全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 2期
2008年 4月
Vol. 20, No. 2
Apr., 2008
病毒 dUTPase研究进展
招丽婵1,程安春1,2*,汪铭书1,2*, 袁桂萍3
(1 四川农业大学动物医学院禽病防治研究中心, 雅安 625014; 2 动物疫病与人类健康四川省重点实验室, 雅安 625014;
3 四川大学分析测试中心, 成都 610064)
摘　要：脱氧尿苷焦磷酸酶 (dUTP pyrophosphatase，dUTPase) 广泛存在于真核、原核细胞和病毒等
生物有机体中, 通过催化水解脱氧尿苷三磷酸 (dUTP)，减少尿嘧啶在 DNA合成中的错误掺入，降低
细胞中的 dUTP/dTTP比例，保证 DNA复制的正确性和顺利进行。病毒编码的 dUTPase具有种属特异
性，且与病毒的毒力和高效复制密切相关。本文就 d U TPa s e 的生物学功能、分类特征、表达调控、
分布定位及病毒 dUTPase功能的研究进展进行了概述，为深入开展 dUTPase功能研究提供理论基础。
关键词：dUTPase; 生物学功能; 病毒增殖; 表达调控
中图分类号：Q55；Q939.43 　　文献标识码：A
Progress on the research of virus dUTPase
ZHAO Li-chan1, CHENG An-chun1,2*, WANG Ming-shu1,2* , YUAN Gui-ping 3
(1 Avian Disease Research Center, College of Veterinary Medicine of Sichuan Agricultural University,Yaan 625014,
China; 2 Key Laboratory of Animal Disease and Human Health of Sichuan Province,Yaan 625014,China;
3 Analytical & Testing Center, Sichuan University, Chengdu 610064,China)
Abstract: dUTPase is a ubiquitous enzyme which widely exists in eukaryotic and prokaryotic cells, viruses and
other biological organisms. The enzyme catalyzes the conversion of dUTP to dUMP and PPi, decreases Uracil
incorporated in DNA synthesis and reduces cells dUTP/dTTP ratio to ensure the accuracy and smoothness of
DNA replication. Moreover, the virus dUTPase has species specificity and is closely related to the virus
effective replication. This article will provide a review of the dUTPase biological function, classified
characterization, expression regulation, distribution and the research progress of viral dUTPase function to
provide a theoretical basis for the further study of dUTPase function.
Key words: dUTPase; biological function; virus multiplication; expression regulation
文章编号 ：1004-0374(2008)02-0304-05
收稿日期：2007-10-24；修回日期：2008-01-28
基金项目：国家自然科学基金项目 (3047129); 教育部
“新世纪优秀人才支持计划”项目 (NCET-04-0906/
NCET-06-0818); 高等学校科技创新工程重大项目培育
资金项目 (706050); 四川省基础研究重大项目(07JY029-
016); 四川省重点建设学科项目 (SZD0418)
*通讯作者 ：程安春, E-mail: chenganchun@vip.163.com;
汪铭书, E-mail:mshwang@163.com
脱氧尿苷焦磷酸酶 (dUTP pyrophosphatase,
dUTPase) 是一种生物界普遍存在的重要水解酶，编
号为 EC3.6.1 .23。自 1961 年在大肠杆菌中发现
dUTPase以来，已经在各种各样的真核生物和原核
生物中得到发现。它具有催化水解脱氧尿苷三磷酸
(dUTP)的特性，产生脱氧尿苷单磷酸 (dUMP) 和无
机焦磷酸 (PPi)。dUMP经甲基化变为胸腺嘧啶脱氧
核糖核苷三磷酸 (dTTP)，而 dTTP又是合成 DNA
的主要成分之一。因此，dUTPase在生物体中具有
双重基本功能： (1)降低细胞中的 dUTP/dTTP比
例，减少 dUTP在 DNA合成中的插入和错配，降
低发生突变的频率； (2)为DNA的合成提供必需的
原料 (dTTP)[1,2]。
1　dUTPase的分类及特征分析
存在于不同生物中的 dUTPase，其氨基酸序列
的长度差异较大, 如大肠杆菌的dUTPase由151个氨
305第2期 招丽婵，等：病毒 dU TP ase研究进展
基酸编码，非洲猪瘟病毒的 dUTPase由 165个氨基
酸编码而成，EB病毒的 dUTPase由 278个氨基酸编
码，Ⅰ型单纯疱疹病毒 dUTPase含有 371个氨基
酸，而慢病毒的 dUTPase分子最小，只有 130—
140个氨基酸。英国学者McGeoch[3]在比较了不同
来源的 dUTPase的氨基酸序列后发现，来源于任何
物种的 dUTPase，虽然分子量大小不一，但其氨基酸
序列中都有含有 dUTPase的 5个典型的高度保守的基
序，分别为motif 1 (AGFDL)、motif 2 (GKSS)、motif 3
(GIIDFGYTG)、motif 4 (GQKFAQL)和 motif 5
(RGDKGFGS)。其中motif 3被认为是 dUTPase的
酶活性催化中心。McGeehan根据 dUTPase的性质、
结构可将其分为三个亚类[3-5]: I型包括除大多数疱疹
病毒外几乎所有来源的 dUTPase (包括细菌、真
菌、植物和后生动物以及一系列的病毒：痘病毒、
逆转录病毒，腺病毒以及无脊椎动物、鱼类和两栖
动物的疱疹病毒); Ⅱ型则包括哺乳动物和禽类的疱
疹病毒所编码的 dUTPase。I型和Ⅱ型虽然都有 5个
相似的保守motif，特异性底物都为 dUTP，但它们
在基因长度、motif排列、空间结构上有较大的差
别。I型 dUTPase通常为 150个氨基酸残基，天然
晶体结构由三个亚单位构成的同源三聚体
(homotrimer) 组成，五个保守motif 排列顺序为 1-
2-3-4-5；而Ⅱ型 dUTPase氨基酸残基数则是 I型的
两倍，天然晶体结构为单体 (monomer) ，并且其
motif 排列顺序为 3-1-2-4-5。此外，研究表明，线
虫等少数生物上编码的 dUTPase在结构上与前两者
有很大的不同，没有 5个明显的保守motif，而且其
水解底物除了 dUTP还包括 dUDP, 暂归属于Ⅲ型[6]。
分析和了解 dUTPase的分类及结构特性有助于通过
分类及结构特点实现结构蛋白到功能蛋白的研究的
深入。
2　dUTPase表达与调控
2.1　dUTPase表达调控与细胞分化相关　尽管病毒
在其宿主存在该酶的情况下，仍编码自身 dUTPase
的原因并不清楚，但病毒编码的 dUTPase可能在病
毒复制过程中起到调节细胞内 dUTP水平，以及提
高病毒在宿主非分化细胞内复制水平的作用已经达
到共识[7]。病毒基因编码的 dUTPase活性以及转录
表达产物均与细胞的分化程度有关，分化细胞中的
dUTPase活性和转录物均比非分化细胞中高。病毒
的 dUTPase无效突变体研究表明，该酶对在未分化
细胞中的病毒复制是必需的。这是由于细胞表达的
dUTPase通过细胞分裂周期得到调控，在分裂、未分
化细胞中高水平表达，相对而言病毒编码的dUTPase
对病毒在生长活跃的培养细胞中的复制是不需要
的；而在末端分化、非分裂细胞中细胞 dUTPase呈
现低水平的表达[1]。研究者认为，之所以在出现这
种情况，可能是因为分化细胞中的内源性 dUTPase
比未分化细胞中的多，因此病毒可以“借用”细
胞中的 dUTPase来完成自己的复制过程[8]。
2.2　dUTPase表达调控与病毒增殖相关　目前研究
表明Ⅰ型疱疹病毒、Ⅱ型疱疹病毒和虹彩病毒编码
的 dUTPase基因是一个早期基因(β)，它们受到立即
早期基因(α)产物的调控，同时对晚期基因(γ)的表
达以及病毒的毒力具有复杂的调节作用[9-11]。Zhao
等[11]利用从头合成蛋白质抑制剂 (CHX)和病毒DNA
复制抑制剂同步药物抑制进行 RT-PCR检测发现类
风湿性关节炎病毒(Rana gry l i o vi r us，RG V)
dUTPase基因是一个早期转录基因，dUTPase转录
依赖于蛋白质从头合成，但并不受病毒DNA复制抑
制剂的阻断。RGV dUTPase通过维持高的 dTTP/
dUTP比率的途径阻止尿嘧啶插入到病毒DNA，可
能在DNA合成的高保真度上起了一种监视的作用。
Jons和Mettenleiter[12]研究伪狂犬病毒 dUTPase的特
性发现：dUTPase基因缺失株与野毒株相比，感染
细胞的时间前者比后者晚大约 2h；感染前期病毒的
滴度前者较后者低 10个滴度。由此可见，病毒编
码 dUTPase的表达调控与病毒毒力相关。
3　dUTPase分布与定位
3.1　dUTPase的分布　dUTPase广泛存在于各种各样
的真核生物和原核生物中，包括哺乳动物[13,14]、昆
虫[15,16]、植物[17]和细菌[18-20]，此外，还发现疱疹病
毒属(herpes virus)，如人单纯疱疹病毒 I型(HSV-1)[8]、
伪狂犬病毒(PRV)[12]、痘病毒属(pox virus)[21,22]及D
型反转录病毒，如猴反转录病毒(SRV)[2]、Mason-
Pfizer猴病毒(MPMV)[23,24]、B型小鼠乳腺瘤病毒
(MMTV)[25,26]等的基因组中也有 dUTPase的编码基
因。另外，目前已证实在慢病毒中，马传染性贫血
病毒 (EIAV)[27]、绵羊维斯那 (MVV)[7]及山羊关节炎
脑炎病毒 (CAEV)[28]的基因组中均编码有 dUTPase。
3.2　dUTPase的亚细胞定位　病毒编码的 dUTPase
的亚细胞定位仍然比较模糊，目前仅有少数病毒
dUTPase的亚细胞定位得到证实。I型单纯疱疹病毒
(HSV-1)[29]和非洲淋巴细胞瘤病毒 (EBV)[26]编码的
dUTPase的定位于感染细胞核；但是，另有研究发
现HSV-2编码的 dUTPase主要定位于感染细胞的细
胞质[12]。由此可推测：这种偏差可能是不同病毒感
306 生命科学 第20卷
染不同细胞次序的不同引起的。Zhao等[11]利用间接
细胞免疫荧光试验分析 RGV dUTPase的亚细胞定位
表明：FITC绿色荧光主要分散在 RGV感染细胞的
细胞质，而非感染细胞的细胞质没有检测到荧光信
号，此结果与该研究者报道的DUT-EGFP融合蛋白
在感染细胞上的表达结果一致。这种病毒编码的
dUTPase在病毒感染细胞上的定位与其基本生物学
功能的发挥，保证病毒基因组的有效复制密切相
关。
4　病毒 dUTPase功能研究概况
如上所述，dUTPase的基本功能就是催化水解
dUTP，防止过量的 dUTP在DNA合成过程中的插
入和错配，保持DNA复制和修复的保真性和生物体遗
传的稳定性，降低突变频率。病毒编码的 dUTPase
与细胞的 dUTPase相关，但由于其进化历史的特殊
性导致了结构和功能的独特性。对有些病毒而言，
dUTPase本身就是构成病毒毒力的重要组成部分，
如疱疹病毒的 dUTPase是构成对宿主细胞的神经毒
性和神经侵袭能力的成分[30,31]，而对于编码该酶的
逆转录病毒来说，除了这一基本功能以外，
dUTPase对于病毒的高效复制也起着重要作用[2,32]。
4.1　疱疹病毒dUTPase功能研究概况　疱疹病毒可
以分为Alphaherpesvirinae (α)、Betaherpesvirinae
(β)、Gammaherpesvirinae (γ) 三个亚科。目前发现
疱疹病毒α亚科和疱疹病毒γ亚科成员可编码一种具
有独特活性的dUTPase[9,33-36], 其保守基序排列顺序和
三级结构高度相似。然而，疱疹病毒属 β亚科成员
(如人巨细胞病毒等) 缺乏 dUTPase典型的 1－ 5基
序，但仍然保留基序 6。除了 HSV-1和 HSV-2编
码的 dUTPase，关于疱疹病毒在病毒复制中的作用
知道甚少。I型单纯疱疹病毒和鼠Ⅳ型疱疹病毒编
码的 dUTPase对病毒在细胞培养中的生长是非必需
的，但在活体内则为病毒的增殖提供有利条件[9,33]。
人巨细胞病毒 (HCMV) dUTPase基因编码的蛋白质
缺乏 dUTPase活性，但这个缺乏 dUTPase活性的蛋
白质和 α、γ亚科有活性的 dUTPase一样，对病毒
在细胞培养上的生长增殖是非必需的，但其功能目
前仍不清楚[37-39]。
一些疱疹病毒 dUTPase决定着病毒毒力和细胞
嗜性，并可作为病毒治疗的靶位点[40]。迄今为止，
对于疱疹病毒 dUTPase的研究，尤以对 HSV-1和
P R V 较为详细。R oi z ma n 在研究 I 型疱疹病毒
dUTPase对病毒与鼠神经系统的相互作用的影响时
发现 dUTPase缺失株与亲本病毒株相比，dUTPase
缺失株表现明显的减弱的神经毒性、神经侵染力。
dUTPase缺失株病毒虽然具有在周围神经系统建立
潜伏性感染和有效复制的能力，但是再活化的频率
减低而且诱导产生体温升高的现象。由此可见，病
毒 dUTPase是神经毒性、神经侵染力和启动潜伏感
染再活化的决定子[30]，dUTPase的存在对建立低水
平的 dUTP，减少 dUTP在病毒DNA合成中的插入
和错配是非常关键的[31]。因此，在疱疹病毒基因
工程疫苗的研究中，研究寻找与病毒毒力有关的复
制非必需片断是很重要的，而缺失 dUTPase极有可
能成为继 TK基因缺失疫苗后新的疫苗。
4.2　逆转录病毒dUTPase研究进展　普遍认为逆转
录病毒编码的 dUTPase可以减少病毒在逆转录过程
中局部的高 dUTP水平，降低 dUTP在逆转录过程
的错配和突变水平。另有报道认为，人内源性逆转
录病毒 (HERV-K) 编码的dUTPase具有完成病毒 (如
HIV) 感染的能力，并且与病毒 (如 EIAV和 FIV) 的
毒力有关[2,7]。Miyazawa等[32]的研究也证实了缺失
dUTPase的 FIV尽管可以在猫体内复制并能产生体
液免疫应答，但其在巨噬细胞中的突变频率显著高
于野生型病毒。但是，逆转录病毒编码的 dUTPase
在病毒生命周期中的特殊功能仍然不明确。因此，
dUTPase在逆转录病毒发病机理中的作用将在更多缺
失 dUTPase基因的逆转录病毒的研究中得到揭示[41]。
5　展望
综上所述，脱氧尿苷焦磷酸酶在生物有机体中
特别是降低细胞中的 dUTP/dTTP比例，减少 dUTP
在DNA合成中的插入和错配，降低发生突变的频
率，维持基因组稳定等方面发挥着重要作用。病毒
编码的 dUTPase不仅具有重要的生物学功能，而且
在病毒的生命周期中发挥独特功能。迄今为止，国
内外学者已对 dUTPase进行了大量研究，疱疹病毒
编码的 dUTPase能够作为特异性药物的靶标已经得
到证实[42-44]，并即将可能成为新的包括肿瘤在内的
多种人类与动物疾病治疗靶点。但是，关于病毒
dUTPase在病毒增殖、病毒 dUTPase与宿主细胞
dUTPase的相互作用机理、病毒 dUTPase在病毒生
长周期中表达调控等问题仍模糊不清。因此，笔者
认为更深入地研究病毒 dUTPase的结构和功能，将
使其在医药生物技术领域中的潜在价值越来越受到
重视。
[参 考 文 献]
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