFAs促进胃肠管释放GLP-1信号通路中重要
的一环，该结果同时也在体内实验中得到了进一步
的验证 [ 8 ]。
5.2　调节细胞增殖 Katsuma等[11]在对 STC-1细胞
的研究中发现，不饱和 LCFAs，如 α-亚麻酸能增
强ERK及Akt/PKB的磷酸化水平，从而产生抑制细
胞凋亡作用。将GPR120 表达载体转染 STC-1细胞
使GPR120高表达，发现 caspase-3活化的抑制效应
被特异性增强，同样地高表达 GPR40却不能抑制
caspase-3的活化。siRNA干扰技术下调GPR120在
STC-1细胞的表达，ERK磷酸化水平降低，caspase-3
的活性受抑制程度也减弱，同样下调GPR40的表达
ERK磷酸化水平及 caspase-3的活性并无显著效应。
由此说明，FFAs引起的抑制 STC-1细胞凋亡，正
是通过GPR120来起作用。另外，JNK、p38的磷
酸化水平的增强，提示 FFAs激活GPR120可能还
会引起其他效应。
5.3　对脂肪组织的影响 脂解作用引起脂肪组织中
脂肪酸释放的增加，外周脂肪酸吸收的减少，肝
VLDL甘油三磷酸酯的合成与分泌的增加以及经由消
化道内消化酶的降解作用吸收食物中的脂肪都导致
了血浆中游离脂肪酸的浓度的提高，而外周血浆游
离脂肪酸浓度的增加是肥胖和胰岛素抵抗的指标。
作为游离脂肪酸受体的GPR120在脂质代谢平衡中
起了至关重要的作用。
Gotoh等[6]研究发现，GPR120在四种脂肪组织
中都有高表达，高脂诱导肥胖C57BL/6J小鼠的脂肪
组织，GPR120的mRNA水平有显著提高。在前脂
肪细胞系 3T3L1 分化为成熟的脂肪细胞过程中，
GPR120 mRNA的表达水平逐渐增加，采用 siRNA
干扰技术下调GPR120的表达，PPAR-γ 2和 aP2的
表1　各类脂肪酸受体的生理特性及功能比较
受体 配基 主要组织表达 生理功能
GPR40 饱和C12-16,不饱和C18-20的 LCFAs 胰岛 β细胞 增强胰岛素的分泌
GPR41[3,12] SCFAs 脂肪细胞 刺激脂肪细胞产生瘦素
GPR43 SCFAs 白细胞 参与白细胞活化
GPR119[13] OEA,LPC 胰岛 β细胞 刺激胰岛素分泌
GPR84 [14] C9-13的MCFAs 造血组织 宿主免疫反应,炎症反应
GPR120 饱和C14-18,不饱和C16-22的 LCFAs 胃肠道及脂肪细胞 促进GLP-1分泌及脂质代谢等
mRNA水平也急剧下降，最终影响了 3T3L1细胞的
分化。以上研究结果提示GPR120在调节脂肪细胞
分化及脂质生成过程中可能起着重要的作用，但精
确的分子机制仍需进一步的研究阐明。
5.4　其他功能 Matsumura等[15]在味蕾细胞的研究
中发现，GPR40感受内源性脂肪酸，而GPR120则
起着外源性脂肪酸，如饮食中的脂肪之传感器的功
能。免疫组化染色显示，GPR120特异性表达于轮
廓乳头或者菌状乳头味蕾细胞的顶端部分，其可能
的分子机制为：GPR120参与饮食中脂肪的味觉信
号接收，而 CDC36，一种脂肪酸转运子(FAT)，可
能也参与这个过程。
6　GPR120与代谢性疾病相关性的研究
糖尿病与肥胖是主要的两类与脂肪酸受体相关
的代谢性疾病。FFAs介导不同的脂肪酸受体产生
细胞保护或细胞毒性双重作用，低浓度 FFAs与特
异性的受体结合刺激胰岛素分泌，而高浓度 FFAs
则是导致胰岛素抵抗及激活 p38、JNK、NF-κB信
号传导途径的重要因素，与 2型糖尿病、肥胖等代
谢性疾病密切相关。因此，脂肪酸受体家族成员作
为糖尿病、肥胖等疾病的潜在靶标，研究其与疾病
的相关性并以此为靶标研制特异性小分子激动剂/拮
抗剂具有重大的意义。
GPR120与 LCFAs特异性结合激活 PLC，动员
Ca2+信号通路，促进GLP-1的释放。GLP-1受体是
研制糖尿病新型药物的一个重要靶标，它能通过不
同的信号传导通路增强胰岛 β 细胞胰岛素的分泌，
促进胰岛 β 细胞增殖，抑制胰岛 β 细胞凋亡[16,17]。
另外，GPR120介导 FFAs诱导的抑制细胞凋亡及影
响细胞生长与功能[6,11]，提示GPR120作为治疗代谢
性疾病的潜在靶标，研制其小分子激动剂 /拮抗剂
是今后的一大挑战。
7　展望
GPCRs是一种受体蛋白，找到与之结合的特异
性配基对于鉴定受体功能至关重要。如果说GPCRs
278 生命科学 第20卷
是药物靶点，那么基于这些 GPCRs设计、发现的
受体激动剂或拮抗剂就是可能的药物分子[18] 。针对
GPCRs的七次跨膜结构保守区设计小分子化合物，
经由高通量筛选而得到特异性受体激动剂/拮抗剂是
当前的一个研究热点[19]。
GPR120为脂肪酸受体家族一新的GPCRs，目
前作为一潜在的治疗代谢性疾病的药物靶标，其生
理、药理功能正一步步被揭示。而其具体分子机制
及其在各种疾病中担当的作用，如与肥胖、糖尿病
的关系则有待于更深入的研究。另外，GPR120小
分子激动剂/拮抗剂能否成为防治肥胖与糖尿病的特
异性药物也是今后的研究方向。因此，在现有基础
上，加深GPR120的研究以便进一步阐明其功能及
发现新型治疗糖尿病、肥胖等代谢性疾病的药物是
很有意义的。
[参　考　文　献]
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