全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 22卷 第 2期
2010年 2月
Vol. 22, No. 2
Feb., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)02-0109-06
组蛋白去甲基化酶研究进展
徐龙勇，陈德桂*
（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031）
摘　要：组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式，2004年组蛋白去甲基化酶的发现使人们认识到
组蛋白的甲基化也是一个可逆的修饰过程，并由此掀起了人们对组蛋白去甲基化研究的热潮。该文主要
从近年来研究人员在组蛋白去甲基化酶的鉴定、组蛋白去甲基化酶的功能研究等方面取得的进展进行阐
述，并就该方面的研究进行展望。
关键词：组蛋白去甲基化酶；生理功能；组蛋白甲基化；表观遗传学
中图分类号：R730.2; Q512.7　　文献标识码：A
Research progress and prospect of histone demethylases
XU Long-yong, CHEN De-gui*
(State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for
Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Histone methylation, as one of the major epigenetic modifications, was considered a stable modifica-
tion until the identification of the first histone demethylase in 2004. This review focuses on the research
progress and prospect in the identification and characterization of histone demethylases and the studies of their
biological functions.
Key words: histone demethylase; biological function; histone methylation; epigenetics
收稿日期：2009-07-13；修回日期：2009-08-21
基金项目：上海市分子科学重点实验室资助项目
(0859531331); “上海浦江人才”资助项目(07573036)
*通讯作者：E-mail：cdchen@sibs.ac.cn
近年来，表观遗传学研究逐渐兴起。自 2004
年第一个组蛋白去甲基化酶被发现以来，该领域的
研究已经有了长足的进展。本文就组蛋白去甲基化
酶的研究背景、组蛋白去甲基化酶的鉴定及生理功
能的研究进展进行简要阐述，并对组蛋白去甲基化
酶的研究进行展望。
1　组蛋白去甲基化的研究背景
1.1　表观遗传学　
人类基因组计划(human genome project，HGP)
的完成和技术的发展，极大地丰富了近代基因概念
的内涵。然而, 阐明在特定的条件下，基因选择性
表达所依赖的调控信息及其相互作用的分子机制，
更是揭示生命现象本质的核心问题，是结构基因组
之后功能基因组研究的重要内容。表观遗传学正是
研究在不涉及DNA序列变化的情况下改变基因组的
修饰，而这种修饰不仅可以影响个体的发育，而且
还可以遗传下去[1], 因此是研究基因组功能及基因表
达调控的关键领域之一。表观遗传有三个相关的概
念：(1)可遗传的，即这类通过改变有丝分裂或减
数分裂，能在细胞或个体世代间传递；(2)可逆性
的基因表达调控；(3)没有DNA序列变化或者不能
用DNA序列的变化解释。异常的表观遗传修饰会使
基因错误地表达，引起发育异常、代谢紊乱和疾
病，甚至肿瘤的发生，因此表观遗传修饰对于研究
个体发育以及肿瘤的发生、诊断和治疗等方面具有
重大意义[2- 4]。
当前表观遗传学的研究内容主要是四个方面：
110 生命科学 第22卷
DNA甲基化修饰(DNA methylation)、组蛋白共价修
饰(covalent histone modification)、染色体重塑
(chromatin remodeling)和非编码 RNA(non-coding
RNAs)[5]。组蛋白的共价修饰主要通过两种方式调
控基因表达：一是通过影响组蛋白和 DNA双链的
亲和性从而改变染色质的疏松或凝集状态，使DNA
双链变得可以被基因调控蛋白作用，进而调节基因
的表达；二是通过改变与组蛋白结合蛋白的亲和
性，影响其对效应因子的招募，从而调控基因表
达。“组蛋白密码” 学说( The ‘h i s t one code ’
hypothesis) 的提出[6,7]使组蛋白的共价修饰成为近期
研究的热点。
1.2　组蛋白甲基化及功能　
在真核细胞中，DNA 以染色质的形式存在，
核小体是染色质的基本组成单位。核小体的核心由
核心组蛋白(包括组蛋白H2A、H2B、H3、H4各 2
分子)构成的八聚体和缠绕 1.75圈的 146 bp DNA所
组成。每个核心组蛋白都有两个结构域[8]: 组蛋白的
折叠结构域和氨基末端结构域。氨基末端结构域像
一条“尾巴(histone tails)”位于核小体核心结构以
外，富含能被共价修饰的氨基酸残基，可以发生许
多翻译后修饰, 包括：磷酸化(phosphorylation)、甲
基化(methylation)、乙酰化(acetylation)、泛素化
(ubiquitination)、ADP核糖化(ADP-ribosylation)及糖
基化[9]。最近的研究发现组蛋白的共价修饰，尤其
是甲基化修饰在基因的转录调节﹑基因组完整性的
维持以及表观修饰的遗传(epigenetic inheritance)中起
重要作用[10, 11]。组蛋白甲基化发生在精氨酸的胍基
或者赖氨酸的 ε- 氨基上。在哺乳动物中，已发现
的精氨酸甲基化位点有组蛋白 H 3 上的 H 3 R 2、
H3R8、H3R17、H3R26和组蛋白H4上H4R3[12, 13]。
催化精氨酸甲基化的酶被通称为蛋白质精氨酸甲基
转移酶(protein arginine methyltransferase, PRMT)家
族，这类酶主要催化甲基从 S- 腺苷甲硫氨酸(S -
adenosylmethionine，SAM)向精氨酸中胍基氮的转
移，从而可以形成单、二甲基化的精氨酸，其中
二甲基化可以是对称性的或非对称性的结构[12, 13]。
组蛋白赖氨酸的甲基化通常是由含SET结构域的赖
氨酸甲基化酶家族成员催化完成，H3和H4氨基末
端有赖氨酸甲基化选择性的敏感位点(H3K4、H3K9、
H3K27、H3K36、H4K20)。其中的一个例外是H3K79
的甲基化，由没有 SET结构域的DOT1催化完成。
每个赖氨酸残基能够接纳 1~3个甲基，从而形成
一、二、三甲基化的赖氨酸 [ 1 0 ]。
组蛋白甲基化具有重要的生理功能，由于组蛋
白中精氨酸和赖氨酸残基甲基化后并不改变组蛋白
的电荷数，这种修饰被认为是通过招募效应物蛋白
而发挥作用的[10]。特异的组蛋白赖氨酸残基的甲基
化修饰与基因的活化或抑制有关，一般认为组蛋白
H3中K4﹑K36和K79的甲基化通常与转录活化基
因有关，而组蛋白H3中K9﹑K27和组蛋白H4中
K20的甲基化通常作为沉默基因的标记[10]。
2　组蛋白甲基化是一种可逆的修饰
自从 1956年发现组蛋白甲基化现象以来，一
系列实验表明组蛋白的甲基化似乎是一种不可逆修
饰 [ 1 4 ]。然而 2 0 0 4 年第一个组蛋白去甲基化酶
(histone demethylase，HDM)的发现[15]使人们认识到
甲基化修饰也是被动态调节的：赖氨酸特异性去甲
基化酶 1(lysine-specific demethylase 1, LSD1)可以催
化H3K4一或二甲基化的赖氨酸形成非甲基化的赖氨
酸。但由于氨甲基的氧化需要辅助因子FAD和一个
质子化的氮，因此仅能催化一或二甲基化的赖氨酸
而对三甲基化的赖氨酸不起作用；LSD1不能直接
将N-CH3键打断，而是通过形成中间产物甲基化的
氨氧化物，最终产生未甲基化的赖氨酸并释放出一
分子甲醛[1 5]。
在哺乳动物基因组中只有两个 LSD1同源物，
但是它们的催化机制决定了它们无法催化三甲基化
赖氨酸的去甲基化反应，这与广泛存在的赖氨酸三
甲基化修饰的现象是不符合的，因此组蛋白赖氨酸
的去甲基化反应很可能存在其他的催化机制。人们
在研究细菌的AlkB蛋白时发现，AlkB蛋白以二价铁
离子和α-酮戊二酸作为辅因子，以氧化反应机制脱
去 DNA上的甲基，释放出甲醛[16,17]。在生物信息
学研究的基础上，研究人员发现真核生物中的 JmjC
结构域与AlkB的催化结构域非常相似，推测含有
JmjC结构域的蛋白可能具有羟基化酶的活性并进而
起到去甲基化的作用[18]。2006年, 北卡罗来纳大学
教堂山分校的张毅教授首次证明含有JmjC结构域的
FBX11(F-box and leucine-rich repeat protein 11)蛋白具
有组蛋白去甲基化酶的活性，并将其命名为
JHDM1A (JmjC domain-containing histone demethylase
1A )[18]。JHDM1A在二价铁离子和α-酮戊二酸的参
与下可以特异的去掉 H 3 K 3 6 的二甲基化修饰
(H3K36me2)。除了含有 JmjC结构域外，JHDM1A
111第2期 徐龙勇，等：组蛋白去甲基化酶研究进展
蛋白还含有一个 F-box结构域、一个 PHD结构域、
一个锌指结构域及三个富含亮氨酸的重复区，其中
JmjC结构域是其催化结构域，JmjC结构域中的第212
位组氨酸是结合二价铁离子必需的氨基酸，将该氨
基酸突变成丙氨酸后(H212A)，JHDM1A就失去了去
甲基化酶活性[18]。因此，JmjC结构域可能是一类新
的组蛋白去甲基化酶的共同基序(signature motif)[18]。
包含 JmjC结构域的蛋白质有很多种，并且从低等的
酵母到人，其催化结构域都比较保守[18, 19]。在人
中，大约有 30种蛋白含有 JmjC结构域，根据整体
的序列比对大致可以分成 J A R I D 1、J H D M 3、
JHDM1、PHF8、JHDM2、UTX/UTY以及仅含 JmjC
结构域的蛋白质等 7个亚家族(图 1)[20]。随后各个亚
家族中蛋白去甲基化酶活性被先后鉴定出来(表1)[21];
JHDM2家族蛋白能特异性地将组蛋白H3K9m2和
H3K9m1上的甲基去除[22]; JHDM3(也称为JMJD2)能
够同时移去H3K9me2/me3和H3K36me2/me3上的甲
基[23-26]；JARID能够移去H3K4me3和H3K4me2上甲
基[11, 20, 27-29]，其家族中的 J ARID1B 还可以移去
H3 K4me1 上的甲基[11, 20]; J MJ D3 和 UTX 是
H3K27me2/me3 的组蛋白去甲基化酶[30-34]; JMJD6能
够移去H3R2me1和 H4R3me1 /me2(symmetric)上的
甲基[35]。 Webby等[36]最近的研究并没有检测到
JMJD6具有精氨酸的去甲基化酶活性，相反该蛋白
具有羟化酶的活性。
综上所述，根据催化反应活性中心的不同可以
将现在已发现的去甲基化酶分为两个家族：LSD1
和含有JmjC结构域的蛋白质。前者含有黄素腺嘌呤
二核苷酸(FAD)依赖的胺氧化酶结构域，以质子化
的氮作为氢供体，所以只能催化一和二甲基化的赖
氨酸；后者含有 JmjC结构域，不需要氢供体，因
此能催化三种甲基化的赖氨酸[42]。
3　组蛋白去甲基化酶生理功能的研究
从 2004年第一个组蛋白去甲基化酶被证明以
来，研究人员对发现的组蛋白去甲基化酶的活性进
行了充分的鉴定，并发现这些组蛋白去甲基化酶在
肿瘤、发育、代谢性疾病(糖尿病)等过程中发挥重
要作用(表 1)。
3.1　组蛋白去甲基化酶与肿瘤　
JARID1B (jumonji, AT rich interactive domain 1B)
最初是作为人乳腺癌细胞系中的过表达基因而被分
离鉴定的，对乳腺癌细胞系和原发性乳腺癌的表达
分析表明，90％的浸润性的导管癌中表达 JARID1B[11]。
Yamane等[11]证明 JARID1B通过抑制 14-3-3σ、
BRCA1、CAV1和 HOXA5等基因的表达，促进乳
腺癌细胞的增殖。同时，我们实验室的研究表明，
JARID1B在前列腺癌细胞中也有高表达，并且其表
达水平与前列腺癌的恶化程度相关，并证明
JARID1B可能调控雄激素受体的活性，在前列腺癌
图1 含JmjC结构域的蛋白质的亲缘关系
根据序列比较信息,含 JmjC的蛋白质可被分为 7个家族，即 JARID1、 JHDM3、 JHDM1、 PHF8、 JHDM2、 UTX/UTY以
及仅含 JmjC结构域的蛋白质这 7个亚家族
112 生命科学 第22卷
表 1 组蛋白去甲基化酶命名、特异性和功能[11, 21, 26, 30, 31, 34, 37-41]
Family Name Synonym Specificity 功能
LSD1 KDM1 LSD1/BHC110 H3K4/K9me1/2 转录激活或抑制，DNA甲基化，胚胎早期发育
KDM2A JHDM1A/FBXL11 H3K36me1/2 转录延伸
KDM2B JHDM1B/FBXL10 H3K36me1/2 转录延伸，抑癌基因
KDM3A JHDM2A H3K9me1/2 雄激素受体基因激活，精子生成，糖尿病
KDM3B JHDM2b H3K9me1/2 抑癌基因
KDM4A JMJD2A/ H3K9me2/3 转录抑制
JHDM3A H3K36me2/3 基因组完整性
KDM4B JMJD2B H3K9me2/3 异染色质形成
H3K36me2/3
含 JmjC结构 KDM4C JMJD2C/ H3K9me2/3 癌基因
域的蛋白 GASC1 H3K36me2/3 干细胞全能性维持
KDM4D JMJD2D H3K9me2/3 雄激素受体激活
H3K36me2/3
KDM5A JARID1A/RBP2 H3K4me2/3 RB结合蛋白
KDM5B JARID1B/PLU-1 H3K4me1/2/3 转录抑制癌基因
KDM5C JARID1C/SMCX H3K4me2/3 X染色体连锁的智力障碍
KDM5D JARID1D/SMCY H3K4me2/3 雄性特异性抗原
KDM6A UTX H3K27me2/3 HOX基因表达调控抑癌基因
KDM6B JMJD3 H3K27me2/3 神经及表皮细胞发育免疫
JMJD6 PTDSR H3R2me2H4R3me2 转录激活胚胎发育
的发展过程中起作用[20]。其他已鉴定的组蛋白去甲
基化酶，如 LSD1[38]、JMJD2C[26]、UTX[40]、JMJD3
[43]等都与肿瘤有关。这些研究一方面为肿瘤研究开
辟了新的领域；另一方面对于肿瘤的鉴定和治疗提
供了新的方向。
3.2　组蛋白去甲基化酶与发育　
组蛋白去甲基化酶在个体发育过程中的作用更
加的多样化。Loh等[44]以小鼠胚胎干细胞(ESCs)为
模型揭示了小鼠中 jhdm2a (也称 jmjd1a)在干细胞全
能性维系中的关键作用。他们发现 Oct4能够调控
jhdm2a基因的表达，采用shRNA的方法下调jhdm2a
基因的表达导致ES细胞分化，并且中胚层的Marker
基因(B ra chyury)表达上调[44]。随后他们证明了
jhdm2a可以结合到 Tcl1、Tcfcp2l1和 Zfp57等全能
性相关基因的启动子上，通过发挥其H3K9去甲基
化酶的作用来调控这些基因的表达[44]。张毅教授实
验室以 jhdm2a小鼠敲除模型为研究对象，揭示了该
基因在精子生成中的作用，他们首先发现在精子生
成过程中 jhdm2a蛋白表达明显上调，并且H3K9me2
的修饰也相应的明显下调[45]。相对于野生型的小
鼠，Jhdm2a表达缺陷的雄鼠睾丸较小、精子生成
严重缺陷，并导致不育 [ 4 5 ]。更深入的研究表明
jhdm2a通过结合到精子染色质包装必需的 Tnp1 和
Prm1 基因的启动子上正调控这些基因的表达，这
就解释了为什么jhdm2a缺陷的小鼠精子染色体凝集
缺陷[45]。LS D1 在小鼠胚胎早期发育中起重要作
用，该基因完全性敲除的小鼠在胚胎发育的7.5 d时
死亡[46]; 采用条件性敲除的方法，Wang等[46]的研究
表明 LSD1在下丘脑的后期发育中的重要作用。在
胚胎发育过程中，UTX通过结合在HOX基因的启
动子正调控相应基因的表达[31, 34]，而另外一个针对
H3K27的去甲基化酶JMJD3则在神经和表皮细胞分
化过程中发挥生理作用。
3.3 组蛋白去甲基化酶与糖尿病　
Tateishi等[39]以 Jhdm2a基因敲除的小鼠为研究
模型，他们发现 Jhdm2a基因敲除的小鼠表现出肥
胖和高血脂症的症状。详细的研究表明，β肾上腺
素的刺激可以诱导 jhdm2a基因的表达，而后者可以
结合到Ppara 和Ucp1 基因上直接调控 Ppara和Ucp1
基因的表达。因此，jhdm2a基因的缺陷会影响褐
色脂肪组织中甘油释放及氧代谢，同时在骨骼肌中
脂肪氧化和甘油释放减少，并最终导致肥胖和高血
压等症状[3 9]。
4　展望
对于组蛋白去甲基化酶的研究虽然起步不久却
113第2期 徐龙勇，等：组蛋白去甲基化酶研究进展
发展迅速，得益于人们对表观遗传学，尤其是组蛋
白甲基化生物学功能已有的认识，另一方面则是组
蛋白去甲基化酶的发现，使人们对组蛋白共价修饰
的可逆性有了进一步的认识。对于已报道的组蛋白
去甲基化酶，虽然绝大部分还只是对于其生化活性
的鉴定以及在细胞水平上的功能研究，但是这些工
作对于组蛋白去甲基化酶研究的兴起奠定了坚实的
基础。相信通过动物模型等研究方法，将继续揭示
组蛋白去甲基化酶的生物学功能，并揭示它们与疾
病的关系。
4.1　组蛋白去甲基化酶的生理功能　
细胞水平以及部分模式生物上的研究表明组蛋
白去甲基化酶可执行各种各样的生物学功能[21, 42]。
例如, UTX同源基因可调控线虫前后端(anter ior-
osterior development)的发育[31]，Jhdm2a在小鼠精子
的发育成熟以及脂肪代谢中起重要作用。通过动物
模型等研究方法将能揭示组蛋白去甲基化酶的其他
生物学功能，并揭示它们与疾病的关系。
4.2 组蛋白去甲基化酶参与的调控网络　
一方面是研究现有的组蛋白去甲基化酶与其他
表观遗传修饰蛋白(如 DNA甲基转移酶)之间的关
系：例如在 ES细胞中，LSD1对于 Dnmt1的稳定
性和细胞中整体水平上的DNA甲基化是必需的[41];
UTX与组蛋白H3K4me3甲基化酶MLL/KMT2在同
一个蛋白复合体中，在基因表达调控中发挥协调作
用[42]。另一方面是组蛋白去甲基化酶参与了哪些信
号通路的调控，或者说这些组蛋白去甲基化酶的表
达受什么信号通路的调控，而又是怎么被招募到特
定的基因上去等等[33] 。
4.3　是否存在新的组蛋白去甲基化酶　
目前发现的组蛋白去甲基化酶中，只有一个是
针对精氨酸甲基化的去甲基化酶[35]，目前还没有报
道可以催化H3K20、H3K79以及H2A、H2B上去甲
基化的酶，因此，在那些尚未鉴定的含 JmjC结构
域的蛋白中是否有针对这些位点的去甲基化酶是值
得研究的方向。另外，探索是否存在含其他结构域
的组蛋白去甲基化酶也是一项很有挑战性的工作。
4.4　是否存在针对非组蛋白的去甲基化酶　
蛋白质上赖氨酸和精氨酸的甲基化不单单发生
在组蛋白上，现有的部分赖氨酸和精氨酸甲基转移
酶还同时可以催化非组蛋白的甲基化[12, 47]。因此，
是否也存在可以催化非组蛋白底物去甲基化的蛋白
质，在这方面已经有一个很好的研究：LSD1还可
以将第 370位赖氨酸发生甲基化的 p53蛋白作为底
物，通过 p53上K370me2去甲基化调控其活性[38];
另外，在体外试验中，LS D 1 还可以以甲基化的
DNA甲基转移酶1(Dnmt1)为底物，调节该蛋白质的
稳定性 [ 41 ]。
[参　考　文　献]
[1] Goldberg AD, Allis CD, Bernstein E. Epigenetics: a land-
scape takes shape. Cell, 2007, 128(4): 635-8
[2] Iacobuzio-Donahue CA. Epigenetic changes in cancer. Annu
Rev Pathol, 2009, 4: 229-49
[3] Kiefer JC. Epigenetics in development. Dev Dyn, 2007, 236
(4): 1144-56
[4] Jones PA, Baylin SB. The epigenomics of cancer. Cell, 2007,
128(4): 683-92
[5] Costa FF. Non-coding RNAs, epigenetics and complexity.
Gene, 2008, 410(1): 9-17
[6] Jenuwein T, Allis CD. Translating the histone code. Science,
2001, 293(5532): 1074-80
[7] Strahl BD, Allis CD. The language of covalent histone
modifications. Nature, 2000, 403(6765): 41-5
[8] Kornberg RD, Lorch Y. Twenty-five years of the nucleosome,
fundamental particle of the eukaryote chromosome. Cell,
1999, 98(3): 285-94
[9] Shilatifard A. Chromatin modifications by methylation and
ubiquitination: implications in the regulation of gene
expression. Annu Rev Biochem, 2006, 75: 243-69
[10] Martin C, Zhang Y. The diverse functions of histone lysine
methylation. Nat Rev Mol Cell Biol, 2005, 6(11): 838-49
[11] Yamane K, Tateishi K, Klose RJ, et al. PLU-1 is an H3K4
demethylase involved in transcriptional repression and breast
cancer cell proliferation. Mol Cell, 2007, 25(6): 801-12
[12] Bedford MT, Clarke SG. Protein arginine methylation in
mammals: who, what, and why. Mol Cell, 2009, 33(1): 1-13
[13] Wysocka J, Allis CD, Coonrod S. Histone arginine methyla-
tion and its dynamic regulation. Front Biosci, 2006, 11:344-
55
[14] Bannister AJ, Schneider R, Kouzarides T. Histone
methylation: dynamic or static? Cell, 2002, 109(7): 801-6
[15] Shi Y, Lan F, Matson C, et al. Histone demethylation medi-
ated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004,
119(7): 941-53
[16] Trewick SC, Henshaw TF, Hausinger RP, et al. Oxidative
demethylation by Escherichia coli AlkB directly reverts
DNA base damage. Nature, 2002, 419(6903): 174-8
[17] Falnes PO, Johansen RF, Seeberg E. AlkB-mediated oxida-
tive demethylation reverses DNA damage in Escherichia
coli. Nature, 2002, 419(6903): 178-82
[18] Tsukada Y, Fang J, Erdjument-Bromage H, et al. Histone
demethylation by a family of JmjC domain-containing
proteins. Nature, 2006, 439(7078): 811-6
[19] Klose RJ, Kallin EM, Zhang Y. JmjC-domain-containing
proteins and histone demethylation. Nat Rev Genet, 2006, 7
(9): 715-27
114 生命科学 第22卷
[20] Xiang Y, Zhu Z, Han G, et al. JARID1B is a histone H3
lysine 4 demethylase up-regulated in prostate cancer. Proc
Natl Acad Sci USA, 2007, 104(49): 19226-31
[21] Cloos PA, Christensen J, Agger K, et al. Erasing the methyl
mark: histone demethylases at the center of cellular differen-
tiation and disease. Genes Dev, 2008, 22(9): 1115-40
[22] Yamane K, Toumazou C, Tsukada Y, et al. JHDM2A, a
JmjC-containing H3K9 demethylase, facilitates transcrip-
tion activation by androgen receptor. Cell, 2006, 125(3):
483-95
[23] Whetstine JR, Nottke A, Lan F, et al. Reversal of histone
lysine trimethylation by the JMJD2 family of histone
demethylases . Cell, 2006, 125(3): 467-81
[24] Klose RJ, Yamane K, Bae Y, et al. The transcriptional re-
pressor JHDM3A demethylates trimethyl histone H3 lysine
9 and lysine 36. Nature, 2006, 442(7100): 312-6
[25] Fodor BD, Kubicek S, Yonezawa M, et al. Jmjd2b antago-
nizes H3K9 trimethylation at pericentric heterochromatin
in mammalian cells. Genes Dev, 2006, 20(12): 1557-62
[26] Cloos PA, Christensen J, Agger K, et al. The putative
oncogene GASC1 demethylates tri- and dimethylated lysine
9 on histone H3. Nature, 2006, 442(7100): 307-11
[27] Tahiliani M, Mei P, Fang R, et al. The histone H3K4
demethylase SMCX links REST target genes to X-linked
mental retardation. Nature, 2007, 447(7144): 601-5
[28] Klose RJ, Yan Q, Tothova Z, et al. The retinoblastoma bind-
ing protein RBP2 is an H3K4 demethylase. Cell, 2007, 128
(5): 889-900
[29] Christensen J, Agger K, Cloos PA, et al. RBP2 belongs to a
family of demethylases, specific for tri-and dimethylated
lysine 4 on histone 3. Cell, 2007, 128(6): 1063-76
[30] Xiang Y, Zhu Z, Han G, et al. JMJD3 is a histone H3K27
demethylase. Cell Res, 2007, 17(10): 850-7
[31] Lan F, Bayliss PE, Rinn JL, et al. A histone H3 lysine 27
demethylase regulates animal posterior development. Nature,
2007, 449(7163): 689-94
[32] Hong S, Cho YW, Yu LR, et al. Identification of JmjC do-
main-containing UTX and JMJD3 as histone H3 lysine 27
demethylases. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(47):
18439-44
[33] De Santa F, Totaro MG, Prosperini E, et al. The histone H3
lysine-27 demethylase Jmjd3 links inflammation to inhibi-
tion of polycomb-mediated gene silencing. Cell, 2007, 130(6):
1083-94
[34] Agger K, Cloos PA, Christensen J, et al. UTX and JMJD3 are
histone H3K27 demethylases involved in HOX gene regula-
tion and development. Nature, 2007, 449(7163): 731-4
[35] Chang B, Chen Y, Zhao Y, et al. JMJD6 is a histone arginine
demethylase. Science, 2007, 318(5849): 444-7
[36] Webby CJ, Wolf A, Gromak N, et al. Jmjd6 catalyses lysyl-
hydroxylation of U2AF65, a protein associated with RNA
splicing. Science, 2009, 325(5936): 90-3
[37] Allis CD, Berger S L, Cote J, et al. New nomenclature for
chromatin-modifying enzymes. Cell, 2007, 131(4): 633-6
[38] Huang J, Sengupta R, Espejo AB, et al. p53 is regulated by the
lysine demethylase LSD1. Nature, 2007, 449(7158): 105-8
[39] Tateishi K, Okada Y, Kallin EM, et al. Role of Jhdm2a in
regulating metabolic gene expression and obesity resistance.
Nature, 2009, 458(7239):757-61
[40] Van Haaften G, Dalgliesh GL, Davies H, et al. Somatic mu-
tations of the histone H3K27 demethylase gene UTX in
human cancer. Nat Genet, 2009, 41(5):521-3
[41] Wang J, Hevi S, Kurash JK, et al. The lysine demethylase
LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA
methylation. Nat Genet, 2009, 41(1): 125-9
[42] Nottke A, Colaiacovo MP, Shi Y. Developmental roles of
the histone lysine demethylases. Development, 2009, 136
(6): 879-89
[43] Barradas M, Anderton E, Acosta JC, et al. Histone
demethylase JMJD3 contributes to epigenetic control of
INK4a/ARF by oncogenic RAS. Genes Dev, 2009, 23(10):
1177-82
[44] Loh YH, Zhang W, Chen X, et al. Jmjd1a and Jmjd2c his-
tone H3 Lys 9 demethylases regulate self-renewal in embry-
onic stem cells. Genes Dev, 2007, 21(20): 2545-57
[45] Okada Y, Scott G, Ray MK, et al. Histone demethylase
JHDM2A is critical for Tnp1 and Prm1 transcription and
spermatogenesis. Nature, 2007, 450(7166): 119-23
[46] Wang JX, Scully KY, Zhu XY, et al. Opposing LSD1 com-
plexes function in developmental gene activation and re-
pression programmes. Nature, 2007, 446(7138): 882-7
[47] Huang J, Berger SL. The emerging field of dynamic lysine
methylation of non-histone proteins. Curr Opin Genet Dev,
2008, 18(2): 152-8