全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 3期
2006年 6月
Vol. 18, No. 3
Jun., 2006
整合素的活化调控
周　晋1,2，陈　奕1，丁　健1*
（1中国科学院上海生命科学研究院药物研究所新药研究国家重点实验室, 上海 201203；
2中国科学院研究生院，北京 100049）
摘　要：整合素家族是介导细胞与细胞外基质作用的最主要分子，不仅可以识别细胞外环境将信号传
到细胞内，还可以通过来自细胞内的信号调节整合素和配体的亲和力，这个过程也就是整合素的活化。
本文主要阐述了整合素的活化在生理过程中的重要作用、整合素活性调节的结构基础以及细胞内的信号
通路和结合蛋白对整合素活性的影响。
关键词：整合素活化；从内而外的信号传导；细胞内片段；踝蛋白
中图分类号：Q291; Q513.2　　文献标识码：A
The regulation of integrin activation
ZHOU Jin1,2, CHEN Yi1, DING Jian1*
(1 State key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Acdemy of Sciences, Shanghai 201203, China; 2 Graduate School of CAS, Beijing 100049, China)
Abstract: Integrin family are the major molecules that mediate cell-extracellular matrix interaction. Integrins not
only povide a physical link between the extracellular enviroment and the interior signalling of the cell, but also
change ligand-binding affity according to the intracellular signals, which is termed “activation”. In this review
we focus on the importance of integrin activation during normal physiological processes, the structural basis of
the affinity modulation, the signal-transduction pathway that regulate integrin “inside-out signalling”, and
the cytoplasmic partner for integrins.
Key words: integrin activation; inside-out signalling; cytoplasmic domain; talin
收稿日期：2005-11-11；修回日期：2005-11-23
基金项目：国家自然科学基金资助课题(30228032)
作者简介：周　晋( 1 9 7 9 —)，女，博士研究生；陈　奕( 1 9 7 3 —)，女，博士，助理研究员；丁　健( 1 9 5 3 —)，
男，博士，研究员，博士生导师，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2006)03-0233-06
整合素(integrin)是普遍存在于细胞中的一种跨
膜糖蛋白，是连接细胞外基质环境和细胞内信号传
导的纽带，参与许多重要的生理过程，包括胚胎形
成、止血、免疫反应和维持体内器官的完整性。整
合素的活性需要精确的调控，许多的病理过程，如
慢性炎症、血栓、恶性肿瘤，都和整合素的功能
失调有关。整合素家族是一个比较庞大的家族，目
前已经发现 18个α亚基和 8个 β亚基，相互之间以
非共价键连接，可以形成 24种有功能的异二聚体
(图 1 )。 图1　整合素亚型
234 生命科学 第18卷
1　整合素活性调节的重要性
整合素家族是介导细胞与细胞外基质相互作用
的最主要的分子，可以识别、结合细胞外基质中相
应的配体，为细胞黏附提供附着点；同时调整细胞
骨架结构，调节蛋白的磷酸化水平和基因表达，从
而调控细胞的运动、增殖和凋亡。
整合素介导的信号传导具有双向性，既可以将
细胞外的信号向内传导(outside-in signalling)，也可
以通过胞内区将细胞内的信号向外传导(inside-out
signalling)，上调蛋白和配体的结合能力，这个过
程也就是整合素的活化。已有的研究结果显示，
β1、β2、β3和 β7都可以接受来自细胞内部的信号调
节自身的活性[1]。血小板聚集是研究整合素活化的
典型例子。血小板的聚集依赖于细胞表面的 αIIbβ 3
整合素和血浆中的一种可溶蛋白——纤维蛋白原
(fibrinogen)的结合。在一般情况下，αIIbβ3整合素
对配体纤维蛋白原的亲和力很低，血小板不会聚
集；但是当血管破裂启动凝血过程之后，血小板被
激活，使得细胞表面的 α I I bβ 3整合素构象发生变
化，与纤维蛋白原的结合能力显著增强，导致血小
板聚集[1]。因此，整合素的活性必须受到精确的调
控，否则就会产生相应的病理变化，如血栓等。类
似的机制也存在于白细胞中。白细胞表面的整合素
也是以和配体低亲和力的非活化形式存在，在免疫
反应中被激活。如果白细胞的整合素以活性形式存
在，就可能攻击自身组织[2]。细胞迁移过程也可以
体现细胞对整合素活性的精确控制。细胞迁移时，
整合素介导的细胞黏附发生着快速的转变，在细胞
的前进方向不断形成新的黏着斑(focal adhesion,
FA)，而位于细胞尾端的 FA不断解体，这就提示，
整合素的活性在高和低之间不断地切换。已有实验
证据支持这种观点，如果让整合素始终处于活化的
状态，反而可以抑制细胞迁移[3]。整合素的功能和
肿瘤的转移也有密切的关系。在高转移的人乳腺癌
细胞MDA-MB-435中，αvβ3整合素不仅具有较高的
表达量，而且具有很强的活性；转染持续活化的
αvβ3比野生型的 αvβ3整合素更能够促进细胞在小鼠
体内的转移[4]。整合素的活性调节在胚胎发育过程
中也扮演了重要角色，始终活化的 αPS2亚基可以破
坏果蝇胚胎的正常形态[5]。
2　整合素的胞内区对其活性有重要的调控作用
2.1　整合素的构象与活性的关系　作为跨膜蛋白，
整合素家族成员在结构上的共同点是，都由一个较
大的胞外区(大约 700~900个氨基酸)、短的跨膜片
段和较短的胞内区(大约 20~60个氨基酸)组成，其
中，α亚基的胞内区较 β亚基还要短一些，分别为
20~40和 45~60个氨基酸。整合素两个亚基的胞外
段结构差异比较大，以 αvβ 3整合素为例，两个亚
基组成了一个球形的“头”，包括 α v亚基的 β 片
层(β-propeller, 1~438位氨基酸)、β3亚基的A-结构
域(βA-domain, 109~352位氨基酸)和“Hybrid”结
构域(55~108和 353~432位氨基酸)。整合素和配体
的结合位点也在这里。支撑着“头”的是 αv和 β 3
的其他结构域构成的两条长长的“腿”，包括 α v
亚基的“Thigh”(4 39~ 59 2 位氨基酸)、“Ca lf l”
(602~738位氨基酸)和“Calf2”(739~956位氨基酸)
结构域；β 亚基的“PS I”(pl ex in–semaphor i n–
integrin)，EGF-1、-2(453~529位氨基酸)，EGF-3
(532~562位氨基酸)，EGF-4(563~605位氨基酸)和
“β-尾部”[(β-tail), 606~690位氨基酸]结构域(图
2 )。
图2　不同活化状态的整合素αvβ3的晶体结构和结构域
注：(A): 晶体结构图: I: 在非活化状态时，α和 β两个亚基
胞外区域呈“V”字型弯曲，“头部”靠近细胞膜；I I :
在活化状态，胞外区域的“腿”挺直，“头部”抬起。
(B): 结构域示意图
235第3期 周　晋，等：整合素的活化调控
整合素与配体亲和力的高低与其构象密切相
关。在非活化状态时，α和 β两个亚基的胞内区相
互结合，跨膜片段也结合在一起，胞外区域也呈
“V”字型弯曲，Hybrid与 EGF-like结构域之间的
夹角为锐角，这种状态下，Hybrid相对于 EGF-like
结构域的任何运动都是被禁止的，这样使得“头
部”靠近细胞膜，掩盖了与配体的结合位点，与
配体的亲和力较低；而接收到细胞内部的活化信号
后，两个亚基的胞内区和跨膜片段彼此分开，胞外
区域的“腿”挺直，此时 Hybrid结构域获得相对
自由的状态并可以向外摆动，最后使整合素的头部
抬起，暴露出配体结合位点，与配体的亲和力大大
提高(图 2 )。
2.2　胞内区的互相结合抑制了整合素的活性　整合
素的胞内片段虽然很短，但是却对整合素的活性调
节有很重要的作用，切除任何一个亚基的胞内保守
序列可以使大部分的整合素活化。进一步研究显
示，整合素亚基的胞内片段相互结合，使整个蛋白
处于低活性的状态；如果两个亚基的胞内区域彼此
分开，则可以激活整合素。有很多实验证据支持这
种假说。在 αL和 β2亚基的胞内片段引入富含酸性
和碱性氨基酸的肽段，这样两个亚基的胞内区通过
形成卷曲的α螺旋(coiled-coil -helical)紧密地结合在
一起，这种突变的αLβ2整合素就丧失了与配体结合
的能力[6]。同样地，将富含酸性和碱性氨基酸的肽
段引入 α5β 1 的胞内区，使胞内区紧密结合，再用
蛋白酶在紧贴细胞膜的外表面将 β1亚基切断，电镜
观察发现，可以使两个亚基的胞内区分开约 14纳米，
此时α5β1整合素和配体纤粘连蛋白(fibronectin)的结
合能力大大增强[7]。这两个研究结果都显示，破坏
胞内段的相互作用可以模拟整合素由内而外的活化
过程。这就提示，在空间上使胞内段分离可能是整
合素活化的机制之一。
2.3　胞内区的互相结合依赖于紧贴细胞膜的保守序
列　通过突变蛋白的方法我们开始逐渐认识到整合
素胞内区互相结合的结构基础。整合素的 α亚基和
β亚基各有一个保守序列位于紧贴细胞膜的内表面，
序列分别为GFFKR和 LLv-iHDR(图 3)。
切除其中任何一个序列都可以激活整合素，而
且当切除αIIb亚基上的GFFKR序列后，原本存在于
αIIb和 β 3亚基胞内段的相互结合也检测不到了[8]。
这就提示我们，这两个最接近细胞膜的保守序列对
于调节整合素的活性有很重要的作用，并很可能在
两个亚基的结合中扮演了重要的角色。采用磁共振
所得的实验结果支持这种依赖于 GFFKR和 LLv-
iHDR的相互结合。αIIb胞内片段的N端为 α螺旋，
C端的酸性氨基酸向N端带正电的氨基酸弯曲，形
成相互作用；β3胞内片段的K716位到K738位形成
α螺旋，C端呈现比较无序的结构；而将 αIIb和 β 3
片段一起打谱得到的谱图和分别打谱时的谱图有着
明显的差异，这就说明这两个片段发生了相互作
用，进一步实验发现这种相互作用主要是通过
GFFKR和 LLv-iHDR序列形成的疏水键和离子键。
形成疏水键的氨基酸主要有 αIIb(V990)–β3(L718)、
αIIb(V990)–β 3(I719)、αIIb(F992)–β 3(I721)和 αIIb
(F992)–β 3(H722)，形成离子键的氨基酸主要包括
αIIb(R995)–β3(H722)、αIIb(R995)–β3(D723) 和 αIIb
(R995)–β3(E726)[9]。整合素的α和β亚基通过GFFKR
和LLv-iHDR这两个保守序列形成疏水键和离子键，
结合在一起，这可以将整合素的活性限制在一个比
图3　整合素αⅡbβ3胞内片段的序列
注：阴影标记的是高度保守的序列；连线显示的是 αⅡ b亚基 995位的精氨酸和 β 3亚基 723位的天冬氨酸，这两个氨基酸可
以形成离子键
236 生命科学 第18卷
较低的水平。
胞内区的其他序列对整合素的活性调节也有作
用。以丙氨酸替代 α IIb胞内段的 RPP 序列可以使
αIIbβ3始终处于活化状态；以 α6A的胞内段替代 αIIb
形成的嵌合蛋白 αIIb/α6Aβ3也具有很高的活性；但在
将 RPP引入到嵌合蛋白胞内段的 α6A尾巴后，可以
抑制嵌合蛋白和PAC1(一种只能和活化状态的αIIb β3
整合素结合的抗体)的结合[10]。β 3亚基上的另一个
高度保守的序列NPxY在整合素的活化中也有很重
要的作用[11]。另外，一些蛋白突变的结果显示 β 3
亚基上的一些保守的氨基酸对于 αIIb β3整合素的活
化也是必需的[12]。综合这些研究结果，我们可以假
设，细胞内可能存在着一些调节因子，通过与 α或
β亚基的 C端相互作用，改变整合素的活性。一个
竞争性抑制的实验可以支持这种假说。转染β3或者
β1的胞内段可以降低活化的 αIIb β3整合素与配体的
结合能力[13]，这可能是因为这些 β亚基片段竞争性
地结合了细胞内的调节因子。
整合素的胞内段还存在一些保守的酪氨酸、丝
氨酸和苏氨酸残基，但目前还不能肯定这些位点的
磷酸化对整合素的活性调节是否有作用。
3　整合素胞内片段的结合蛋白
目前已经发现了多种可以结合到整合素胞内段
的蛋白。由于整合素胞内片段在活性调节中的重要
作用，这些结合蛋白极有可能是调节整合素活性的
因子。踝蛋白(talin)是第一个被报道的可以与整合素
直接结合的骨架蛋白，实际上，t a l in与 β 1、β 2、
β3、β5整合素都可以发生直接结合，主要的结合位
点位于 50kDa 的球形的“头部”。过表达 ta lin的
“头部”可以激活 β 2整合素[14]，而采用 siRNA干
扰 talin的表达可以在不影响整合素表达的情况下降
低β1和β3的活性。对β3进行突变不但可以阻止 talin
与整合素的结合，还可以抑制整合素的活化 [1 5]。
talin与整合素相互作用的结构基础也逐渐被了解。
talin“头部”的 FERM结构域(four-point-one, ezrin,
radixin, moesin domain)中包含了一个 PTB结构
(phosphotyrosine-binding domain)，这个结构可以与
β亚基中的NPxY序列形成的 β-转角(β-turns)结合，
这种结合是介导 ta lin和 β 亚基相互作用的主要力
量。不能形成β-转角的整合素突变体既不能与 talin
结合，也不能活化[16]。因此我们设想，ta lin整合
素发生相互作用是活化整合素的重要步骤。事实也
确实如此，β 3与 talin结合之后，紧贴细胞膜内表
面的片断构象会发生变化，αIIb和 β3在这个位置的
相互结合也被破坏了[10]。就目前的研究结果，我
们可以推测，talin依靠自身的 PTB结构与 β亚基中
的NPxY序列结合，破坏了 α和 β亚基之间的相互
作用，从而导致了整合素的活化。由于NPxY序列
在不同 β亚基中的高度保守性和 talin在细胞中的广
泛存在，整合素的这种活化方式可能具有一定的普
遍性。比较有趣的是，talin与整合素的结合位点是隐
藏起来的，当 talin和磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidyl
inositol 4,5-bis-phosphate，PIP2)结合或者被蛋白酶
calpain切割时可以暴露出与整合素的结合位点[17~18]。
这就使细胞可以从 talin的水平上调节整合素的活性
(图 4 )。
图4　talin激活整合素的示意图
注：非活性状态的整合素胞内段互相结合，胞外片断呈现
弯曲的构象，配体结合位点贴近细胞膜。talin表现为折叠
的构象，掩盖了与整合素的结合位点。当 talin与 PIP2结合
或者被 calpain切割时可以暴露出与整合素的结合位点并结合
到 β亚基上。talin的结合破坏了α与β亚基之间的相互作用，
使胞内片段彼此分离，并且使整个蛋白的构象发生变化，
胞外区域挺直，暴露出配体结合位点，与配体的亲和力大
大提高
除了 talin这样可以结合多种整合素的蛋白，细
胞内还存在着一些可以特异结合于某个整合素亚基
的蛋白，如 β 3-Endonexin、cytohesin-1 和 CIB
237第3期 周　晋，等：整合素的活化调控
(calcium Integrin-binding protein)，这些蛋白也具有
调节整合素活性的作用。β3-Endonexin是一个特异
地结合于 β3整合素的胞内蛋白，将 β3-Endonexin和
αIIb β3共同转染 CHO细胞，可以使细胞和 PAC1的
结合大大增强，并且可以在纤维蛋白原存在的情况
下发生聚集；若和发生突变不能结合 β3-Endonexin
的 β 3共转染或仅仅转染 αIIbβ 3则没有这种作用[19]。
CIB特异性地结合于 αIIb亚基并可以激活 αIIbβ3。体
外和体内的研究结果都显示，CIB可以直接结合到
αIIb的胞内片段，提高 α IIbβ 3和纤维蛋白原的亲和
力。在钙离子存在的情况下，CIB和 αIIb 的结合能
力大大提高[20]。cytohesin-1可以特异地识别 β 2亚
基，在人淋巴母细胞 721-LCL中，免疫共沉淀和
免疫荧光的结果都显示，cytohesin-1可以和 αLβ2共
定位在细胞膜，而且 αLβ2和 cytohesin-1的结合位
点可能和最接近细胞膜的保守序列有关[21]。这些和
整合素特异性结合的蛋白可以专门地调节某些整合
素的功能，如血小板中高表达的 αIIbβ3和免疫细胞
高表达的αLβ2整合素，从而在凝血或者免疫应答这
些需要精确控制的生理过程中发挥重要作用。
目前发现的结合整合素的细胞内蛋白有30种左
右，其中包括大家熟悉的 FAK(foca l a dhes ion
kinase)、ILK(integrin-linked kinase)和 paxillin等；但
是这些蛋白与整合素的结合是否会对整合素的活性
产生影响还需要进一步的研究。
4　调节整合素活性的信号通路
目前，对调节整合素活性的信号通路了解并不
太多。对 αIIbβ3整合素的一些研究提示，细胞内的
信号转导可能参与了整合素的活性调节。蛋白激酶
C(protein kinase C，PKC)的抑制剂可以抑制 αIIbβ3
整合素与PAC1或者可溶性配体纤维蛋白原的结合[22]。
Ras小分子GTP结合蛋白是调节整合素活性的比较
重要的分子，而且不同的家族成员具有不同的作
用。组成型活化的H-Ras或者Raf可以使CHO细胞
表面的整合素和配体的亲和力降低，但是并不改变
整合素的表达[23]，并且这种作用伴随着胞外信号调
节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)的
活化；而和H-Ras具有高度同源性的另一个家族成
员 R-Ras却对整合素的活性表现出上调作用。在悬
浮生长的小鼠骨髓细胞 32D.3转染组成型活化的R-
Ras可以使细胞转变为贴壁细胞；转染人骨髓细胞
U397可以大大增强细胞对细胞外基质的黏附；而转
染dominant negative的R-Ras则可以降低细胞的黏附
和铺展能力。实验显示，R-Ras是通过改变整合素
和配体的亲和力实现上述作用的[24] ；而在 CHO细
胞中的结果却显示，R-Ras 并不能直接激活整合
素，而是可以对抗H-Ras对整合素的抑制作用，而
且这种作用需要 R-Ras C端 175~203位的氨基酸序
列[25]。另一类小分子GTP结合蛋白Rho也参与了整
合素的活性调节。Rho的刺激剂生长因子溶血磷脂
酸(lysophosohatidic acid, LPA)可以诱导细胞形成粘
着斑，这种作用可以被 Rho的特异性抑制剂 C3抑
制 [ 2 6 ] ；在趋化因子诱导淋巴细胞黏附过程中，
RhoA的活性对于提高 αLβ2与配体细胞间黏附因子
(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)的亲和力
是必需的，而且这种作用依赖于 RhoA的 23~40位
的氨基酸序列[27]。过表达活化的磷脂酰肌醇 3激酶
(phosphoinsitol 3 kinase, PI3K)也表现出激活整合素
β 3的作用，而 P I3 K 的抑制剂 w or t ma nn i n 和
LY294002可以抑制 αvβ3的活化[28]。PI3K激活 β2整
合素的机制也得到了初步的阐明。PI3K的产物 3，
4，5- 三磷酸脂酰肌醇(phosphoinositide(3,4,5)-
t r i s p h o s p h a t e，P I P 3 )可以和一些蛋白的 P H
(pleckstrin homology)结构域结合，从而将蛋白定位
到细胞膜上。β2整合素的结合蛋白Cytohesin-1就具
有 PH结构域，PI3K信号通路的活化可能有助于将
Cytohesin-1定位到细胞膜，并和整合素发生相互作
用，从而激活整合素 [ 2 9 ]。
5　结语和展望
整合素的活性受到来自细胞内的信号的控制，
只有在受到一定的刺激和接收到适当的细胞内信号
时，才可以和细胞外配体结合。这对整合素正常发
挥功能有很重要的意义。在某些和整合素功能异常
相关的疾病中，如慢性炎症、血栓和恶性肿瘤，整
合素可能成为药物开发的靶点，目前已经有三个以
α I Ib β 3为靶点的药物进入市场，分别是阿昔单抗
( a bc ix imab )、替罗非班( t i r of ib an)和埃替巴肽
(epifibatide)，主要用于治疗不稳定心绞痛。在其他
领域，以整合素为靶点的药物开发也正在进行。在
整合素的活性调节机制中，还有很多没有阐明的问
题，如整合素介导的由外而内的信号传递和由内而
外的信号传递之间有什么相互关系呢？整合素与配
体的结合位点在细胞膜外的N端，为什么破坏整合
素胞内段的相互结合就可以提高整个蛋白和配体的
亲和力，胞内段是怎样实现这样一个“远程控制”
的？细胞又是通过哪些通路和分子来实现对整合素
238 生命科学 第18卷
活性的精确调控的呢？这些问题的阐明将有助于我
们进一步了解整合素的功能和相关的生理、病理过
程，并为药物开发提供理论基础。
[参　考　文　献]
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