全 文 :中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 14 期 2014 年 7 月
·2089·
·综 述·
药用植物内生放线菌多样性及天然活性物质研究进展
郑有坤,刘 凯,熊子君,李文均,徐丽华,赵立兴*
云南大学 云南省微生物研究所 西南微生物多样性教育部重点实验室,云南 昆明 650091
摘 要:药用植物是人类生存和发展的重要资源。内生放线菌广泛存在于药用植物组织中,具有丰富的物种多样性,是植物
微生态系统的重要组成部分。一些内生放线菌可产生和宿主植物相同或相似的天然活性物质。因此,利用内生放线菌生产抗
菌、抗肿瘤等天然活性物质,不仅为新药的研发提供了新的途径,还能有效保护珍稀、濒危药用植物资源,具有重要的生态
学意义和经济价值。总结了近年来药用植物内生放线菌的多样性、天然活性物质生物合成相关基因和天然活性物质多样性等
方面的研究进展,以期为药用植物内生放线菌的研究提供参考。
关键词:药用植物;内生放线菌;生物合成;基因筛选;天然活性物质
中图分类号:R282.1;R284 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2014)14 - 2089 - 11
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.14.025
Research progress on biodiversity of endophytic actinobacteria in medicinal
plants and their bioactive substances
ZHENG You-kun, LIU Kai, XIONG Zi-jun, LI Wen-jun, XU Li-hua, ZHAO Li-xing
Key Laboratory of Microbial Diversity in Southwest China, Ministry of Education, Yunnan Institute of Microbiology, Yunnan
University, Kunming 650091, China
Abstract: Medicinal plants are important bio-resources for human existence and development. Endophytic actinobacteria with rich
biodiversity, widely existing inside the tissues of medicinal plants, are important components of plant micro-ecosystems, and some can
produce same or similar bioactive substances generated by their host plants. Therefore, utilizing endophytic actinobacteria to produce
bioactive substances with antimicrobial and antitumor effects can not only provide a new way for the development of new drugs, but
also effectively protect the endangered medicinal plant resources. Furthermore, this process has important ecological significance and
economic value. In this review, research advances on the diversity of endophytic actinobacteria, genes related to natural product
biosynthesis, and diversity of their natural bioactive substances are summarized, and a reference for the research of endophytic
actinobacteria from the medicinal plants is provided.
Key words: medicinal plant; endophytic actinobacteria; biosynthesis; genetic screening; natural bioactive substances
在过去的几十年中,天然产物在新药研发中发
挥着重要的作用[1]。而在天然产物的来源中,除植
物外,微生物是主要来源,以放线菌贡献最大。根
据 Bérdy 的统计,从微生物获得的 34 000 种天然活
性物质中,有 35%以上来源于放线菌,其中链霉菌
为主要贡献者[2]。从放线菌中获得的代谢产物可分
为抗生素、抗癌物质、免疫抑制剂、植物生长激素
和酶。经过几十年的筛选,从土壤中筛选出能产生
天然活性物质的放线菌日益困难,因此,人们逐渐
把目光投向以前很少研究的领域如植物内部[3-5],以
寻找产生新活性物质的放线菌资源。
植物内生放线菌(endophytic actinobacteria)是
指那些在其生活史的一定或全部阶段生活于健康植
物组织内部,而不使宿主植物表现出明显感染症状
的放线菌[6]。其广泛分布于植物的根、茎、叶、花、
果实、种子中。按照“内共生理论”,内生菌可能产
生与其宿主相同或相似的代谢产物[7]。因此,从药
用植物中分离放线菌资源,并从中分离具有抗菌、
抗肿瘤、抗病毒的天然活性物质来代替药用植物,
这样不仅可以减少药用植物特别是一些濒危药用植
收稿日期:2013-11-22
基金项目:国家自然科学基金资助项目(U0932601,21062028);云南大学校基金(2010ZD001)
作者简介:郑有坤(1990—),男,硕士研究生,研究方向为植物内生菌。E-mail: zyktmx@163.com
*通信作者 赵立兴 Tel: (0871)65034073 E-mail: zlx70@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 14 期 2014 年 7 月
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物资源的过度开发,保护药用植物资源,而且也为新药
的研发提供了新的途径,具有重要的生态学意义和经济
价值。本文就药用植物内生放线菌的多样性、次生代谢
产物相关合成基因和代谢产物的研究进行综述,以期为
药用植物内生放线菌资源的开发研究提供参考。
1 药用植物内生放线菌的多样性
目前的研究表明,内生放线菌几乎存在于所有
研究过的药用植物中,分布广、种类多。链霉菌属
Streptomyces Waksman et Henrici 仍为药用植物内
生 放 线 菌 中 最 大 的 类 群 , 小 单 孢 菌 属
Micromonospora Ørskov、小双孢菌属 Microbispora
Nonomura et Ohara、诺卡氏菌属 Nocardia Trevisan、
拟诺卡氏菌属 Nocardiopsis Brocq-Rousseau、链孢子
囊菌属 Streptosporangium Couch、野野村氏菌属
Nonomuraea Zhang 等为药用植物常见内生放线菌
类群。Zhao 等[5]从攀西地区采集的 26 种药用植物
中分离得到内生放线菌 560 株,经鉴定所有菌株分
别属于链霉菌属、厄氏菌属 Oerskovia Prauser、野
野 村 菌 属 、 小 单 孢 菌 属 、 原 小 单 孢 菌 属
Promicromonospora Krasilnikov 和 红 球 菌 属
Rhodococcus Zopf 6 个属,其中链霉菌属占到分离
菌株的 85%。从泰国 36 种药用植物中分离得到 330
株内生放线菌,经鉴定分别属于链霉菌属、小双孢
菌属、诺卡氏菌属和小单孢菌属 4 个属,其中链霉
菌属占到 84%[8]。Vijay 等 [9]从印楝 Azadirachta
indica A. Juss 中分离得到 55 株内生放线菌,分布于
链霉菌属、链孢子囊菌属、小双孢菌属、轮枝链霉
菌属 Streptoverticillium Baldacci 、糖单孢菌属
Saccharomonospora Nonomura et Ohara、诺卡氏菌属
6 个不同的属中。药用植物内生放线菌见表 1。
表 1 药用植物内生放线菌的多样性
Table 1 Diversity of endophytic actinobacteria in medicinal plants
宿主植物 科 内生放线菌(属) 文献
老鼠簕 Acanthus
ilicifolius
爵床科
Acanthaceae
小单孢菌属、链霉菌属、疣孢菌属 Verrucosispora Rheims、Jishengella Xie 10
灯台树 Alstonia
scholar
夹竹桃科
Apocynaceae
链霉菌属、诺卡氏菌属、红球菌属、韩国生工菌属 Kribbella Park、小单孢
菌属、 微球菌属 Micrococcus Cohn、考克氏菌属 Kocuria Stackebrandt、
假诺卡氏菌属 Pseudonocardia Henssen、珊瑚状放线菌属 Actinocorallia
Iinuma
11
沉香树 Aquilaria
crassna
瑞香科
Thymelaeaceae
链霉菌属、野野村氏菌属、马杜拉放线菌属 Actinomadura Lechevalier et
Lechevalier、假诺卡氏菌属、诺卡氏菌属
12
黄花蒿 Artemisia
annua
菊科
Asteraceae
链霉菌属、原小单孢菌属、假诺卡氏菌属、诺卡氏菌属、野野村氏菌属、
红球菌属、韩国生工菌属、小单孢菌属、马杜拉放线菌属、链孢囊菌属
Streptosporangium Couch、拟无枝菌酸菌属 Amycolatopsis Lechevalier、指
孢囊菌属 Dactylosporangium Thiemann、芽生球菌属 Blastococcus Ahrens et
Moll、糖霉菌属 Glycomyces Labeda、考克氏菌属、微球菌属、戈登氏菌
属 Gordonia Stackebrandt、游动四孢菌属 Planotetraspora Runmao、
Phytomonospora Li
13
印楝 Azadirachta
indica
楝科
Meliaceae
链霉菌属、链孢囊菌属、小双孢菌属、轮枝链霉菌属、糖单孢菌属、诺卡
氏菌属
9
喜树 Camptotheca
acuminate
蓝果树科
Nyssaceae
链霉菌属、假诺卡氏菌属、产孢放线菌属 Actinomycetospora Jiang、糖单孢
菌属、糖多孢菌属 Saccharopolyspora Lacey et Goodfellow、小单孢菌属、
植物生孢放线菌属 Plantactinospora Qin、芽生球菌属、戈登氏菌属、冢村
氏菌属 Tsukamurella Collins
14
滇南美登木 Maytenus
austroyunnanensis
卫矛科
Celastraceae
链霉菌属、拟诺卡氏菌属、假诺卡氏菌属、小单孢菌属、糖多孢菌属、冢
村氏菌属、微杆菌属 Microbacterium Orla-Jensen、原小单孢菌属、分枝杆
菌属 Mycobacterium Lehmann et Neumann、姜氏菌属 Jiangella Song、诺卡
氏菌属、野野村氏菌属、马杜拉放线菌属、链孢囊菌属、拟无枝菌酸菌
属、纤维菌属 Cellulosimicrobium Schumann、糖霉菌属、戈登氏菌属
15
水茄 Solanum torvum 茄科
Solanaceae
链霉菌属、韩国生工菌属 16
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 14 期 2014 年 7 月
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续表 1
宿主植物 科 内生放线菌(属) 文献
苦豆子 Sophora
alopecuroides
豆科
Leguminosae
链霉菌属、诺卡氏菌属、放线菌属 Actinomyces Harz、小单孢菌属、游动
放线菌属 Actinoplanes Couch、分枝杆菌属、类诺卡氏菌属 Nocardioides
Prauser、孢囊放线菌属 Actinosporangium Krasilnikov et Yuan、罗氏菌属
Rothia Georg et Brown、钦氏菌属 Chainia Thirumalachar、链孢囊菌属
17
百部 Stemona tuberosa 百部科
Stemonaceae
链霉菌属、小单孢菌属、假诺卡氏菌属、甲基杆菌属 Methylobacterium Patt 6
13 种红树林药用植物 — 链霉菌属、小单孢菌属、糖丝菌属 Saccharothrix Labeda、诺卡氏菌属、
拟诺卡氏菌属、伦茨氏菌属 Lentzea Yassin
18
12 种热带雨林药用
植物
— 链霉菌属、假诺卡氏菌属、拟诺卡氏菌属、小单孢菌属、拟无枝菌酸菌属、
诺卡氏菌属、野野村氏菌属、马杜拉放线菌属、戈登氏菌属、原小单孢
菌属、分枝杆菌属、链孢囊菌属、指孢囊菌属、动孢囊菌属 Kineosporia
Pagani et Parenti、动球菌属 Kineococcus Yokota、草状孢菌属 Herbidospora
Kudo、姜氏菌属、伦茨氏菌属、糖霉菌属、珊瑚状放线菌属、糖多孢菌
属、迪茨氏菌属 Dietzia Rainey、两面神菌属 Janibacter Martin、芽生球菌
属、微球菌属、植物生孢放线菌属、冢村氏菌属、小链孢菌属 Catellatospora
Asano et Kawamoto、微杆菌属、红球菌属、厄氏菌属、节杆菌属
Arthrobacter Conn et Dimmick
4
36 种泰国药用植物 — 链霉菌属、小双孢菌属、诺卡氏菌属、小单孢菌属 8
26 种攀西药用植物 — 链霉菌属、厄氏菌属、野野村氏菌属、小单孢菌属、原小单孢菌属、红球
菌属
5
7种四川西部药用植物 — 链霉菌属、野野村氏菌属、小单孢菌属、拟诺卡氏菌属、糖霉菌属、厄氏
菌属、纤维菌属
19
80 种热带雨林药用
植物
— 链霉菌属、小单孢菌属、假诺卡氏菌属、拟诺卡氏菌属、野野村氏菌属、
马杜拉放线菌属
20
143 种热带雨林药用
植物
— 链霉菌属、拟诺卡氏菌属、疣孢菌属、姜氏菌属、珊瑚状放线菌属、假诺
卡氏菌属、小单孢菌属、糖霉菌属、戈登氏菌属
21
3 种药用植物 — 链霉菌属、拟无枝菌酸菌属 22
药用植物内生放线菌不仅具有丰富的物种多样
性,而且还包含着大量的新分类单元,包括植物生
孢放线菌属、Phytohabitans Inahashi、姜氏菌属、
Allonocardiopsis Du 和 Phytomonospora Li 等新属。
陈华红[23]从采自西双版纳热带雨林的 90 种药用植
物中分离得到 2 742 株内生放线菌,16S rRNA 基因
序列分析结果表明,所有菌株分布在 13 个科的 24
个属,其中有 14 个潜在的新物种。后来,Qin 等[4]
从西双版纳热带雨林采集的 12 种药用植物中分离
得到内生放线菌 2 174株,16S rRNA序列分析表明,
所有菌株在属的水平上被分为 32 个不同类群,其中
糖多孢菌属、迪茨菌属、芽球菌属、指孢囊菌属、
原小单孢菌属、厄氏菌属、珊瑚放线菌属和姜氏菌
属 8 个类群首次在植物内生环境中被描述,而且至
少有 19 个菌株是潜在的新分类单元。显示了热带雨
林地区植物内生放线菌极其丰富的多样性。李洁[24]
在研究药用植物黄花蒿内生放线菌时,发现一种小
单孢菌科的一个新属,另外还分别获得假诺氏菌属、
链霉菌属和野野村氏菌属的一个新种。杜慧竟等[25]
从 37 种药用植物中分离得到内生放线菌 600 余株,
分属于 34 个属,其中有很多比较罕见的稀有放线菌
类群,共发现潜在的新分类单元 7 个。表 2 列举了
近 5 年来发表的药用植物内生放线菌新分类单元。
可以说,自然界的药用植物中有大量的内生放线菌
资源有待进一步的研究发现。
2 内生放线菌次生代谢产物相关合成基因的多样性
放线菌是天然活性物质,尤其是天然药物的重
要来源[2]。由于微生物多样性十分丰富,代谢产物
多种多样,如何筛选获得新的活性代谢产物,已成
为微生物天然药物研究中亟需解决的重要问题之
一。为了解决这个问题,研究者对代表性放线菌进
行基因组序列分析,发现了放线菌的次生代谢产物
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 14 期 2014 年 7 月
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表 2 药用植物内生放线菌新分类单元
Table 2 Novel endophytic actinobacteria isolated from medicinal plants
GenBank
登录号 内生放线菌 宿主植物
近缘种(16S rRNA 基因
序列相似度 / %) 文献
DQ460470 桤木链霉菌 Streptomyces
alni
尼泊尔桤木 Alnus nepalensis 河北链霉菌 Streptomyces hebeiensis
(97.6)
26
DQ887489 内生假诺卡氏菌
Pseudonocardia
endophytica
密毛山梗菜 Lobelia clavata Pseudonocardia kongjuensis(98.5) 27
EU005372 内生微球菌 Micrococcus
endophyticus
土沉香 Aquilaria sinensis 藤黄微球菌 Micrococcus luteus(99.06) 28
EU200682 甘草糖霉菌 Glycomyces
scopariae
野甘草 Scoparia dulcis Glycomyces algeriensis(97.4) 29
EU200683 美登木链霉菌 Streptomyces
mayteni
滇南美登木 Streptomyces phaeopurpureus(99.5) 30
EU814511 美登木糖霉菌 Glycomyces
mayteni
滇南美登木 Glycomyces algeriensis(97.1) 29
EU921261 相思假诺卡氏菌
Pseudonocardia acaciae
大叶相思 Acacia auriculiformis Pseudonocardia spinosispora(96.2) 31
EU925562 景天链霉菌 Streptomyces
sedi
Sedum sp. Streptomyces specialis(97.5) 32
FJ157184 Nonomuraea antimicrobica 滇南美登木 Nonomuraea candida(98.2) 33
FJ157185 Actinomadura flavalba 滇南美登木 Actinomadura atramentaria(97.4) 34
FJ157186 Jiangella alba 滇南美登木 Jiangell alkaliphila(98.8) 35
FJ214343 Plantactinospora mayteni 滇南美登木 Micromonospora. endolithica (98.1) 36
FJ214355 云南微球菌 Micrococcus
yunnanensis
大头茶 Polyspora axillaris Micrococcus luteus(99.7) 37
FJ214356 Herbidospora osyridis 沙针 Osyris wightiana Herbidospor cretacea(99.9) 38
FJ214362 Kineosporia mesophila 雷公藤 Tripterygium wilfordii Kineosporia mikuniensis(98.2) 39
FJ214364 雷公藤糖多孢菌
Saccharopolyspora
tripterygii
昆明山海棠 Tripterygium
hypoglaucum
内生糖多孢菌 Saccharopolyspora
endophytica(98.6)
40
AB490769 Phytohabitans suffuscus 兰花 Micromonospora pattaloongensis(97.7) 41
EU005371 嘉兰糖多孢菌
Saccharopolyspora
gloriosae
嘉兰 Gloriosa superba Saccharopolyspora gregorii(99.1) 42
EU200685 艾属链霉菌 Streptomyces
artemisiae
黄花蒿 Streptomyces armeniacus(99.9) 43
EU429322 相思放线异壁酸菌
Actinoallomurus acaciae
大叶相思 Actinoallomurus caesius(99.3) 44
GQ906587 雨林假诺卡氏菌
Pseudonocardia tropica
滇南美登木 桤木假诺卡氏菌 Pseudonocardia alni
(99.5)
45
EU560726 Jishengella endophytica 老鼠簕 Micromonospora olivasterospora (98.7) 46
FJ817375 版纳假诺卡氏菌
Pseudonocardia
bannaensis
黄花蒿 艾属假诺卡氏菌 Pseudonocardia
artemisiae(99.4)
47
FJ817377 昆明假诺卡氏菌
Pseudonocardia
kunmingensis
黄花蒿 四川假诺卡氏菌 Pseudonocardia
sichuanensis(99.9)
48
FJ817379 Pseudonocardia
serianimatus
黄花蒿 Pseudonocardia petroleophila(98.8) 49
GU227146 艾属假诺卡氏菌
Pseudonocardia
artemisiae
黄花蒿 Pseudonocardia saturnea(96.6) 50
GU367156 Phytomonospora endophytica 黄花蒿 Micromonospora schwarzwaldensis(93.6) 51
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续表 2
GenBank
登录号 内生放线菌 宿主植物
近缘种(16S rRNA 基因
序列相似度 / %) 文献
GU367157 艾属诺卡氏菌 Nocardia
artemisiae
黄花蒿 丽江诺卡氏菌 Nocardia lijiangensis
(98.2)
52
GU367158 内生野野村氏菌
Nonomuraea endophytica
黄花蒿 Nonomuraea candida(98.8) 53
HM153789 四川假诺卡氏菌
Pseudonocardia
sichuanensis
麻疯树 Jatropha curcas Pseudonocardia adelaidensis(98.9) 54
HM153799 内生拟无枝菌酸菌
Amycolatopsis
endophytica
麻疯树 Amycolatopsis eurytherma(98.9) 55
HM153801 内生诺卡氏菌 Nocardia
endophytica
麻疯树 Nocardia callitridis(98.4) 56
AB668306 Actinoallomurus
liliacearum
麦冬 Ophiopogon japonicus Actinoallomurus luridus(99.1) 57
AB668307 Actinoallomurus vinaceus 麦冬 Actinoallomurus spadix(98.0) 57
FJ214352 Promicromonospora
xylanilytica
滇南美登木 气传原小单孢菌 Promicromonospora
aerolata(99.4)
58
FJ817380 Pseudonocardia
antimicrobica
黄花蒿 Pseudonocardia parietis (99.1) 59
GQ494033 内生植物生孢放线菌
Plantactinospora
endophytica
喜树 美登木植物生孢放线菌
Plantactinospora mayteni(99.1)
60
GU367155 艾属红球菌 Rhodococcus
artemisiae
黄花蒿 Rhodococcus pyridinivorans (98.4) 61
HM153774 攀枝花类诺卡氏菌
Nocardioides
panzhihuaensis
麻疯树 白色类诺卡氏菌 Nocardioides albus
(99.38)
62
HM153787 Kibdelosporangium
phytohabitans
麻疯树 Kibdelosporangium aridum subsp. aridum
(98.8)
63
JQ345722 Streptomyces
phytohabitans
莪术 Curcuma phaeocaulis Streptomyces armeniacus(97.9) 64
JQ619535 海桑小单孢菌
Micromonospora
sonneratiae
无瓣海桑 Sonneratia apetala Micromonospora pattaloongensis(98.3) 65
JQ819252 南通假诺卡氏菌
Pseudonocardia
nantongensis
怪柳 Tamarix chinensis Pseudonocardia kongjuensis(98.33) 66
JQ819257 Kineococcus endophytica 补血草 Limonium sinense Kineococcus rhizosphaerae(98.72) 67
GU367154 内生链霉菌 Streptomyces
endophyticus
黄花蒿 昆明链霉菌 Streptomyces kunmingensis
(98.55)
68
HM449824 Streptomyces
kebangsaanensis
马齿苋 Portulaca oleracea 黄麻链霉菌 Streptomyces corchorusii
(98.2)
69
JQ309825 Allonocardiopsis
opalescens
金银忍冬 Lonicera maackii Nocardiopsis arabia(93.2) 70
JQ819253 江苏拟无枝菌酸菌
Amycolatopsis
jiangsuensis
野菊 Dendranthema indicum Amycolatopsis sulphurea(97.96) 71
JQ819258 Modestobacter roseus 盐角草 Salicornia europaea Modestobacter marinus(99.5) 72
JQ819259 Streptomyces halophytocola 怪柳 Streptomyces sulphureus(99.43) 73
JQ819260 菊花糖多孢菌
Saccharopolyspora
dendranthemae
野菊 Saccharopolyspora pathumthaniensis
(99.31)
74
KC806052 内生罗氏菌 Rothia
endophytica
水虎尾 Dysophylla stellate Rothia nasimurium(98.5) 75
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合成基因的多样性,于是建立起了基于序列相似性
指导的基因筛选技术,成为研究天然产物生物合成
的新途径。基因筛选( sequence-guided genetic
screening)是指将特定基因作为筛选标记,在基因
水平上评估微生物产生某种代谢物的可能性及其产
生生物活性物质的潜力。在放线菌次生代谢产物基
因筛选的研究中,聚酮合酶(polyketide synthnase,
PKS)基因、非核糖体多肽合成酶(non-ribosomal
peptide synthnase,NRPS)基因这 2 种功能基因被
作为主要的筛选标记[4-6]。其中PKS主要又包括PKS
I 和 PKS II 2 种类型。另外,卤化酶基因[6]、安莎类
抗生素 3, 5-AHBA 合成酶基因(rifK)[16]、糖肽类
抗生素合成关键酶 P450 单加氧酶基因(oxyB)[16]
等也用于天然代谢产物的基因标记中。
目前,次生代谢产物合成基因筛选作为一种发
现新药先导化合物的方法已被广泛应用,对药用植
物内生放线菌功能基因的研究也已有相关报道。
Zhao 等[5]对攀西地区药用植物内生放线菌功能基
因的研究发现,在 60 株实验菌株中有 56 株菌至少
有 1 个基因被检出,PKS I、PKS II、NRPS 基因的
检出率分别为 53%、82%、53%,但功能基因的检
出与抑菌活性之间的相关性并非一一对应。冯治翔
等[16]对 14 株来自连翘和水茄的内生放线菌进行 5
类生物合成关键酶基因筛选分析,结果显示 PKS I、
PKS II、NRPS、rifK、oxyB 的检出率分别为 43%、
93%、86%、29%、7%。朱文勇等[14]对喜树内生放
线菌功能基因的筛选结果显示,PKS I、PKS II、
NRPS 基因的检出率分别为 31%、49%、46%。Li
等[76]对 41 株药用植物内生链霉菌的 PKS 和 NRPS
基因进行扩增,结果发现 PKS I、PKS II、NRPS
基因的检出率分别为 34%、63%、61%。Qin 等[4]
对西双版纳药用植物内生稀有放线菌 PKS/NRPS
基因进行筛选结果发现,PKS I、PKS II、NRPS 基
因的检出率分别仅为 11%、15%、26%,远远低于
内生链霉菌的比例。对分离自百部的 18 株内生链
霉菌的次生代谢潜力进行评估,结果显示 PKS I、
PKS II、NRPS 基因的阳性检出率分别为 67%、
28%、61%,44%的菌株具有卤化酶基因,对同时
具有 PKS/NRPS 和卤化酶基因的代表菌株进行发
酵产物分析,结果显示与基因筛选具有较好的一致
性 [6]。李芳等 [77]基于化学遗传学从滑桃 Trewia
nudiflora L. 中筛选出一株具有合成萘醌类化合物
关键基因的内生链霉菌(Streptomyces sp. HTZ27),
经固体发酵、化合物分离纯化、鉴定后,发现该菌
发酵产物中有呋喃萘醌 I,得率接近 5 mg/L。
基因筛选因其简单可行,已被广泛应用于内生
放线菌的研究中。但值得注意的是,天然产物合成
相关基因与菌株的抗菌活性之间并不一定存在必然
联系,有的菌株虽然能检测出功能基因,但并不表
现出任何抗菌活性;而有的菌株虽未扩增出任何功
能基因,但却表现出抑菌活性[5]。因此,将天然活
性物质的基因筛选与抗菌活性实验相结合,这样筛
选得到的菌株产生活性化合物的可能性更大,同时
也可以很好地避免活性菌株的漏筛。
3 天然活性物质的多样性
研究表明,从植物内生菌分离的 51%生物活性
物质是以前没有发现的,而从土壤微生物分离的新
物质仅为 38%[78],显示了植物内生菌巨大的开发潜
力。与植物内生真菌研究相比,植物内生放线菌因
其生长缓慢、分离困难而研究相对较少[79]。但近年
来发展迅速,发现了抗生素以及具有抗肿瘤作用等
一批具有应用潜力的新活性物质[1],有望应用于医
药和农业生产中。
3.1 肽类
Castillo 等[80]从澳大利亚的一种药用植物蛇藤
Kennedia nigriscans 中 分 离 到 一 株 链 霉 菌
(Streptomyces sp. NRRL30562),它能产生一类含有
Thr、Asp(或 Asn、Gin)等氨基酸的多肽化合物
munumbicin A~D。该化合物为一类具有广谱抗菌
活性的抗生素,对革兰阳性细菌如炭疽芽孢杆菌
Bacillus anthracis Cohn 和许多耐药性细菌如结核分
枝杆菌 Mycobacterium tuberculosis Lehmann et
Neumann 等都具有强烈的抑菌活性。Munumbicin D
对疟原虫 Plasmodium flciparum 也具有较强的杀灭
作用。后来,又从该放线菌中分离到 2 个多肽类抗
生素 munumbicin E-4 和 E-5,也同 munumbicin A~
D 一样具有广谱抗菌活性,对疟原虫有强杀伤活性,
IC50 分别为 0.42 ~ 0.58 μg/mL 和 0.85 ~ 0.87
μg/mL[81]。从分离自银桦 Grevillea pteridifolia 的内
生放线菌(Streptomyces sp. NRRL 30566)中得到的
kakadumycin 也是一种多肽抗生素,对革兰阳性细
菌具有很强的抗菌活性,同时其对 RNA 合成酶也
表现出抑制活性[82]。Coronamycins 是 Ezra 等[83]从
内生放线菌(Streptomyces sp. MSU-2110)中分离到
的一种新的多肽类化合物,该化合物对疟原虫有很
强的抑制作用,IC50 达到 9.0 ng/mL。
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3.2 大环内酯类
Zhao 等[84]从美登木 Maytenus hookeri Loes. 内
生放线菌(Streptomyces sp. Is9131)中分离到 dimeric
nonactin 和 dimeric dinactin,属于大环内酯类化合
物,有比较强的抗菌和抗肿瘤活性。另一株美登木
内生菌(Streptomyces sp. CS)能产生具有抗真菌和
抗肿瘤活性的十六元大环内酯 24-demethyl-
bafilomycin C1 及其衍生物 24-demethyl-bafilomycin
A2[85-86],24-demethyl-bafilomycin A2 对肿瘤细胞株
A-549 和 P388 的 IC50分别达到 0.01 和 1.13 μmol/L。
Li等[87]又从该内生放线菌中分离得到 5种大环内酯
类新化合物,细胞毒性测试结果显示 5 种化合物对
离体 MDA-MB-435 细胞具有抑制作用,IC50 分别为
4.2、4.5、5.5、3.8 和 11.4 μmol/L。从滑桃内生放线
菌(Streptomyces sp. A2)中分离得到 1 种大环内酯
化合物 macrotetrolide,对革兰阳性细菌有较好的活
性,对革兰阴性细菌和真菌几乎没有活性[88]。
3.3 有机酸类
Kim 等[89]从蓖麻 Ricinus communis L. 内生放
线菌(Streptomyces laceyi MS53)中分离得到 2 种
新的 6-alkylsalicylic acid,分别为 salaceyin A、B,
细胞毒性检测显示它们对人类乳腺癌细胞 SKBR3
具有较强抑制作用,IC50分别达到 3.0 和 5.5 μg/mL。
由植物内生菌(Streptomyces hygroscopicus S-17)产
生的 pteridic acid A、B,有类似植物激素的作用,
在 1 nmol/L 浓度时能够促进植物根系的形成[90]。
3.4 生物碱类
生物碱类化合物广泛存在于植物体中,其中很
多具有抗肿瘤活性,并且已经应用于临床。如美登
木素生物碱(maytansinoid),主要来源于卫矛科美登
木属植物,具有很强的抗肿瘤活性。从内生放线菌
Actinosynnema pretiosum Hasegawa 中 分 离 到
maytansinoid,但与植物来源的美登木素化合物不同,
在大环上的 C-3 位侧链酯基结构相对较简单[88]。另
外,从内生菌株(Streptomyces sp. TP-A0595)中分
离到 1 个简单的生物碱类化合物 6-prenylindole,该
化合物对植物病原菌Fusarium oxysporum Schl. 具有
显著的抗真菌活性[91]。
3.5 萜类
紫杉醇(taxol)是一种二萜衍生物,可以抑制
微管解聚和稳定微管,进而影响有丝分裂,对多种
癌症如卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、
肺癌以及风湿性关节炎等具有良好的治疗效果。
1993年,Stierle等[92]首次从短叶紫杉Taxus brevifolia
Nutt.中分离出一株能产紫杉醇和其他紫杉烷类物
质的内生真菌安德紫杉菌 Taxomyces andreanae。这
一发现为利用微生物发酵生产紫杉醇,以解决紫杉
醇药源危机提供了一条新途径,并且掀起了从药用
植物中分离内生菌的热潮。随后,Caruso 等[93]从欧
洲红豆杉 Taxus baccata L. 中分离得到一些能够产
生紫杉烷类物质内生放线菌菌株,它们分别属于北
里孢菌属 Kitasatospora Ōmura、小单孢菌属和链霉
菌属,其中一株北里孢菌具有 paclitaxel 的全部合成
途径。这是首次有关从内生放线菌中分离到紫杉醇
类似物的报道。之后仅有少数关于红豆杉内生放线
菌的报道[22]。
3.6 醌类
Bieber 等[94]从欧洲桤木 Alnus glutinosa (L.)
Gaertn. 中分离到一株链霉菌,从其代谢产物中发现
一种新的萘醌类抗生素 alnumycin,它对革兰阳性病
原菌具有抑制作用。李芳等[77]从滑桃内生链霉菌
(Streptomyces sp. HTZ27)中分离得到呋喃萘醌 I,
得率接近 5 mg/L。Igarashi 等[95]从一株内生放线菌
新种 Micromonospora lupini 发酵产物中分离得到 2
个新的蒽醌类化合物 lupinacidin A、B,该化合物显
示了很好的抗肿瘤活性,对小鼠结肠癌细胞 26-L5
生长具有很好的抑制效果。
3.7 香豆素类
香豆素属于苯丙素类化合物,广泛存在于植物
体内,具有调节植物生长、抗癌、抗菌、抗凝血等
生理活性,目前从自然界中已经发现了 900 余种香
豆素类化合物。Igarashi[91]从青木 Aucuba japonica
Thunb. 内生放线菌(Streptomyces sp. TP-A0556)中
分离得到 1 种香豆素类物质 demethylnovobiocin,抗
菌活性研究表明,该物质抗菌活性较新生霉素相对
较弱。
3.8 其他类
Pullen 等[96]从卫矛科植物中分离到 1 株桑氏链
霉菌 Streptomyces sampsonii Waksman 能产生 1 种新
的抗生素 chloropyrrol,对多种耐药性细菌和分枝杆
菌有很强的抑制作用。鲁春华等[97]发现 1 株云南美
登木内生菌(Streptomyces sp. CS)可产生具有抗肿
瘤、抗白血病和抗菌活性的新多羟基环己烷衍生物。
从植物内生菌中分离到的 cedarmycin A 和 B,属于
丁内酯类化合物,对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌
和酵母都有一定的活性,对 Candida glabrata IFO
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0622 的 MIC 为 0.4 μg/mL,与阳性对照两性霉素 B
的活性相当[91]。
4 展望
药用植物内生放线菌的研究极大地扩大了微生
物资源的范围,其丰富的代谢物质为微生物制药提
供了新的途径。但也必须看到,药用植物内生放线
菌代谢产物离规模化的工业生产还有相当大的距
离。最关键的问题就是要找到具有生物活性物质高
产菌株。在此基础上进一步探索发酵条件,优化生
产工艺,为活性物质产生菌的工业化发酵奠定基础。
相比内生真菌,药用植物内生放线菌生长缓慢,
菌株的分离纯化更困难,容易受到其他微生物污染。
另外,对内生放线菌的生理学研究欠缺,培养条件
也不清楚,这些都加大了其研究的难度。因此,研
究植物内生放线菌生理学特性,进一步探索内生放
线菌的分离培养方法,分离到更多的微生物菌种资
源,并在此基础上研究其代谢活性物质,将成为未
来研究的重点。
大量的研究表明,药用植物内生放线菌作为重
要的微生物资源,其代谢活性物质具有抗菌、抗肿
瘤、抗病毒等活性,在工业生产特别是生物制药中
表现出潜在的应用前景,对药用植物内生放线菌及
其代谢产物的研究已经成为当前的一个热点领域。
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