全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第2期
2010年2月
Vol. 22, No. 2
Feb., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)02-0139-04
收稿日期：2009-07-31；修回日期：2009-10-20
*通讯作者： E-mail: weixinhu@mail.csu.edu.cn
microRNA-155研究进展
李　江，胡维新*
(中南大学生物科学与技术学院分子生物研究中心，长沙 410078)
摘 要：microRNAs(miRNAs)是一类进化上保守的非编码单链小RNA，长19～24 个核苷酸，能在转录
后降解靶基因mRNA 或抑制基因的翻译。microRNA-155(miR-155)具有多种生物学功能，它能影响造血
细胞的分化，并在炎症反应、免疫反应中发挥重要作用。大量研究表明，miR-155 在多种肿瘤细胞中
过表达，推测其与肿瘤的发生发展密切相关。随着研究的深入，miR-155 可能成为新的肿瘤标志物及
肿瘤基因治疗的新靶点。
关键词：m i R - 1 5 5 ；造血细胞；炎症反应；免疫反应；肿瘤
中图分类号：Q 71；R730.231　　文献标识码：A
The progress of microRNA-155 research
LI Jiang, HU Wei-xin*
(Institute of Molecular Biology, School of Biological Science and Technology,
Central South University, Changsha 410078, China)
Abstract: microRNAs (miRNAs) are a class of evolutionarily conserved, single-stranded, non-coding RNA
molecules consisting of 19~24 nucleotides, which can degrade mRNA of target gene after transcription or suppress
gene translation. Recently, miR-155 is proved as a typically multifunctional miRNA that influences the differen-
tiation of hematopoietic cells, and plays an important biological role in inflammatory and immune response. A
large number of studies have shown that miR-155 over-expresses in a lot kinds of tumor cells, suggesting it might
be involved in the occurrence and development of tumors. We propose that miR-155 is likely to be a novel tumor
marker and a potential application of tumor gene therapy.
Key words: miR-155; hematopoietic cells; inflammatory response; immune response; tumor
microRNAs(miRNAs)是一种类似于siRNA，长
19～24个核苷酸，内源性非编码蛋白质的小RNA分
子。由高等真核生物基因组编码，广泛存在染色体
中，占基因总数 2%，但却调控人类 30% 以上的基
因表达。在细胞核中，miRNA 基因由 RNA 聚合酶
II(RNApol II)转录生成初级转录物pri-miRNA。pri-
miRNA 被核酸酶Drosha 及其辅助因子处理成miRNA
前体(pre-miRNA)。随后，由Exportin 5 转运出胞
核，核酸酶 Dicer 剪切为miRNA 复合体。解开双
链，一条链降解；另一条与 RNA 诱导的基因沉默
复合体(RNA-induced silencing complex, RISC)结合。
通过碱基配对与靶mRNA 分子的3 非翻译区结合来
降解mRNA或抑制靶基因的翻译。1993年，Lee等[1]
在研究线虫 C.elegans 遗传发育筛选中首次发现
miRNA(lin-4)。直到2000年，Reinhart等[2]才发现
第二个非编码miRNA let-7。目前，筛选miRNAs
的方法主要是采用高通量测序。Sanger Database公
布了9 000 多个miRNAs，同时，人源miRNA 基因
也发现了近700 个。miR-155 是其中的一种，位于
人类21号染色体上B-cell Integration Cluster(bic)基
因的第三个外显子内[3]，此基因不含开放阅读框，
过表达可促进细胞异常增殖。miR-155 表达水平受
140 生命科学 第22卷
bic的转录水平和miRNA加工等调控。成熟miR-155
单链序列为：5 -UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGG-
3。研究表明，miR-155 在造血细胞生成、炎症反
应、免疫反应中发挥效应；miR-155 在许多肿瘤病
中过表达，推测其与肿瘤的发生发展密切相关。
1　miR-155与造血细胞分化
不同类型的淋巴系、髓系细胞中miRNA-155表
达水平不同。Masaki等[4]体外实验发现，用造血生
长因子(CSF、IL-3、Epo)刺激纯化的红系祖细胞分
化，在未分化细胞中，miRNA-155 高表达，而当
其分化为成熟红细胞时，miRNA-155 表达下调。经
过12 d 分化，成熟红细胞中miRNA-155 的表达水
平只有红系祖细胞的1/200，而且miRNA-155 高表
达可抑制多能干细胞向淋巴干细胞分化。Georgantas
等[5]发现，CD34+ 造血干细胞中有33 种 miRNAs 表
达，而miRNA-155 在未分化的 CD34+ 细胞中高表
达。将miRNA-155 基因转染到具有多向分化潜能的
K562 细胞中，分化细胞数目显著减少，而K562 增
殖能力不受影响。同样，将 FUGW-miR-155 转染
到CD34+ 正常的造血干细胞(HSCs)中，集落形成实
验表明，髓系和红系集落克隆数目减少，细胞明显
偏小。上述研究结果表明，miRNA-155 严密控制
髓系细胞、红系细胞分化。
2　miR-155与炎症反应
miR-155 基因的表达与炎性刺激因子密切相
关。miR-155 在不同炎症介质诱导的原发性巨噬细
胞反应中发挥作用。O’Connell等[6]研究发现，在巨
噬细胞中，炎症介质[聚肌胞苷酸Poly(I:C)、干扰
素-β(IFN-β)]诱导miR-155 大量表达。miR-155 是
Poly(I:C)诱导信号的早期反应靶基因， miR-155对
IFN-β 的诱导信号反应相对缓慢。IFN-β、IFN-γ、
Poly(I:C)还可以诱导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达。
IFNs通过TNF-α的自分泌 / 旁分泌激活JNK途径诱
导miR-155表达上调 。同时，Toll样受体(Toll-like
receptors, TLRs)配体也可通过髓样分化因子88(MyD88)
或TRIF信号途径上调miR-155表达。Tili等[7]发现，
采用细菌脂多糖(LPS)刺激小鼠RAW 264.7 细胞，
TNF-α表达水平显著升高，miR-155 表达上调而
miR-125b表达下调。以LPS对 C57BL/6小鼠进行腹
腔灌注，结果一致。Ruqqiero等[8]发现，在骨髓巨噬
细胞中，LPS 诱导单一miR-155 表达。单链RNA 结
合蛋白的KH 型剪接调控蛋白(KSRP)作为Drosha、
Dicer复合物组成部分，促进pre-miR-155成熟，诱
导 miR-155 生成。KSRP 能与富含 AU 元件的单链
mRNA 相互作用，促使 mRNA 降解。敲除 KSR P 和
Dicer，可抑制miR-155生成，LPS诱导炎症介质的
能力比正常细胞显著增强。以上结果表明，LPS 可
诱导miR-155 表达，而miR-155 同样可以负反馈调
节 LPS 诱导的炎症介质的表达。
类风湿性关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎为特
征的慢性全身性自身免疫性疾病。Stancyzk等[9]用
TNF-α处理 RA 患者滑液成纤维细胞，miR-155 表
达水平明显上调。用炎症因子TNF-α、IL-1β、poly
I:C、LPS 和细菌脂蛋白刺激RA 患者后，miR-155
在滑液中表达水平明显高于骨关节炎患者。miR-
155表达增加能抑制由TOLL样受体配体和细胞因子
诱导的 MMPs 1、MMPs 3 生成。MMPs1、MMPs3
属于蛋白水解酶类，是RA 损伤程度的标志。miR-
155 可能作为一种保护性的 miRNA 下调特定MMPs
的表达，减少组织损伤引发的炎症反应。另外，
RA滑液单核细胞中miR-155表达明显高于外周血单
核细胞。
一些双链DNA 病毒可以编码miRNAs，如疱疹
病毒、腺病毒、多瘤病毒属。病毒miRNAs 通过干
扰被感染细胞内mRNAs 来调控基因表达。Gottwein
等[10]发现，由卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)编码
的miR-K12-11与miR-155同源。miR-K12-11和miR-
155 通过下调细胞生长和凋亡相关基因(PIK3CA、
IKBKE、FOS、BIRC4BP/XAF1、BACH1、HIVEP2)
的表达为KSHV提供复制的内环境。Zhao等[11]发现
miR-M4 和 miR-155 具有同源性。miR-M4 由鸡中的
高致癌性马雷克氏病病毒(Marek’s disease virus)编
码，在淋巴瘤的生成中起到一定作用，具体机制仍
不太清楚。
3　miR-155与免疫反应
活化的 B 细胞、T 细胞、巨噬细胞、树突细
胞中bic/miR-155表达显著增加。在骨髓CD14+单核
细胞中，miR-155 表达水平是外周血中的4.4 倍。
Thai 等[12]认为，miR-155 在 Th 细胞分化、T 细胞
依赖性抗体反应、细胞因子生成的免疫过程中起着
重要作用。Rodriguez 等[13]发现，bic缺陷小鼠随着
年龄的增长，肺脏发生病理学改变，细支气管上皮
下胶原沉着增加，细支气管下成肌纤维细胞群增
多，支气管肺泡洗出液中白细胞数目增多。这些改
变表明全身免疫反应累及肺部形成肺纤维化。bic/
141第2期 李　江，等：microRNA-155 研究进展
miR-155 维持体内免疫系统内环境稳定。用减毒株
鼠伤寒沙门菌免疫bic缺陷小鼠，受感染的缺陷小
鼠7 d 死亡，而正常小鼠感染后33 d 死亡，实验
证明，bic 缺陷小鼠免疫功能明显下降。用T 细胞
依赖抗原、破伤风毒素C蛋白(Tet C)片段免疫bic
缺陷小鼠，体内 IgM 抗体明显减少，抗原特异性
抗体显著增多。在体外，再次用Tet C片段免疫bic
缺陷小鼠的脾细胞，白介素(IL-2)和干扰素 (IFN-γ)
生成减少。bic缺陷的CD4+ T 细胞趋于向Th2细胞
分化，介导体液免疫。原癌基因c-maf 是 miR-155
的靶基因。bic缺陷的Th2细胞中，c-maf mRNA 被
大量诱导表达，c-Maf蛋白表达增加。c-maf是IL-4
启动子的反式作用因子，它的异常表达导致Th2细
胞生成IL-4、IL-5、IL-20 增多。
Vigorito等[14]发现，在miR-155缺失的小鼠中，
生发中心和滤泡外B 细胞的生成减少，不产生高亲
和性IgG1抗体。 Ets家族中转录因子PU.1 3UTR 存
在高度保守的miR-155 结合位点，它的过表达导致
IgG1类别转换细胞的数目减少。miR-155对PU.1的
表达起到抑制作用。
胞苷脱氨酶(AID)为miR-155的靶基因。活化的
AID 诱导体细胞高度突变和免疫球蛋白类别转换重
组(CSR)。Teng 等[15]研究发现，miR-155 与 AID
mRNA 的 3UTR 靶向结合。转基因小鼠AID/GFP 动
物实验表明，AID 中保守的miR-155靶向位点突变
导致AID 表达局部失调。AID 3UTR 中 miR-155 结
合位点核苷酸置换能延长AID 转录本半衰期，同时
增加AID 蛋白数量。这些结果表明miR-155 是 AID
的负性调控子。
4　miR-155与肿瘤
miR-155 在许多肿瘤中过表达，它在致癌过程
中起着重要作用。在甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌、
宫颈癌、胰腺癌、肺癌等实体瘤中，miR-155 高
表达，预示预后不良。miR-155 在 B 细胞淋巴瘤，
急性髓性白血病 M 4、M 5 型中，以及在慢性淋巴
细胞白血病中表达增加。Kluiver等[16]发现, 不同伯
基特淋巴瘤的细胞株经BCR诱导bic表达上调，而
miR-155表达缺失。miR-155的成熟受到蛋白激酶C
(PKC)和 NF-κB调节，但转录后调节机制仍不清楚。
Nikiforava等[17]检测甲状腺癌的乳头状型、滤泡状
癌型、末分化癌型中，miR-155 表达分别上调9.5、
5.5和 13.2倍。
肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体(TNF-related
apoptosis-inducing ligand, TRAIL)与死亡受体4、5
结合，形成一系列复合物，诱导caspase 蛋白酶解
级联反应激活。Ovcharenko 等[18]发现乳腺癌MDA-
MB-453 细胞株中，miR-155 通过抑制TRAIL 诱导的
caspase-3 活性而抑制细胞凋亡，导致肿瘤发生。
Lee等[19]和Szafranska等[20]发现miR-155在胰腺
癌中的表达水平比正常胰腺组织中高出10~14 倍。
Habbe 等[21]在不同类型胰腺癌中，总共发现12 种
miRNAs 表达上调，miRNAs 的异常是个早期事件。
在64 例胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMNs)中，
53 例标本中miR-155 过表达，比率为 83%，而在
54 例正常对照中，miR-155 过表达的比率为 7%。
Gironella等[22]发现，肿瘤蛋白P53可诱导核蛋白1
(TP53INP1)与 P53、P73相互作用，诱导caspase-3
级联反应来介导细胞凋亡。它通过抗增殖、促凋亡
调节细胞稳定性。m i R - 1 5 5 在转录后水平调节
TP53INP1，抑制内源性TP53INP1 表达，促进肿瘤发
生。
5　展望
近年，通过对miR-155的初步研究表明，造血
细胞分化与miR-155 表达水平密切相关； miR-155
在免疫反应中发挥着重要的生物学作用，炎症反应
中，各类炎症因子诱导miR-155表达上调。miR-155
可能作为癌基因，与其他表达下调的miRNAs 之间
直接或间接作用，引发肿瘤。miR-155 在不同肿瘤
中高表达，与靶基因相互作用，影响特殊的信号转
导通路。具体的作用机制，有待实验进一步阐明。
随着研究的深入，推测miR-155 可能成为新的肿瘤
标志物及肿瘤基因治疗的靶点。miR-155 将在肿瘤
诊断、治疗、预后等方面成为重要检测指标，为
临床提供更加简便、可靠的诊断标准。
[参　考　文　献]
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