全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 10 期 2013 年 5 月

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• 药剂与工艺 •
黄芩苷鼻用凝胶的制备及其经鼻扩散研究
国大亮，何 新，刘玉璇，张艳军
天津中医药大学中药学院，天津 300193
摘 要：目的 制备黄芩苷鼻用凝胶剂，并对其进行体外扩散评价。方法 以卡波姆-936 为凝胶基质，以丙三醇为助溶剂，
用三乙醇胺调节 pH 值和黏度，采用正交设计对处方进行优化，并以离体猪鼻黏膜透皮扩散法测定黄芩苷在鼻用凝胶中的释
放速率。结果 黄芩苷鼻用凝胶最佳处方为卡波姆-936 用量 0.5%，丙三醇用量 30%，载药量 2%；pH 值为 6.85～7.00，平
均黏度 1 850～2 350 Pa·s；黄芩苷经猪鼻黏膜扩散符合一级动力学过程，回归方程为 Y＝0.280 6 X＋0.564 3，r＝0.997，扩散
速率约为 0.280 6 μg/(mm2·h)。结论 黄芩苷鼻用凝胶制备工艺简便，黄芩苷主要以简单扩散方式透过鼻黏膜。
关键词：黄芩苷；鼻用凝胶；体外扩散；正交设计；透皮扩散法
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)10 - 1253 - 04
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.10.008
Preparation of baicalin nasal gel and its permeation through nasal mucosa
GUO Da-liang, HE Xin, LIU Yu-xuan, ZHANG Yan-jun
Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
Abstract: Objective To prepare the nasal gel of baicalin and to evaluate its permeation in vitro. Methods The orthogonal design
was carried out using Cabopol-936 as gel matrix, glycerine as solubilizer, and triethanolamine as pH value and viscosity adjuster. The
permeating rate of baicalin from nasal gel was determined through pig nasal mucosa in vitro by transdermal diffusion method.
Results The optimum nasal gel was made by 0.5% Carbomer-936, 30% glycerine, and 2% baicalin, with pH value 6.85—7.00, and
the average viscosity was 1 850—2 350 Pa·s. The permeation of baicalin through nasal mucosa was fitted with first-order kinetics,
the regression equation was Y＝0.280 6 X＋0.564 3, r＝0.997, and the permeating rate was 0.280 6 μg/(mm2·h). Conclusion The
preparation of baicalin nasal gel is simple. Baicalin is almost permeated through nasal mucosa by simple diffusion.
Key words: baicalin; nassal gel; permeation in vitro; orthogonal design; transdermal diffusion method

黄芩为唇形科植物黄芩 Scutellaria baicalensis
Georgi 的干燥根，收载于历版《中国药典》，具有清
热燥湿、凉血安胎、解毒的功效，主治温热病。黄
芩的主要成分是黄芩苷，体外研究表明黄芩苷具有
神经细胞保护作用[1-2]。经鼻给药是药物透过血脑屏
障的捷径，药物主要通过扩散经嗅神经进入脑[3-7]。
本实验基于黄芩的神经保护作用及鼻脑给药系统原
理，利用具有生物膜黏附性的卡波姆-936 为基质，
制备黄芩苷鼻用凝胶，并考察其鼻黏膜透过性，以
期获得用药方便、生物利用度高的脑神经保护制剂。
1 仪器与材料
Waters 515 液相色谱仪、Empower 色谱数据工
作站（美国 Waters 公司），pH5—3C 酸度计（萧山
市分析仪器厂），NDJ—79 旋转式黏度计（上海平
轩科学仪器厂），FA1004N 精密电子天平（上海精
密科学仪器有限公司），YB—P6 智能透皮扩散仪
（天津市鑫洲科技有限公司）。
黄芩苷（天津市麦迪克医用器材有限公司，质
量分数 99%），黄芩苷对照品（中国药品生物制品
检定所，批号 110715-201016），卡波姆-936（北京

收稿日期：2012-10-16
基金项目：科技部科技人员服务企业行动资助项目（2009GJA10033）
作者简介：国大亮（1979—），男，博士研究生，讲师，主要从事中药外用药研究。
Tel: (022)59596221 13920632603 E-mail: silenthawk@126.com
网络出版时间：2013-03-28 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20130328.2014.017.html
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 10 期 2013 年 5 月

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市海淀会友精细化工厂，批号 CP2010），林可霉素
利多卡因凝胶（广东湛江吉民药业有限公司，批号
D09001），甲醇、乙腈为色谱纯，其余试剂均为分
析纯。
2 方法与结果
2.1 黄芩苷鼻用凝胶的制备
将卡波姆-936 分散至 30 mL 蒸馏水中，静置过
夜。将 2.0 g 黄芩苷混悬于 50 mL 丙三醇与水的混
合溶剂中，加入到卡波姆-936 溶液中，滴加 20%三
乙醇胺溶液，搅拌至黄芩苷完全溶解，加蒸馏水至
100 g。
2.2 黄芩苷的测定
2.2.1 色谱条件 色谱柱为 Rainbow C18 柱（250
mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为甲醇-乙腈-水-甲酸
（20∶20∶60∶0.2），检测波长 281 nm，进样量 20
μL，体积流量 1 mL/min，柱温 30 ℃，理论塔板数
按黄芩苷峰计算不低于 2 000。
2.2.2 供试品溶液的制备 精密称取黄芩苷鼻用
凝胶 120 mg，置 100 mL 量瓶中，加甲醇稀释至刻
度，摇匀，作为黄芩苷鼻用凝胶供试品。组装离体
猪鼻黏膜透皮扩散装置，称取 0.5 g 黄芩苷鼻用凝胶
注入供给池，经时从接收池中吸取透鼻黏膜扩散液，
作为黄芩苷鼻用凝胶扩散液供试品。同法制备空白
凝胶供试品和空白凝胶扩散液供试品。按“2.2.1”
项所述色谱条件进样测定，色谱图见图 1。
2.2.3 线性关系考察 精密称取黄芩苷对照品







图 1 空白扩散液 (I)、凝胶制剂供试品 (II)、黄芩苷对照品 (III) 和透鼻黏膜扩散液供试品 (IV) 的 HPLC 色谱图
Fig. 1 HPLC chromatograms of blank permeation solution (I), sample of baicalin nasal gel (II), baicalin
reference substance (III), and sample of permeation through nasal mucosa (IV)

10.48 mg，置 100 mL 量瓶中，加甲醇溶解并稀释至
刻度，摇匀，得质量浓度为 104.8 μg/mL 黄芩苷对
照品储备液，分别精密吸取上述储备液 0.25、0.50、
1.00、2.50、5.00 mL，置 10 mL 量瓶中，加甲醇稀
释至刻度，摇匀，即得。按“2.2.1”项所述色谱条
件进样测定，以进样质量浓度为横坐标（X），峰面
积积分值为纵坐标（Y）进行线性回归，得回归方
程 Y＝53 802 X－189.35，r2＝0.999 7，结果表明黄
芩苷在 2.62～52.40 μg/mL 呈良好线性关系。
2.2.4 精密度试验 精密吸取黄芩苷对照品储备
液 1.0 mL，置 10 mL 量瓶中，加甲醇稀释至刻度，
摇匀，按“2.2.1”项所述色谱条件连续进样测定 6
次，黄芩苷峰面积的 RSD 为 1.07%。
2.2.5 重复性试验 取黄芩苷鼻用凝胶供试品，按
“2.2.1”项所述色谱条件连续进样测定 6 次，黄芩苷
质量分数的 RSD 为 1.83%。取黄芩苷鼻用凝胶扩散
液供试品，按“2.2.1”项所述色谱条件连续进样测
定 6 次，黄芩苷质量浓度的 RSD 为 1.22%。
2.2.6 稳定性试验 取黄芩苷鼻用凝胶供试品，分
别于 0、1、2、3、4 h 按“2.2.1”项所述色谱条件
进样测定，黄芩苷峰面积的 RSD 为 0.66%。将黄芩
苷鼻用凝胶扩散液转移至具塞试管中，置 37 ℃水
浴，分别于 0、1、2、3、4 h 按“2.2.1”项所述色
谱条件进样测定，黄芩苷峰面积的 RSD 为 1.37%。
表明鼻用凝胶及其扩散液中黄芩苷的稳定性良好。
2.2.7 回收率试验 精密称取 9.8 g 空白凝胶，加
入 200 mg 黄芩苷对照品，搅拌至溶解均匀，按
“2.2.2”项所述制备黄芩苷鼻用凝胶供试品 6 份，按
“2.2.1”项所述色谱条件进样测定，黄芩苷平均回收
率为 96.4%，RSD 为 1.37%。精密吸取“2.2.2”项
所述黄芩苷对照品储备液 1.00 mL，置 10 mL 量瓶
中，加空白接收液稀释至刻度，摇匀，同法制备 6
III
0 3 6 9 12 15 0 3 6 9 12 15
t / min
0 3 6 9 12 15 0 3 6 9 12 15
t / min
I II
IV
黄芩苷
黄芩苷
黄芩苷
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份，按“2.2.1”项所述色谱条件进样测定，黄芩苷
平均回收率为 101.7%，RSD 为 2.30%。
2.3 正交试验优化黄芩苷鼻用凝胶处方[8-9]
以卡波姆-936 用量（A）、丙三醇用量（B）和
三乙醇胺用量（C）为考察因素，按 L9(34) 正交表
进行正交设计，以旋转黏度为评价指标，并用 Excel
2003 进行方差分析，试验设计与结果见表 1，方差
分析见表 2。

表 1 凝胶处方 L9(34)正交试验设计与结果
Table 1 Design and results of L9(34) orthogonal test
of gel formulation
试验号 A / % B / % C / g D (误差) 黏度 / (Pa·s)
1 0.05 (1) 10 (1) 0.5 (1) (1) 16.0
2 0.05 (1) 20 (2) 1.0 (2) (2) 16.9
3 0.05 (1) 30 (3) 1.5 (3) (3) 16.5
4 0.10 (2) 10 (1) 1.0 (2) (3) 59.1
5 0.10 (2) 20 (2) 1.5 (3) (1) 61.1
6 0.10 (2) 30 (3) 0.5 (1) (2) 62.5
7 0.20 (3) 10 (1) 1.5 (3) (2) 1 100.0
8 0.20 (3) 20 (2) 0.5 (1) (3) 1 010.0
9 0.20 (3) 30 (3) 1.0 (2) (1) 1 180.0
K1 49.4 1 175.1 1 088.5 1 257.1
K2 182.7 1 088.0 1 256.0 1 179.4
K3 3 290.0 1 259.0 1 177.6 1 085.6
R 3 240.6 171.0 167.5 171.5

表 2 方差分析
Table 2 Analysis of variance
方差来源 离偏差平方和 自由度 F 值 显著性
A 2 241 618.949 2 455.943 P＜0.01
B 4 874.069 2 0.991
C 4 682.402 2 0.952
D (误差) 4 916.442 2
F0.05(2, 2)＝19.0 F0.01(2, 2)＝99.0

正交试验结果表明，卡波姆-936 用量是影响凝
胶黏度的主要因素（P＜0.01）。随着卡波姆-936 用
量的增大，黏度随之增大，但是黏度过大不利于鼻
腔内涂展。以林可霉素利多卡因凝胶为参比制剂，
最终拟定黄芩苷鼻用凝胶处方为卡波姆-936 用量
0.05%，载药量 2%，丙三醇用量 30%，用三乙醇胺
调 pH 值至 6.85～7.00。
按“2.1”项所述制备方法，以最终拟定处方制
备 3 批黄芩苷鼻用凝胶，黏度均值为 1 920 Pa·s，载
药量均值为 2.09%，pH 值为 6.85～7.00。
2.4 黄芩苷鼻用凝胶的体外扩散[10]
取健康家猪，放血处死，切取猪头，沿唇裂方
向切开鼻部皮肤，暴露鼻骨，以骨凿分离鼻骨，紧
贴鼻骨内侧剥离鼻黏膜，生理盐水反复冲洗干净后，
剪成适当大小，检查鼻黏膜完整性，将新鲜的离体
猪鼻黏膜固定于扩散池中间，称取 0.5 g 黄芩苷鼻用
凝胶注入供给池（直径 15 mm），接收池加入 17.0 mL
超纯水，搅拌速度为 400 r/min，扩散仪恒温水浴夹
层内循环水温为（32±0.5）℃，加样平衡 15 min
后开始计时，分别于 0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、
3.5、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0 h 取样，每
次取样 20 μL，按“2.2.1”项所述色谱条件进样测
定。以时间为横坐标（X），单位面积鼻黏膜累积透
过量（Qn）为纵坐标（Y），对上升段（0.5～4.0 h）
进行线性拟合，结果见图 2。凝胶中的黄芩苷经猪
鼻黏膜扩散符合一级动力学模式，回归方程为 Y＝
0.280 6 X＋0.564 3，r＝0.997，扩散速率约为 0.280 6
μg/(mm2·h)。
Qn＝CV / S
C 为扩散液中黄芩苷的质量浓度，V 为接收池体积，S 为供
给池内表面积




图 2 黄芩苷经猪鼻黏膜的扩散曲线 (n＝6)
Fig. 2 Permeation of baicalin through pig nasal mucosa
(n＝6)

3 讨论
卡波姆-936为丙烯酸与聚烷基季戊四醇交联的
高分子聚合物，对黏膜无刺激，皮肤偶合效果好，
以此为基质制备凝胶剂方法简单，透皮性好[11]。预
试验中设计了 0.02%、0.2%、1%卡波姆-936 用量，
结果显示黏度差异十分明显。用量为 0.02%时黏度
小于 10 Pa·s，与普通溶液剂相似；而 1%时的黏度
超过了参比制剂林可霉素利多卡因凝胶，成为触变
型半固体。鼻用制剂一般应为略有黏度的流变型液
0 2 4 6 8 10
t / h
2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0
Q
n /
(μ
g·
m
m
−2
)
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体，因此将正交试验中的卡波姆-936 浓度考察范围
定位于 0.05%～0.2%。
预试验中考察了相同用量异丙醇、丙二醇、丙
三醇、聚乙二醇 400 对黄芩苷的潜溶效果，结果丙
三醇与聚乙二醇 400 对黄芩苷的潜溶度相近，都优
于异丙醇和丙二醇，由于聚乙二醇 400 的黏度高于
丙三醇，为了不再额外增加鼻用凝胶的黏度，最终
选择了丙三醇。处方中的丙三醇用量较大，一方面
丙三醇作为保湿剂能维持凝胶形态，另一方面丙三
醇作为潜溶剂，提高了黄芩苷的溶解度。
鼻用凝胶剂的 pH 值受三乙醇胺调控，最终拟
定处方的 pH 值在 6.85～7.00，此 pH 值接近鼻黏膜
表面 pH 值，黄芩苷能够充分溶解，且凝胶的黏度
适中，刺激性小[12]。卡波姆-936 对 pH 调节剂用量
敏感，而三乙醇胺本身有一定黏性，不宜直接量取，
笔者在实验过程中将三乙醇胺按 1∶5 以蒸馏水稀
释，通过精密加入一定体积的三乙醇胺水溶液来精
确控制三乙醇胺的加入量。
林可霉素凝胶为皮肤科外用凝胶剂，因其基质
组成与本实验处方相似，所以选用林可霉素凝胶为
参比制剂。目前尚无卡波姆-936 基质的鼻用凝胶上
市，而林可霉素凝胶的黏度约为 4 800 Pa·s，不适于
鼻腔给药，实验发现黏度约为 2 000 Pa·s 时，鼻用
凝胶的流动性、黏附性及大鼠鼻腔给药时的通透性
较佳，由此拟定本研究的优化处方。
透皮扩散仪中的扩散屏障一般为动物皮肤，如
大鼠或家兔的腹部皮服，也有采用透析袋作为扩散
屏障[13]，但本实验以鼻黏膜代替皮肤制成鼻用制剂
体外实验模式，简单易用，更接近生理状态。为打
破接收池中的扩散层，宜采用扩散面积较大的供给
池。曾试用过兔和犬的鼻黏膜，但兔鼻黏膜面积较
小，犬的鼻黏膜嗅神经分布与人差异较大，且质薄
易破，故最终选择了猪鼻黏膜。猪鼻黏膜的生理结
构与人类似，易剥离，面积大，可用于普通透皮扩
散仪。预试验中测得黄芩苷的 pKa 为 7.2～7.8，推
测黄芩苷在凝胶中应呈分子状态，经鼻黏膜吸收符
合被动扩散模式。
实验中曾采用黄芩苷的饱和水溶液作为对比，
但实测黄芩苷的饱和溶解度只有 0.111 mg/mL，扩
散池中基本检测不到黄芩苷，而黄芩苷尚无鼻用制
剂上市，没有相关的对比制剂，故本实验中只有一
条扩散曲线。
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