全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第3期
2010年3月
Vol. 22, No. 3
Mar., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)03-0291-05
收稿日期：2009-07-27；修回日期：2009-09-16
基金项目：国家自然科学基金项目(30970985 ); 福建
省自然科学基金项目(C0710005 ); 福建师范大学优秀青
年骨干教师培养基金项目(2008100238)
*通讯作者：E-mail：jiangsir001@163.com
白介素-1β在炎性痛中的作用及其机制
张文华1，江剑平*
(福建师范大学生命科学学院，福建省发育和神经生物学重点实验室，福州 350108)
摘要：促炎细胞因子在许多病理状态下，如炎症、神经系统损伤、癌症等, 对疼痛和痛觉过敏的发生
和维持有重要作用。目前得到普遍认可的促炎细胞因子有IL-1β、IL-6、TNF-α, 该文就IL-1β在炎性疼
痛中的作用及其可能的外周、中枢机制作一综述。
关键词：白介素 - 1 β；炎性痛；痛觉过敏
中图分类号: R965; Q426 文献标识码: A
Roles and mechanisms of interleukin-1β during inflammatory pain
ZHANG Wen-hua, JIANG Jian-ping*
(Key Laboratory of Developmental and Neurological Biology of Fujian Province, College of Life Sciences, Fujian
Normal University, Fuzhou 350108, China)
Abstract: Numerous studies have shown that pro-inflammatory cytokines induce or facilitate pain and
hyperalgesia in the presence of inflammation, injury to the nervous system or cancer. At present, generally
accepted pro-inflammatory cytokines are IL-1β, IL-6, TNF-α. This review outlines the recent findings of IL-1β in
inflammatory pain and its possible peripheral and central mechanisms for the effects of IL-1β in nociceptive
transmission.
Key words: interleukin-1β; inflammatory pain；hyperalgesia
1　白介素-1的成员与受体
细胞因子是指由免疫细胞(如T 细胞、B 细胞、
单核巨噬细胞等)和某些非免疫细胞(如表皮细胞、
血管内皮细胞、成纤维细胞等)经刺激后合成、分
泌的一类具有生物活性的小分子蛋白或多肽的总称,
主要包括白细胞介素(interleukin，IL)、干扰素、肿
瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子、趋化因
子等。1979 年的第二届淋巴因子国际会议，把介
导白细胞间相互作用的一些细胞因子正式命名为
IL，并以阿拉伯数字排列，如IL-1、IL-2 等。后
来发现IL亦可由其他细胞产生，也可作用于其他细
胞。白介素-1(interleukin-1，IL-1)是体内作用最强
的炎症介质之一，相对分子质量约17 000，由150
多个氨基酸残基组成。IL-1家族是一个由多分子组
成的大家族，包括:白介素-1α(interleukin-1α，
IL-1α)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白介素1
受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist，IL-1ra)、IL-18、
IL-33等，其中前三者是IL-1基因家族的主要成员，
它们源于不同的基因，但蛋白质的氨基酸序列高度
同源，经由不同方式产生并发挥作用。细胞内产生
的 IL - 1 β 以前体形式存在，须经 IL - 1 β 转化酶
(caspase-1/ICE，一种半胱天冬氨酸蛋白酶)剪切成
成熟型IL-1β并分泌至细胞外，成熟型IL-1β是执
行IL-1β生物学功能的主要形式。IL-1β是IL-1的
主要分泌形式[1]，是一种调节蛋白，在炎症和自身
免疫性疾病中发挥着重要作用。
白介素-1受体(interleukin-1 receptors，IL-IR) 有
两种形式：I型受体(IL-IRI)和II型受体(IL-IRII)。
IL-IRI在脊髓、背根神经节(dorsal root ganglion，
DRG)、小型神经元中都有表达[2]。一般认为：IL-
1α和IL-1β都通过结合IL-IRI发挥作用[3]， IL-IRI
292 生命科学 第22卷
介导了IL-1β所有已知的生物学功能[4]。IL-1ra是一
种理想的特异性、竞争性IL-1拮抗剂，它能以很高
的亲和力与IL-1α和IL-1β竞争结合IL-IRI， 从而
消除或减轻IL-1在机体的作用，影响机体的病理生
理过程。
2　IL-1β在炎性痛中的作用
IL- 1β 可由多种细胞分泌合成，如角质化细
胞、成纤维细胞、滑膜细胞、内皮细胞、神经元
细胞、多种免疫细胞(如肥大细胞、巨噬细胞)以及
各种神经胶质细胞(如施万细胞、小胶质细胞、星
形胶质细胞等)[5]，其中小胶质细胞和巨噬细胞被认
为是IL-1β最主要的来源[6]。在生理条件下，IL-1β
的含量非常低，但是在许多疾病状态下，它的含量
就会增加[7]，如类风湿性关节炎[8]、神经变性疾病
[阿尔兹海默病(Alzheimers disease)和多发性硬化
(multiple sclerosis )][9]等都与IL-1β的上调有着密切
的关系。IL-1β作为一种致炎细胞因子，在炎性疼
痛中主要介导炎性痛敏。近年来，IL-1β在中枢和
外周的促炎性疼痛作用已引起人们的广泛重视。
Ferreira等[10]在1988年，首次把IL-1β定义为
炎性痛觉过敏因子，引发了人们对细胞因子在炎症
和痛觉过敏中所发挥作用的兴趣。IL-1β在痛觉过
敏产生中所发挥的作用，很多资料都直接来源于外
周或者中枢注射IL-1β的实验：外周组织注射IL-1β
会诱发机械和热痛觉过敏[5]，如在SD大鼠坐骨神经
内注入IL-1β，会诱发热痛觉过敏[11]; 小鼠鞘内注射
IL-1β会产生疼痛行为[12] ；正常大鼠鞘内注射IL-1β
诱发机械痛觉过敏[13]和热痛觉过敏[14,15]，阻断脑脊液
中IL-1β的增加会减轻痛觉过敏[16]。这些实验说明，
IL-1β是一个强有力的机械和热痛觉过敏诱发因子，
但也有学者提出相反意见，正常大鼠鞘内注射IL-1β
对热刺激引发的缩脚潜伏期没有任何影响[17]。
在炎性疼痛动物模型中，脚底注射炎性因子伴
随着炎症组织和脊髓中IL-1β及其他细胞因子浓度
的升高，会诱发机械和热痛觉过敏。在完全弗氏佐
剂炎性模型(CFA 模型)中，炎症组织IL-1β浓度升
高了8~9倍, 脊髓中的IL-1β浓度也显著升高，全身
性给予白介素受体阻滞药——阿那白滞素减轻了炎症
性痛觉过敏[18]。Samad等[16]脚底注射CFA诱发炎症，
发现不仅脚底中IL-1β含量升高，脑脊液中IL-1β
含量也升高，从不能被检测到增加到50 pg/mL，鞘
内注射IL-1β受体拮抗剂能减轻CFA诱发的外周炎
症。Zhang 等[19]也发现，CFA 炎症模型中，同侧
脊髓中的IL-1β含量显著增加，鞘内注射IL-1ra减
轻了脚底的炎症性痛觉过敏。SD 大鼠脚底注射福
尔马林发现注射部位的IL-1β显著增高[20]，脊髓内
给予IL-1抑制剂阻断了福尔马林诱导的伤害行为，暗
示着在这一疼痛模型中IL-1β能够诱发痛觉过敏[21]。
以上这些都说明，IL-1β参与了从外周炎症部位到
脊髓的伤害性信息的传递和加工过程并且加剧了炎
症诱导的痛觉过敏，扩大了炎症反应。然而，也
有学者提出了相反意见，角叉菜胶致炎后，鞘内注
射IL-1β起抗伤害作用[17]。
炎性痛是指由创伤、感染等引起的外周组织损
伤导致炎症时所发生的疼痛，它的主要特征是受损
组织对热刺激和机械刺激的敏感性增加。组织损伤
后，会释放各种炎症因子，包括：缓激肽、蛋白
酶、组胺、5-羟色胺、NO(nitric oxide)、类前列
腺素、神经营养因子、细胞因子和 ATP 等[22]，导
致受损神经末梢兴奋或者敏化，诱发疼痛和痛觉过
敏并且维持其发展。以上研究表明：IL-1β是一种
重要的促炎细胞因子，组织受损后，它在炎症部位
及脊髓水平的浓度都会升高，而且还能诱导其他促
炎因子的释放，促进、维持炎症反应，引发炎性
痛。
另外, 也有研究发现，IL-1β在神经病理性疼痛
的发生和维持中发挥重要作用[5]。在神经病理性疼
痛动物模型中，脊髓的IL-1β含量会增加[23]。在CCI
(chronic constriction injury，CCI) 模型的结扎侧，
7 d后脊髓和DRG中 IL-1β的含量都会增加[15]。在
小鼠CCI 模型中，IL-1β受体的中和抗体能减轻疼
痛行为[24]。IL-1β在癌症性痛觉过敏的发生中也发
挥重要作用，如在鼠类的骨癌疼痛模型中，骨癌组
织和脊髓中IL-1β的含量都会增加，给予IL-1受体
拮抗剂后减轻了骨癌所引发的痛觉过敏[18]。
3　IL-1β在炎性痛中可能的作用机制
3.1　IL-1β在炎性痛中的外周作用机制
IL-1β促炎作用的一个可能机制是通过复杂的信
号级联放大效应诱导其他伤害性分子的释放，与其
一同作用，促进炎症发生。角叉菜胶诱发炎症后，
炎症组织中TNF-α、IL-1β和 CINC-1(chemokine-
induced neutrophil chemoattractant-1, CINC-1)的浓度
都升高[25]，研究显示：角叉菜胶以级联的形式诱导
促炎因子的释放[26]，TNF-α触发IL-1β和CINC-1的
293第3期 张文华，等：白介素-1 β 在炎性痛中的作用及其机制
释放[27, 28]，IL-1β和CINC-1最后各自诱导前列腺素
和组胺的的合成，引发炎症[27]，即IL-1β和其他促
炎因子、炎性因子协同作用，最终引发炎症。另
外，IL-1β产生疼痛的效果还可以通过神经生长因
子来调节，它能上调炎症组织的神经生长因子来诱
发痛觉过敏反应[29]，且不仅IL-1β的阻断分子或者
抗血清能阻断IL-1β诱发的疼痛，神经生长因子的
阻断分子和抗血清也能阻断IL-1β产生的疼痛[30]。
IL-1β作用的另一个可能机制是直接作用于伤害
感受器。在周围神经中，D R G 神经元及施万细胞
都发现有IL-1β[31]。另外，RT-PCR(reverse tran-
scription-polymerase chain reaction)和原位杂交显示，
DRG中有IL-1RI mRNA 的表达[32]。IL-1β可通过神
经元受体 TRPV1、GAB A、NMD A 等调节神经元的
兴奋性[33]。在机体内，IL-1β可以在1 min 内使伤
害性纤维兴奋[34]，体外制备好的皮肤神经短时间暴
露于IL-1β中，会促进热刺激引起的降钙素基因相
关肽的释放[35]，这些都暗示着IL-1β有一个更直接
的作用。
3.2　在脊髓水平IL-1β参与炎性痛调节的可能机制
N-甲基-D-天门冬氨酸受体 ( N-methyl-D-aspar-
tate receptor, NMDAR)是离子型谷氨酸受体，在中
枢神经系统广泛分布。在脊髓后角浅层参与伤害性
信息的处理和传递过程，还能诱发和维持疼痛状态
下的中枢敏化[36]。NMDAR 是由 NR1 和 NR2 或 NR3
组成的异聚体，其中 NR1 是 NMD AR 最重要的必
需亚基，它在炎性和神经病理性疼痛模型的磷酸化
调节着NMDAR 在伤害性信息传递过程中的活性[37]，
NR2和NR3则修饰了整个受体的功能特性。还有研究
表明: NR1的磷酸化与疼痛行为的出现具有相关性[38]。
脊髓背角和脑中存在IL-1β的受体[16,19]。免疫双标证
明IL-1RI 和 NR1共存于脊髓神经元中[19]。在脚底
注射CFA 诱发炎症性痛觉过敏后，脊髓内给予 IL-
1ra，发现 IL-1ra 通过阻止NMDAR 亚基NR1 的磷酸
化减轻了外周的炎症性痛觉过敏[19]。这与前人的研
究相一致，IL-1ra 能够抑制炎症性痛觉过敏和炎症
所诱导的 NM DA R 的磷酸化，而 NM D A R 的磷酸化
与组织和神经的疼痛敏感性相关[5]。这些表明：脊
髓中上调的IL-1β通过磷酸化NMDAR 参与脊髓水平
的伤害信息的传递和加工过程，使脊髓中伤害感受
过程易化，促进炎症引起的痛觉过敏。
环氧化酶(cydooxygenase, COX)是前列腺素
(prostaglandins, PGs)合成过程中一个主要的限速酶，
它有3 种同工酶，分别为 COX-1、COX-2、COX-3。
COX-2 为诱导型酶，正常情况下在细胞中的含量非
常少，但可被炎症刺激和细胞因子等诱导表达，催
化PGs 的合成。PGs 既是炎症介质，也是一类重要
的疼痛介质，脊髓背角神经元中COX-2 诱导产生的
类前列腺素通过易化伤害纤维释放递质或者直接激
活脊髓背角神经元类前列腺素受体来促进外周炎症性
痛觉过敏的产生和维持[16]。PGE2 在中枢发挥作用
时，能促进热痛觉过敏和机械异常性疼痛的发展
[39]，并且在伤害性信息的处理过程中，PGE2 在脊
髓水平的浓度通常被作为判断中枢致敏的标志[40]。
研究发现CFA诱发炎症后，脑脊液中IL-1β浓度显
著升高，且能通过诱导COX-2 的表达上调使中枢的
PGE2 增加，促进炎性疼痛的超敏反应[16]。在福尔
马林模型中也发现：外周炎症能上调IL-1β对脊髓
水平PGE2的诱导功能，促进福尔马林诱导的中枢敏
感化，且IL-1β这一功能主要是通过介导COX-2 的
活性来实现的[41]。这些资料表明：外周炎症后，中
枢中上调的IL-1β能通过COX-2/ PGE2通路促进痛觉
过敏的发展。另外，还有研究发现，鞘内注射IL-1β
通过激活脊髓的iNOS-NO级联 (the inducible nitric
oxide synthase-nitric oxide)来诱发热痛觉过敏[14]。
4　小结
炎性疼痛及其诱发的痛觉过敏是多因素相互作
用的复杂过程，炎性反应过程中IL-1β是一个重要
的介质，在疼痛的机制研究中占有举足轻重的地
位。在外周组织，IL-1β的释放能使伤害信息的传
入敏化并且诱发炎症及机械和热痛觉过敏，使对感
觉刺激的行为反应受到影响；在脊髓水平，IL-1β
的释放可以通过不同的机制来调节疼痛，这可能是
慢性疼痛长期持续的原因之一。即IL-1β不仅在外
周神经系统参与痛觉传导通路的调制，而且还参与
伤害性信息的传递、加工处理过程，在中枢神经系
统也发挥着调制疼痛的作用。
总之，IL-1β在不同水平参与着炎症过程，弄
清IL-1β的作用机制可以为炎性疼痛的治疗提供一个
新渠道。迄今为止，对于IL-1β在炎性疼痛中的作
用机制的研究有了一定的进展，但在许多方面仍然
不是很清楚。随着分子生物学技术的发展、新研究
方法的出现，以及通过多学科协作、综合运用各种
手段进行全方位研究，人们将彻底认识其确切的细
胞和分子机制，并由此开发出更加有效的新一代疼
294 生命科学 第22卷
痛治疗药物和手段。
[参　考　文　献]
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