全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 5期
2005年 10月
Vol. 17, No. 5
Oct., 2005
3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1结构和功能
刘革修
（暨南大学医学院血液病研究所，广州 5 1 0 6 3 2）
摘　要：PDK1可调节 AGC激酶家族中一些重要蛋白激酶。这些激酶包括蛋白激酶 B(PKB/Akt)、p70
核小体 S6激酶(p70 ribosomal S6 kinase, S6K)、血清和糖皮质激素诱导激酶(SGK)和蛋白激酶 C(PKC)等，
它们在细胞代谢、生长、增殖和存活等生理过程中具有重要作用。因此，了解 PD K 1 生物学特性可
能对其调节的 AGC激酶持续活化的癌症治疗具有一定推动作用。本文对 PDK1的结构、遗传和生化特
点进行了综述。
关键词：3 - 磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1；结构；功能
中图分类号：Q550.1　　文献标识码：A
Structure and function of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
LIU Ge-Xiu
(Institute of Hematology, Medical College, Jinan University, Guangzhou 510632, China)
Abstract: Many researches confirm that 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) is the master
regulator of PKA, PKG and PKC-related (AGC) kinases such as isoforms of protein kinase B (PKB)/Akt, p70
ribosomal S6 kinase (S6K), serum- and glucocorticoid-induced protein kinase (SGK) and protein kinase C
(PKC), which play important roles in regulating physiological processes relevant to metabolism, growth, prolif-
eration and survival. Knowledge of PDK1 is benefit for the treatment of cancers in which the PDK1-regulated
AGC kinases are constitutively activated. Here, we review recent structural and functional studies on PDK1.
Key words: 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1; structure; function
许多研究发现，蛋白激酶 B(PKB/Akt)、p70核
小体 S6激酶(p70 ribosomal S6 kinase, S6K)、p90核
小体 S6激酶(p90 ribosomal S6 kinase, RSK)、血清
和糖皮质激素诱导激酶(SGK)以及蛋白激酶C(PKC)
等 AGC家族激酶在细胞代谢、生长、增殖和存活
等生理过程中具有重要作用，它们被异常激活与癌
症的发生发展有密切关系[1~3]。大量关于胰岛素和生
长因子激活AGC激酶机制的研究发现，PKB、S6K
和 SGK的激活均是通过刺激 PI3K，产生 PIP3，再
使它们自身两个高度保守氨基酸残基Ser/Thr磷酸化
而进行的。一个氨基酸残基位于 T环(又名活化环);
文章编号 ：1004-0374(2005)05-0387-05
收稿日期：2005-03-08
基金项目：暨南大学引进优秀人才基金(No.51204001)
作者简介：刘革修( 1 9 6 8 —)，男，博士，副研究员。
另一个位于 C末端到催化结构域中的疏水基序。这
两个位点磷酸化是这些酶完全活化所必需。许多研
究显示，PDK1(3-phosphoinositide-dependent protein
kinase-1, PDK1)是 PKB、S6K、RSK和PKC等AGC
激酶活化环的主要激酶[1]。从分离纯化并被鉴定为
PKBα的 T环(活化环)的激酶至今，有关 PDK1结
构、功能与调节的研究已取得较大的进展[1~ 5]。
1　PDK1活性调节
结构序列分析显示，PDK1属于 AGC激酶家
族，与其他AGC激酶一样，需要磷酸化活化环Ser241
残基才能被激活。胰岛素或者生长因子等只有在与
388 生命科学 第17卷
细胞表面受体作用后激活PI3K，产生脂质第二信使
PtdIns(3,4,5)P3及 PtdIns(3,4)P2，才能激活AGC家
族激酶，如 PKB、S6K、SGK和非典型 PKC等，
然后再调节细胞代谢、增殖和存活的信号通路。这
似乎让人们以为在该过程中 PDK1经历了从非活性
状态向活化状态的转变。然而，研究发现，从胰
岛素 /生长因子刺激的或未刺激细胞中提取的PDK1
均具有同样的酶活性[6]; 原核表达的PDK1的Ser241
残基已被磷酸化，PDK1也被完全活化[7]; 在体外将
PtdIns(3,4,5)P3/ PtdIns(3,4)P2与 PDK1结合并不影
响其催化活性[8~9]。这些结果提示，胰岛素 /生长因
子等刺激并不直接影响 PDK1活性，且 PDK1具有
自我磷酸化活化环的能力。最近分析显示，PDK1
自我磷酸化作用是分子间而不是分子内作用介导[10]。
2　PDK1的结构
PDK1虽属于AGC激酶家族，但其结构和功能
与其他AGC激酶不同。PDK1是由 556个氨基酸组
成的多肽酶，是单体，具有氨基端激酶结构域(70~
359aa)和羧基端 PH结构域(459~550aa)。PH结构域
可与 PtdIns(3,4,5)P3及其降解中间产物 PtdIns(3,4)
P2两种信号分子结合。而其他AGC激酶除 PKB外
均不具有 PH结构域。虽然 PKB三种异构体也具有
结合 PtdIns(3,4,5)P3/PtdIns(3,4)P2的 PH结构域，但
与 PDK1的 PH结构域位置不同，其 PH结构域是位
于其 N 端到催化结构域间。除一级结构外，有关
PDK1晶体结构的研究更能让人理解其功能。
最近，PDK1激酶结构域与ATP复合物的 2.0Å
高清晰晶体结构分析发现，PDK1是典型的双叶激
酶结构，与 PKA完整结构类似[11]。研究发现，在
PDK1的N端激酶结构域(被推测为疏水袋存在的位
置)中存在一个与疏水残基连接的 5Å 深的袋，与
PKA中Phe-Xaa-Xaa-Phe结合的疏水袋类似。Leu155
位于该疏水袋中心，类似于PKA的Phe-Xaa-Xaa-Phe
基序中苯丙氨酸残基间的作用。在晶体结构中由于
分子间疏水作用，该疏水袋被对称相关分子的
Thr288占据。当底物，如 S6K的疏水基序磷酸化
后，它们将通过较高的亲合力与 PDK1作用。这说
明，调节性磷酸基团结合位点定位在靠近疏水袋的
位置。事实上，在与 PDK1 疏水袋非常靠近的位
置，还存在着一个连接碱性氨基酸的小疏水袋。在
晶体结构中，该疏水袋可能被来自缓冲液中的硫酸
阴离子占据。硫酸阴离子可与该小疏水袋中Lys76、
Arg131、Thr148和 Gln150四个氨基酸残基作用。
由于非常靠近疏水袋，这很可能是磷酸化疏水基序
结合位点。突变分析显示，Arg131、Thr148 和
Gln150突变将大大降低PDK1对磷酸化的含S6K疏
水基序的肽的结合能力。Frodin等[12]利用 PDK1催
化结构域分子模型发现，Lys76和Arg131均具有磷
酸根结合能力，Arg131突变显著阻止 PDK1对 S6K
的磷酸化。
最近研究显示，PKBβ激酶结构域具有能与自
身磷酸化疏水基序结合的疏水袋[13~14]。该疏水袋结
构非常类似 PDK1和 PKA的 PIF(PDK1-interacting
fragment)袋。PKBβ中磷酸化的疏水基序与其自身
激酶结构域上疏水袋间的分子内结合具有增强PKBβ
激酶活性作用，与 PIF激活 PDK1方式类似。序列
排列显示，在受PDK1调节的AGC激酶的激酶结构
域小叶很可能存在同样的疏水袋和磷酸根结合位点
[11]。最近，突变研究支持在 RSK、S6K和 SGK的
激酶结构域中存在这样的疏水基序结合袋，还显示
这些袋被占据可激活这些激酶[12]。
结构分析显示，PDK1的 αC螺旋(129~131aa)
是其结构关键，这与其他蛋白激酶一样[15]。其 αC
螺旋与N端小叶、C端小叶以及激活位点连接在一
起。Arg129指向 T环，与磷酸化的 Ser241形成两
个氢键，而Arg131与磷酸袋中的硫酸根形成两个氢
键。Glu130与 Lys111共同作用，Lys111与结合的
ATP的 α磷酸基团形成一个氢键。该作用非常保
守，存在于所有蛋白激酶中，且对它们的激活非常
重要[15]。另外，Tyr126与磷酸化 Ser241形成 αC
螺旋外的第三个氢键，Val124和αC螺旋上的Val127
均参与PIF袋的形成。αC螺旋是疏水性磷酸化肽袋
与 T环上磷酸 Ser两者连接的中间环节。PDK1的T
环磷酸化在稳定和定位 αC 螺旋方面具有重要作
用，从而调节形成完整的疏水性磷酸根袋。PKBβ结
构分析可支持说明这一点，其T环磷酸化是稳定αC
螺旋所必需，而且可诱导形成疏水基序结合袋[13~14]。
基于这些结果，可总结出 PDK1磷酸化激活底
物的机理。虽然到目前为止还没有S6K和SGK的结
构资料，但是基于PKB模型可推测未磷酸化无活性
的S6K和SGK的疏水基序可能处于暴露状态。随着
它们磷酸化，PDK1将与其结合，并磷酸化底物 T
环残基。这些研究说明，αC螺旋稳定并形成疏水
性磷酸根袋，然后，后者替换 PDK1并与其自身磷
酸化疏水基序发生作用。
3　PDK1的功能
研究显示，IGF1能激活正常细胞中的 PKB、
S6K1和 RSK，但不能激活 PDK1缺失的 ES细胞中
389第5期 刘革修：3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1结构和功能
的这些激酶[16]; PDK1缺失的ES细胞的PKC不稳定，
而PKC活化环磷酸化是其稳定与活性所必需[17]。这说
明，PDK1是哺乳动物细胞中PI3K调节的这些AGC
激酶活化环的主要激酶。
3.1　对 PKB的调节　研究显示，PDK1在 PtdIns(3,
4,5)P3存在时，能磷酸化 PKB活化环；PtdIns(3,4,
5)P3缺乏时，不能使 PKB磷酸化激活[4~5]。由于细
胞内 PDK1 本身具有活性并不需要被激活，所以
PtdIns(3,4,5)P3怎样诱导PDK1磷酸化 /激活PKB成
为研究焦点。研究发现，PKB与 PDK1均具有 PH
结构域，且均可结合 PtdIns(3,4,5)P3/ PtdIns(3,4)
P2[1]; PDK1在体外含 PtdIns(3,4,5)P3或者 PtdIns(3,
4)P2的脂质载体环境中也能磷酸化激活PKB[4~5]; PKB
只有在其转位至细胞膜并且在胞膜存在 PDK1时，
其活化环才能被磷酸化[1]。这些说明，PKB与PDK1
两者共同转位到细胞膜与 PKB磷酸化激活密切相
关。那么，PtdIns(3,4,5)P3在 PDK1 磷酸化 PKB中
的作用是什么？研究发现，单纯 PtdIns(3,4,5)P3特
异结合 PKB并不能使 PKB激活[18]; 在缺乏 PtdIns(3,
4,5)P3时，PDK1虽不能使 PKB磷酸化，但能使PH
结构域缺失的PKB(∆PH-PKB)磷酸化[1]; 在未刺激细
胞，如果利用PDK1高亲和力基序人为地促进PDK1
与 PKB及∆PH-PKB结合，则∆PH-PKB的活化环可
被完全磷酸化，而 PKB的活化环不被磷酸化[1]。这
些说明，只有具有合适空间构象的 P K B 才能被
PDK1磷酸化， PtdIns(3,4,5)P3结合PKB可能诱导其
发生空间构象变化，使其可被 PDK1磷酸化[1]。为
了进一步证明该理论，科学家们又进行了荧光活体
成像显微观察和晶体结构比较研究。Calleja等[19]通
过荧光活体成像显微观察发现，在 P D G F 刺激
NIH3T3细胞后，PKB被引导至细胞膜，并产生巨
大变化。通过比较PKBα的PH结构域晶体结构与PH
结构域 / Ins(1,3,4,5)P4(3磷酸肌醇的肌醇部分)复合
物的晶体结构也说明 3磷酸肌醇结合可诱导PKB发
生巨大空间构象改变[20~21]。它的结构改变特点有：
结合磷酸肌醇的氨基酸残基显著变化；在一个可变
环中形成一个短的 α螺旋；另外一个可变环与脂质
结合位点分离。因此，推测这些空间结构改变可能
使 PKB的T环暴露而被 PDK1特异性结合并使之磷
酸化。PKB一旦激活，则可调节许多重要调节蛋白
的功能，抑制细胞凋亡，促进细胞分化和刺激糖吸
收和储存[22]。所以，PDK1可以通过 PKB途径发挥
作用。
3.2　PDK1对S6K和SGR的调节　因为S6K和SGK
均缺乏 PH结构域，所以 PtdIns(3,4,5)P3存在与否
均能被 PDK1 同样地磷酸化。酵母双杂交分析显
示，PDK1催化结构域能与 PKC相关激酶 -2(PKC-
related kinase-2, PRK-2)的包含疏水基序的 C端片段
作用，且具有高亲和力[1]。该片段被命名为 PDK1
反应片段(PDK1-interacting fragment, PIF)。在 S6K
和 SGR的疏水基序中含有 Ser/Thr残基，它和 T环
的磷酸化是激酶完全活化所必需。疏水基序存在于
保守序列 Phe-Xaa-Xaa-Phe/Thr-Ser/Thr-Phe/Thr中，
其中 Ser/Thr是磷酸化位点。PRK-2与 S6K和 SGR
不同，在对应 Ser/Thr磷酸化位点的位置上是酸性
Asp残基，具有模拟 S6K和 SGR中 Ser/Thr磷酸化
的效果。Asp残基突变为Ala或者保守的疏水氨基酸
残基突变均将消除或者大大减少PDK1与PIF或者全
长PRK-2的作用力[23~24]。类似的在(非典型蛋白激酶
C)PKCζ疏水基序中含有酸性Glu残基，其突变为Ala
或者其他保守的疏水氨基酸残基也相应地减少PDK1
与PKCζ的作用力，同时显著抑制细胞中PKCζ的T
环磷酸化[24]。这些发现表明，AGC激酶的疏水基
序是其激酶结合位点，可让 PDK1结合以发挥其磷
酸化作用；AGC激酶的疏水基序磷酸化可能增强
PDK1与其底物的作用。
PKA(cyclic AMP-dependent protein kinase)是AGC
家族中被发现得最早的成员，其序列终止于 Phe-
Xaa-Xaa-Phe。该序列可与PDK1的疏水基序开始部
分结合[25]。尽管有研究显示 PDK1能磷酸化 PKA的
T环使之激活[26]，然而在PDK1缺失的ES细胞中PKA
的活性正常[16]，所以 PDK1不是体内 PKA激活的限
速酶。PKA晶体结构显示其C末端Phe-Xaa-Xaa-Phe
基序可与催化小叶中溶媒暴露的疏水袋结合[1]。有
趣的是 PDK1是惟一不具有特征性 C末端疏水基序
Phe-Xaa-Xaa-Phe的AGC激酶。但序列排列和分子
模型显示PDK1仍然保留有PKA中组成疏水袋的氨
基酸残基[25]。据此推测，如果其仍有疏水袋，则
其将是空的，且能够与底物疏水基序作用。PDK1
突变研究显示，PDK1中预期的疏水袋中的氨基酸
残基突变可导致其不能与 PIF、PRK2、PKCζ、S6K
和 SGK作用；另外，包含 PRK2、S6K和 RSK的
疏水基序的肽可增强 PDK1活性(4~6倍)[1]。这说明
PDK1存在该疏水袋，而且该疏水袋被占据可增强
其活性，而 P D K 1 疏水袋常常指“P IF 袋”。
为模仿磷酸化，将S6K或者SGK疏水基序Ser/
Thr残基突变为酸性氨基酸，则可极大地增强PDK1
对它们的磷酸化[1]。这进一步说明，AGC激酶疏水
390 生命科学 第17卷
基序磷酸化可产生 PDK1结合位点，从而增强自身
活性，而且当该突变高表达于细胞中时，这些AGC
激酶均被激活，且其活性或者T环磷酸化不受PI3K
抑制剂影响[1]。这说明这些激酶不再受 PtdIns(3,4,
5)P3控制，也说明 PI3K是通过控制疏水基序磷酸
化而促进 S6K和 SGK激活；疏水基序磷酸化并不
直接激活 S6K或者SGK，而是调节它们与 PDK1间
作用，从而激活 AG C 激酶。
PDK1疏水袋突变，如 L155E则不能结合或者
磷酸化 S6K和 SGK，说明“PIF袋”在调节其与
底物结合方面具有重要作用[27]。相反地，在 PtdIns
(3,4,5)P3存在条件下，PKB在体外可被 PDK1突变
体 L155E激活，说明“PIF袋”不是 PKB激活所
必需。另外，ES细胞PDK1等位基因突变L155E表
达显示，IGF1可诱导 PKB激活和 PKB底物GSK-3
和转录因子 FOXO1的磷酸化，而 S6K和 SGK均没
有被激活，且它们的生理底物也没有被磷酸化[28]。
这些不仅说明 PDK1通过不同的机制识别 PKB和
S6K/SGK，而且说明了“PIF袋”重要的生理作
用。有研究报道，PDK1[L155E]不能激活 ∆PH-
PKBα，说明 PDK1的“PIF袋”在体内具有调节
PKB的作用。这可能是∆PH-PKBα具备了SGK样底
物特点，即疏水基序磷酸化需要 PDK1的“PIF袋”
结合介导，从而 ∆PH-PKBα才能被激活。支持该
理论的还有，PDK1对 ∆PH-PKBα的磷酸化作用可
以被包含 PRK2疏水基序的、能与 PDK1疏水袋强
烈作用的肽抑制，而 PDK1对正常 PKB的磷酸化作
用不受此影响[27]。
尽管有关PI3K怎样调节激活PKB、S6K和SGK
的研究较多，但它们疏水基序激酶尚不清楚。研究
显示，mTOR激酶虽然可能直接磷酸化 S6K疏水基
序，同时 PKB、结节硬化复合物(tuberous sclero-
sis complex)和 Rheh GTP酶均参与其调节[29~31]; 然
而，rapamycin并不抑制 SGK和 PKB疏水基序的磷
酸化，所以可能是其他激酶，而不是mTOR激酶
磷酸化疏水基序。相反，RSK具有自身疏水基序激
酶结构域，位于C末端至AGC激酶结构域之间。该
疏水基序激酶可被生长因子和佛波脂等刺激的有丝
分裂激活蛋白激酶ERK1/ERK2激活。C末端激酶然
后磷酸化RSK的N端AGC激酶结构域的疏水基序，
以诱导PDK1结合并磷酸化T环，导致RSK被激活。
S6K则在离子转运方面具有重要调节作用。
3.3　PDK1缺失的鼠和细胞　研究发现，PDK1缺失
的小鼠胚胎死于 E9.5天，表现为多组织器官异常，
包括体节(中胚叶节)、前脑和神经干来源组织缺
失。这说明 PDK1为胚胎正常发育所必需[32]。为研
究 PDK1在体内的功能，利用新霉素抗性基因插入
PDK1内含子的方法，建立 PDK1低表达的小鼠。
结果 PDK1在其所有组织中表达均下降 90%[32]。虽
然这些动物可以存活并繁殖，但较对照动物小
40%~50%，且所有器官的体积均呈等比例地缩小。
定量无偏差立体学分析显示，动物外形小的原因是
细胞小而不是细胞数量少。同样的结果也出现在果
蝇研究中。这些结果显示 PDK1及其调节激酶在调
节细胞体积方面具有重要作用。然而有趣的是，在
PDK1低表达的小鼠中，胰岛素可正常激活PKBβ和
S6K1。这说明 PDK1调节控制的细胞大小不依赖于
胰岛素激活的PKBβ和S6K作用。该机理还不清楚。
最近研究发现，脂肪细胞缺失 PDK1可显著抑
制胰岛素诱导激活PKB和S6K，抑制葡萄糖的吸收
和葡萄糖转运蛋白GLUT4的胞膜转位。另外研究发
现，心肌组织缺失PDK1的小鼠在成年早期(6~10周)
易发生心衰而死亡，其心衰特点类似人类扩张性心
肌病变；该小鼠的心脏明显地小，心肌细胞也小；
胰岛素不能刺激激活该心脏的 PFK2；该心肌细胞
明显地对低氧敏感，这与 PDK1 低表达的小鼠一
致。胰岛素在心脏的主要作用之一是通过激活
PFK2刺激糖酵解，以促进心脏充分利用葡萄糖而
不是脂肪酸。以前的研究显示，P K B 或者别的
PDK1相关蛋白激酶可通过磷酸化 Ser466和 Ser483
激活 PFK2。这些研究说明 PI3K/PDK1/AGC信号网
络在调节心肌存活、阻止心衰方面具有重要作用。
所以，PDK1/AGC激酶途径缺陷可能与人类心肌病
的发展、降低心肌细胞对低氧环境的耐受有关。
4　展望
PDK1从被鉴定至今已有 6年。有关 PDK1结
构、功能与调节的研究已取得较大的进展，尤其关
于它对 PKB、S6K、SGK和非典型 PKCζ等活性的
调节作用研究可能在某些癌症的研究方面具有一定
作用。然而，至今还没有适合体内研究的高效、敏
感、特异的 PDK 1 抑制剂，这有待进一步研究。
[参　考　文　献]
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