全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 4 期 2013 年 2 月

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新型糖苷类衍生物降糖作用筛选和研究
王小彦 1, 2，王玉丽 1，陈 娇 3，赵桂龙 1，徐为人 1*，汤立达 1
1. 天津药物研究院 天津市新药设计与发现重点实验室，天津 300193
2. 天津中医药大学研究生院，天津 300193
3. 天津医科大学基础医学院，天津 300070
摘 要：目的 针对钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT）靶点，通过尿糖检测方法筛选和评价糖苷类衍生物的降糖作用。
方法 SD 大鼠分别单次 ig 给予 8 个新型糖苷类衍生物 30 mg/kg，在不同时段收集大鼠的尿液，己糖激酶法测定葡萄糖的量；
尾静脉取血，血糖仪测血糖水平；同时对活性化合物进行大鼠糖耐量实验。结果 新型糖苷类衍生物中 N-糖苷类化合物
TY702-1N 和 S-糖苷类化合物 TY702-1S 对大鼠 ig 葡萄糖水溶液后的排糖作用较弱，C-糖苷类化合物 TY702-4C 的排糖作用
较强，且显示剂量相关性。结论 就开发和研制作用强、药动学性质好的降糖药物而言，新型糖苷类衍生物 TY702-4C 是一
个具有较好前景的先导化合物。
关键词：糖苷类衍生物；降糖作用；钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂；尿糖；血糖；糖耐量
中图分类号：R965.1；R977.15 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)04 - 0454 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.04.016
Screening and research on hypoglycemic effects of novel glycoside derivatives
WANG Xiao-yan1, 2, WANG Yu-li1, CHEN Jiao3, ZHAO Gui-long1, XU Wei-ren1, TANG Li-da1
1. Tianjin Key Laboratory of Drug Design and Discovery, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China
2. Graduate College, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
3. Department of Basic Medical College, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
Abstract: Objective Aiming at the target point of sodium-glucose transport protein (SGLT) inhibitors, to screen and estimate the
hypoglycemic effects of novel glycoside derivatives by urine glucose testing methods. Methods SD rats were ig administered with
eight novel glycoside derivatives (30 mg/kg); The urine of rats was collected and the content of glucose was measured by hexokinase
method in various periods. Also, the blood samples were obtained from tail vain of rats, the blood glucose was measured using blood
glucose meter, and the glucose tolerance test of the active compounds was carried out. Results In novel glycoside derivatives,
N-glycoside TY702-1N and S-glycoside TY702-1S had less hypoglycemic effect, C-glycoside TY702-4C had more obvious effect of
excreting glucose, and it has a dose-dependent manner in blood glucose and urine gluose. Conclusion TY702-4C is a lead compound
with good prospect in the research and development of new drug with more efficient and better pharmacokinetic characteristics.
Key words: glycosidic derivative; hypoglycemic effect; sodium-glucose transport protein inhibitor; urine glucose; blood glucose;
glucose tolerance

根皮苷（phlorizin）是从苹果 Malus pumila Mill.
根皮中分离出来的糖苷，在动物实验中显示明显的
降血糖作用，分子生物学研究表明其是钠-葡萄糖协
同转运蛋白（SGLT）抑制剂[1-2]。根皮苷的发现和
研究带动了一个新的降血糖机制发展[3-6]，目前已有
一批糖苷类衍生物（如 dapagliflozin）作为 SGLT2
靶点的抑制剂处于临床研究中。本实验参考根皮苷
和其他先导化合物合成出一批糖苷类衍生物，以尿
排糖法进行筛选降血糖作用[7]，得到了活性较好的
化合物，为糖苷类衍生物的进一步研发奠定基础。

收稿日期：2012-04-15
基金项目：国家重大新药创制专项（2011ZX09401-009）；国家重大创制专项（2011ZX9401-009）；天津市科技支撑计划重点项目（10ZCKFSH01300）
作者简介：王小彦，硕士研究生。Tel: (022)23006862 E-mail: wxy054321@163.com
王玉丽，助理研究员。Tel: (022)23006815 E-mail: wangyl8@tjipr.com
*通信作者 徐为人，研究员。Tel: (022)23006862 E-mail: xuwr@tjipr.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 4 期 2013 年 2 月

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1 材料
1.1 试药与试剂
C-糖苷类化合物 TY702-1C（质量分数 98.5%，
批号 20100220）、TY702-2C（质量分数 99.3%，批
号 20100315）、TY702-3C（质量分数 98.7%，批号
20100506）、TY702-4C（质量分数 99.1%，批号
20100305）、TY702-5C（质量分数 99.0%，批号
20100108）、TY702-6C（质量分数 99.2%，批号
20100415），N-糖苷类化合物 TY702-1N（质量分数
98.9%，批号 20100226），S-糖苷类化合物 TY702- 1S
（质量分数 98.6%，批号 20100119），阳性对照药
dapagliflozin（质量分数 98.9%，批号 20091230），均
由天津药物研究院药物创新研究中心合成，结构见
图 1。葡萄糖，天津市化学试剂一厂；己糖激酶（KH）
法葡萄糖试剂盒，中生生物科技股份有限公司。
1.2 仪器
ET—1 型易立测血糖/尿酸双功能测试仪，聿新
生物科技股份有限公司；SpectraMax M5/M5e 型微
孔板检测系统（酶标仪）。
1.3 动物
SD 大鼠，雄性，清洁级，体质量 180～200 g，
天津市山川红实验动物科技有限公司提供，许可证
号：SCXK（津）2010-0001。
2 方法
2.1 降糖活性化合物筛选
2.1.1 分组与给药 化合物分两次进行筛选，每次
实验均设对照组，糖负荷模型组（简称模型组），化
合物 TY702-1C、TY702-2C、TY702-3C、TY702-4C、
TY702-5C、TY702-6C、TY702-1N、TY702-1S 8 个
给药组，dapagliflozin 阳性对照组，每组 8 只。各
组大鼠分别 ig 给予相应化合物 30 mg/kg（均用 1%
羧甲基纤维素钠配制）1 次，给药体积为 10 mL/kg，
模型组给予相同体积的溶剂，对照组不做任何处理。
2.1.2 血糖与尿糖检测 除对照组外，其余各组大
鼠于给药后 0.5 h ig 葡萄糖（3 g/kg）水溶液 10
mL/kg，于给药前和给糖后 0.5、1、2、5 h 尾静脉

图 1 新型糖苷类衍生物的结构
Fig. 1 Structures of novel glycoside derivatives
取血，血糖仪测定血糖水平；以糖负荷后各时间
点的血糖值减去糖负荷前血糖值得血糖增加值，
计算血糖增加值-时间的曲线下面积（AUC）；于
给药后 0～4、4～8 h 收集尿液（并于 4 h 每只大
鼠 ig 5 mL 水），测尿样体积并稀释到适当浓度，
按 KH 试剂盒说明测定尿中葡萄糖的量，计算尿
排糖量[8]。
2.2 降糖活性评价
2.2.1 分组与给药 对筛选出的使尿糖排泄量最
高的化合物 TY702-4C 进行降糖活性评价。实验设
糖负荷组（简称模型组），dapagliflozin（30 mg/kg）
阳性对照组，TY702-4C 高、中、低剂量（90、30、
10 mg/kg）组，各组大鼠于 ig 给药 1 次后 0.5 h ig
葡萄糖（3 g/kg）水溶液 10 mL/kg。
SO
HO OH
OH
S
NN
HO
OHO
HO
OH
OH
N
N
N
N O
HO
OH
OH
HO
OMe
O
HO
OH
OH
HO
OMe
O
HO
OH
OH
HO
OMe
O
HO
OH
OH
HO
OMe
O
HO
OH
OH
HO
OMe n-Bu
O
HO
OH
OH
HO
OMe
O
HO
OH
OH
HO
Cl OEt
TY702-1S TY702-1N TY702-1C
TY702-2C TY702-3C TY702-4C
TY702-5C TY702-6C dapagliflozin
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 4 期 2013 年 2 月

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2.2.2 血糖与尿糖检测 在给药前和给糖后 0.5、1、
2、5 h 尾静脉取血，血糖仪测定血糖水平；同时收
集 0～4、4～8、8～24 h 时间段尿液（4、8 h 收集尿
量后每只大鼠 ig 5 mL 水），测定尿量和尿排糖量。
2.3 统计方法
采用 SPSS 11.5 统计软件包对数据进行处理，数
据均用 ±x s 表示，血糖和尿排糖量用方差分析方法
统计，尿量为非正态分布数据用非参数方法。
3 结果
3.1 降糖活性化合物筛选
模型组大鼠在糖负荷后 0～4、4～8 h 时间段的
尿排糖量分别约 17.5、22.0 mg/kg，而 dapagliflozin
组在这 2 个时间段的排糖量均约给糖量的 25%，与
模型组比较差异显著（P＜0.01），表明实验方法可
行。不同糖苷类结构的筛选结果对比发现：大鼠糖
负荷后尿排糖量由大到小依次为 TY702-1C 组＞
TY702-1S 组＞TY702-1N 组，而 TY702-1C 经结构
修饰后药效活性均有所提高，活性强度由弱渐强依
次 为 TY702-1C ＜ TY702-2C ＜ TY702-6C ＜
TY702-3C＜TY702-5C＜TY702-4C，其中TY702-4C
使大鼠的尿排糖量最多，2 个时间段的排糖量分别
为给糖量的 11.5%、13.3%，但约为 dapagliflozin 组
大鼠排糖量的 50%。而从尿量来看，dapagliflozin
组大鼠的尿量显著增加，在 2 个时间段的尿量均超
过模型组大鼠的 1 倍以上；TY702-4C、TY702-5C、
TY702-3C、TY702-6C、TY702-2C 等衍生物组大鼠
尿量增加均较少。由图 2 可见，糖负荷后，对照组
大鼠血糖几乎没有变化，而模型组血糖增加的 AUC
平均升至 7.45 mmol·h·L−1；dapagliflozin 可抑制大鼠
血糖升高，使 AUC 降低至 2 mmol·h·L−1；其他的
C-糖苷类化合物使 AUC 升高 3～5 mmol·h·L−1，
TY702-4C、TY702-5C、TY702-3C、TY702-6C 等
化合物对血糖升高的抑制率分别为 81.2%、53.1%、
49.0%、43.6%，显示较强的降血糖作用，降血糖趋
势与尿糖排泄量趋势相一致。结果见表 1。
3.2 TY702-4C 降糖作用
根据尿排糖量和血糖增加曲线，选取降糖活性
强的 TY702-4C 进一步评价其体内降糖作用。模型
组大鼠 ig 葡萄糖后，血糖升高明显，至 0.5 h 血糖

图 2 糖苷类衍生物对大鼠糖耐量的影响
Fig. 2 Effects of glycoside derivatives on glucose
tolerance of rats
表 1 糖苷类衍生物对糖负荷大鼠尿排糖量、尿量及血糖增加值 AUC 的影响 ( 16=± n , sx )
Table 1 Effects of glycoside derivatives on AUC values of urinary sugar, urine volume,
and blood glucose increase ( 16=± n , sx )
尿排糖量 / (mg·kg−1) 尿量 / (mL·kg−1) 组 别 剂量 /
(mg·kg−1) 0～4 h 4～8 h 0～4 h 4～8 h
血糖增加值 AUC
0～5 h / (mmol·h·L−1)
对照 － 12.0± 1.6 20.0± 2.3 5.0±0.3 15.0±0.4 0.1±0.0
模型 － 17.5± 2.1 22.0± 2.6 5.5±0.4 14.0±0.6 7.5±3.6
dapagliflozin 30 778.0±48.6** 765.0±40.8** 13.0±0.9* 31.0±1.1* −2.0±2.8**
TY702-1S 30 129.5± 9.8* 218.0±11.6** 13.5±0.6* 15.0±0.9 4.5±6.7
TY702-1N 30 39.0± 4.2 204.5± 3.9** 8.0±0.2 15.5±0.9 5.8±5.5
TY702-1C 30 193.0±12.8** 233.5±13.6** 11.0±0.5* 17.5±0.8 4.6±3.2
TY702-2C 30 208.0±15.4** 274.5±15.1** 8.5±0.4 16.0±0.5 4.4±3.9
TY702-3C 30 276.0±12.9** 313.0±24.4** 9.5±0.3 19.0±0.6* 3.5±1.0*
TY702-4C 30 364.0±13.9** 421.5±23.7** 10.0±0.4 20.5±0.8* 1.4±1.4**
TY702-5C 30 303.0±14.4** 344.0±21.4** 10.5±0.3 20.0±0.7* 3.8±3.1*
TY702-6C 30 252.5±22.7* 335.5±31.7* 10.0±0.6* 17.0±0.5 4.2±2.7*
与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs model group

0 1 2 3 4 5
血
糖
增
加
值
/
(m
m
ol
·L
−1
)
t / h
模型
dapagliflozin
TY702-1S
TY702-1N
TY702-1C
TY702-2C
TY702-3C
TY702-4C
TY702-5C
TY702-6C
对照
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
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升高了 4.5 mmol/L，5 h 后恢复至正常水平；
dapagliflozin组大鼠糖负荷后各个监测时间点的血糖
几乎无变化，表明其能快速控制血糖的升高，降血
糖作用明显。TY702-4C 组的降血糖作用随着剂量增
加而增强，呈明显的剂量相关性，在糖负荷 0.5～1 h
时，血糖增加值与模型组相比差异显著（P＜0.05、
0.01）。结果见图 3。
尿排糖量实验结果显示，模型组大鼠在糖负荷
后尿排糖量很小，dapagliflozin 组在 0～4、4～8、8～
24 h 尿排糖量分别是给糖量的 22.4%、21.6%、
49.4%，总排糖量约为给糖量的 93%，与模型组相
比差异显著（P＜0.01）。TY702-4C 剂量相关地增加
尿排糖量，排糖主要集中在 0～8 h，8～24 h 时段排
糖量较少，各剂量在 0～4 h 与 4～8 h 排糖量相差不
大，降尿糖作用比较缓和，且与其降血糖作用趋势
相应，排糖速率几乎无变化。结果见表 2。
与模型组相比，dapagliflozin 组大鼠在 0～8 h 尿
量明显增加，8～24 h 尿量增加多于 0～8 h，与该组
尿糖排出量相应。对 0～8 h 尿量影响：TY702-4C 剂
量为 10、30 mg/kg 时作用较小，而在 90 mg/kg 时作
用明显（P＜0.05）；对 8～24 h 尿量影响：TY702-4C
剂量为 10、30、90 mg/kg，使尿量增加≥1 倍（P＜
0.01）。结果见表 2。

与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs model group
图 3 TY702-4C 对大鼠糖耐量的影响 ( 8=± n , sx )
Fig. 3 Effects of TY702-4C on glucose tolerance of rats
( 8=± n , sx )
表 2 TY702-4C 对糖负荷大鼠尿排糖量和尿量的影响 ( 8=± n , sx )
Table 2 Effects of TY702-4C on excretion of urine glucose and urine volume in rats ( 8=± n , sx )
尿排糖量 / (mg·kg−1) 尿量 / (mL·kg−1) 组 别 剂量 /
(mg·kg−1) 0～4 h 4～8 h 8～24 h 0～4 h 4～8 h 8～24 h
模型 － 20.5± 2.0 16.0± 2.2 1.4± 1.3 9.0±1.1 19.0±1.0 29.0±1.2
dapagliflozin 30 673.0±40.6** 647.5±46.3** 1 482.0±51.9** 19.0±0.9** 28.0±1.1** 102.0±7.2**
10 269.0±17.6** 217.0±22.2** 81.0± 3.3 9.0±0.7 19.5±0.9 58.0±3.4**
30 351.5±13.4** 403.0±30.0** 126.0± 9.3** 12.5±0.6 21.5±1.7 89.5±5.3**
TY702-4C
90 551.5±30.8** 593.5±34.0** 706.5±67.9** 17.5±1.0* 23.0±0.7* 89.0±7.3**
与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs model group
4 讨论
与补充和诱导胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、
促进葡萄糖利用等的传统治疗糖尿病药物的机制不
同，SGLT2 抑制剂是通过抑制葡萄糖在肾脏近曲小
管的重吸收而排出体内多余葡萄糖，从而达到控制
血糖的目的。SGLT2 是治疗糖尿病的一个新靶点，
其独特的降糖机制决定了尿排糖量更能客观、直接
地反映药效，有些研究即采用尿排糖量作为筛选
SGLT2 抑制剂类降糖药的指标[9-10]。本实验采用大
鼠糖负荷后的血糖和尿糖 2 个指标评价新型糖苷类
化合物的降糖活性，以 dapagliflozin（30 mg/kg，约
为最大尿排糖量的效应剂量[9, 11]）为阳性对照药。
大鼠在给予 dapagliflozin 5 h 后，血糖完全恢复正
常，且在 5 h内血糖增加AUC与尿排糖量完全相关，
但在血糖恢复正常后其尿排糖作用还将维持一段时
间，因此阳性药排糖持续到 24 h。
TY702-4C 的降糖活性评价实验结果显示，该
化合物在 10、30 mg/kg 时，使大鼠尿糖排泄主要集
中在 0～8 h，在 8～24 h 排出量约为糖负荷的 3%，
作用微弱；剂量为 90 mg/kg 时，在 0～4、4～8、8～
24 h 时的排糖速度分别为 138.0、148.5、44.0
mg·h−1·kg−1，dapagliflozin 在 30 mg/kg 时，大鼠 0～
4、4～8、8～24 h 的排糖速度分别为 173.0、162.0、
92.5 mg·h−1·kg−1。鉴于 SGLT2 是调节葡萄糖从原尿
中回收的主要靶点，因此抑制 SGLT2 可以降低肾排
糖阈，这不仅降低高血糖时相的排糖量，对正常血
模型
dapagliflozin
TY702-C4 10 mg·kg−1
TY702-C4 30 mg·kg−1
TY702-C4 90 mg·kg−1
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
血
糖
增
加
值
/
(m
m
ol
·L
−1
)
0 1 2 3 4 5
t / h
**
**
**
**
**
**
** **
*
*
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糖时相亦具有排糖作用，提示作用时间太长的药物
可能存在低血糖风险、引起尿道感染等不良反应。
根据 TY702-4C 的药效作用缓和，时间较短的特点，
可以将其开发为针对餐后高血糖时相的药物。
本研究主要考察了 C-芳基、S-糖苷和 N-糖苷 3
类结构衍生物的降糖作用，3 个基本结构化合物降
糖 作 用 的 强 度 为 TY702-1C ＞ TY702-1N ＞
TY702-1S。进一步对化合物 TY702-1C 进行结构修
饰发现，结构中环己烷对位基团随着直链烷烃的增
长，药效逐步增强，到 4 个碳的正丁基时，药效开
始有所下降，构效关系明显；当用异丙基修饰时，
药效较正丙基弱，表明直链 3 碳类在该位置最佳。
目前 C-糖苷类化合物研究较多，发展较快，其主要
有处于新药审批阶段的 dapagliflozin、处于 III 期临
床的 Canagliflozin、ASP-1941 和 BI-10773，以及处
于Ⅱ期临床的TS-071、CSG-452和LX-4211等[11-14]。
本实验选择 TY702-1C 进行末端取代研究，得到了
另外 5 个衍生物，根据其增加排尿糖作用，筛选到
TY702-4C 为最佳化合物，量效研究提示其具有明
显的降血糖作用和剂量关系。目前 SGTL2 靶点较新
颖，还没有上市的药物，dapagliflozin 作用较强，
但因具有致癌风险暂被搁置（发现癌症与尿道感染
具有很大的关系）。而 TY702-4C 作用比较肯定、强
度稍弱于 dapagliflozin，作用时间较短，可能具有
较少的低血糖、尿糖感染等不良反应，是一个具有
较好前景的降糖药先导化合物。
参考文献
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