全 文 ：·392· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 3 期 2014 年 2 月

蝎毒多肽促进 5-氟尿嘧啶抑制 H22肝癌血管生成的作用机制研究
隋文文 1, 2，张维东 1*，武利存 1，王兆朋 1，张月英 1，王朝霞 1，贾 青 1
1. 山东省医学科学院基础医学研究所 病理室，山东省罕见病重点实验室，山东 济南 250062
2. 济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南 250062
摘 要：目的 探讨蝎毒多肽增强 5-氟尿嘧啶（5-Fu）抑制肿瘤血管生成的机制。方法 建立 H22 肝癌皮下荷瘤模型，随机
分为模型组、蝎毒多肽（20 mg/kg）组、5-Fu（20 mg/kg）组、联合组（5-Fu＋蝎毒多肽），每组 20 只。绘制肿瘤体积增长曲
线并计算抑瘤率；免疫组织化学法检测各组肿瘤组织微血管密度（MVD）、PTEN、PI3K、P-Akt、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）
的变化；Western blotting 检测各组肿瘤组织中 PTEN、PI3K、P-Akt、HIF-1α蛋白的表达。结果 联合组、5-Fu 组、蝎毒多肽
组 H22肝癌移植瘤的生长较模型组均受到明显抑制（P＜0.05），联合组和 5-Fu 组瘤质量和肿瘤体积差异亦显著（P＜0.05）。与
荷瘤对照组相比，联合组明显下调 PI3K、P-Akt、HIF-1α表达（P＜0.01），上调 PTEN 表达（P＜0.01），降低 MVD（P＜0.01）。
结论 蝎毒多肽可促进 5-Fu 抑制小鼠 H22 肝癌移植瘤血管生成，其机制可能与抑制肿瘤微环境中 PI3K、P-Akt、HIF-1α 的
表达，上调 PTEN 的表达有关。
关键词：蝎毒多肽；H22肝癌；缺氧诱导因子-1α；血管生成；微血管密度
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)03 - 0392 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.03.017
Inhibitory mechanism of polypeptide from scorpion venom combined
with 5-fluorouacil on angiogenesis of H22 hepatoma
SUI Wen-wen1, 2, ZHANG Wei-dong1, WU Li-cun1, WANG Zhao-peng1, ZHANG Yue-ying1, WANG Zhao-xia1,
JIA Qing1
1. Department of Pathology, Key Laboratory for Rare & Uncommon Diseases of Shandong Province, Institute of Basic Medicine,
Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, China
2. School of Medicine and Life Sciences, University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250062, China
Abstract: Objective To explore the inhibitory effects of polypeptide from scorpion venom (PSV) combined with 5-fluorouracil
(5-Fu) on angiogenesis of H22 hepatoma in mice and its mechanism. Methods The H22 hepatoma tumor model was established by
sc implanting H22 hepatoma cells into mice. The tumor-bearing mice were randomly divided into four groups: control , PSV (20
mg/kg), 5-Fu (20 mg/kg), and combination groups, 10 mice in each group. The effect of PSV on tumor growth was observed by
recording tumor growth curve and calculating the inhibitory rate; Immunohistochemistry was applied to detecting microvessel
density (MVD), the levels of PTEN, PI3K, P-Akt, and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) in tumor tissue of mice in each group;
Western blotting was applied to detecting the expression of PTEN, PI3K, P-Akt, and HIF-1α in tumor tissue of mice in each group.
Results The growth of H22 hepatoma transplantation tumor was inhibited more obviously in the combination group, the 5-Fu
group and PSV group than that in the H22 hepatoma tumor model group (P < 0.05). There was statistical difference in the tumor
weight and the tumor volume between the combination and the 5-Fu groups (P < 0.05). Compared with the control group, the protein
expression of PI3K, P-Akt, and HIF-1α significantly decreased while the protein expression of PTEN significantly increased in the
combination group (P < 0.01). The MVD was obviously lower in the combination group than that in the control and 5-Fu groups (P <
0.01). Conclusion PSV combined with 5-Fu could inhibit the angiogenesis of H22 hepatoma transplantation tumor in mice. Its
mechanisms might be associated with inhibiting the expression of PI3K, P-Akt, and HIF-1α and increasing PTEN in the
microenvironment of tumors.
Key words: polypeptide from scorpion venom; H22 hepatoma; hypoxia-inducible factor-1α; angiogenesis; microvessel density

收稿日期：2013-08-14
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81073102，30873408）；山东省自然科学基金资助项目（ZR2010HQ003）
作者简介：隋文文（1986—），女，硕士研究生，研究方向为肿瘤病理学。Tel: (0531)82919939 E-mail: suiwenwenabc@163.com
*通信作者 张维东 Tel: (0531)82919939 E-mail: zhangweidongkui@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 3 期 2014 年 2 月 ·393·

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-Fu）是一种传统
的抗肿瘤药，其通过影响 DNA 的合成等机制杀伤
肿瘤细胞，对消化道肿瘤有良好疗效。化学疗法在
杀伤肿瘤细胞的同时亦损伤正常细胞，导致机体免
疫功能下降，引起肿瘤细胞的加速再增殖，最终导
致化疗失败。中医药在抗肿瘤生长及转移，增强化
疗疗效、降低化疗毒性、提高机体免疫功能、改善
症状、提高生活质量方面有其自身优势[1]。蝎毒多
肽是从东亚钳蝎 Buthu martensii Karsch 蝎毒中提取
的多肽混合物，前期研究已证实蝎毒多肽可抑制多
种肿瘤生长，能明显提高化疗疗效[2-4]。本实验通过
探讨蝎毒多肽联合 5-Fu给药对小鼠H22肝癌移植瘤
血管生成及肿瘤组织中 PI3K/Akt 信号通路的影响，
旨在探讨蝎毒多肽抑制肿瘤血管生成的可能机制，
为其临床应用提供实验依据。
1 材料
1.1 药品与试剂
蝎毒多肽按文献方法[2]制备，蛋白质量分数≥
80%，水分 2.0%～2.5%，聚丙烯酰胺电泳呈现 17
条蛋白条带，HPLC 法检测可见 30 多个分离峰。
5-Fu，天津金耀氨基酸有限公司，批号 1210181；
PI3K、P-Akt、Akt 一抗及 β-actin 单克隆抗体，美
国 Cell Signaling 公司；PTEN、缺氧诱导因子-1α
（HIF-1α）一抗及山羊抗兔 IgG/辣根酶标记二抗，北
京博奥森生物技术有限公司；DAB 二氨基联苯胺显
色试剂盒，北京中杉金桥生物技术有限公司；Western
blotting 相关试剂，江苏碧云天生物技术研究所。
1.2 动物与细胞
昆明种小鼠 80 只，6～8 周龄，雄性，体质量
18～20 g，山东大学实验动物中心，合格证号 SCXK
（鲁）20090001；H22 肝癌小鼠腹水瘤种，山东省医
学科学院药物所惠赠，腹水瘤种每 7 天传 1 次，第
2 代用于实验。
1.3 仪器
Beckman Coulter 超低温离心机，德国 Leica 倒
置显微镜，德国 Leica DM4000B 光学显微镜，德国
Leica QwinV3图像分析软件，Image J图像分析软件。
2 方法
2.1 模型制备、分组及给药
无菌抽取 H22 肝癌荷瘤小鼠腹腔积液，以生理
盐水稀释，调整肿瘤细胞密度至 1×107/mL，于每
只小鼠右腋部皮下接种 0.2 mL。取小鼠 80 只，随
机分为 4 组：模型组、蝎毒多肽组、5-Fu 组、联合
组（蝎毒多肽＋5-Fu）。接种当天为第 0 天，蝎毒多
肽组每天 ig 给药 20 mg/kg[5]，5-Fu 组和联合组于第
7、10、13、16、19 天 ip 5-Fu 20 mg/kg，0.2 mL/只，
其余时间联合组每天 ig 蝎毒多肽 20 mg/kg，给药体
积为 0.2 mL/只；模型组每天 ig 等体积生理盐水，每
天观察小鼠饮食及肿瘤生长情况，实验共进行 21 d。
2.2 肿瘤体积及质量测定
从用药当天开始，隔日用游标卡尺测量肿瘤长
径（a）和垂直横径（b），计算肿瘤体积（V＝a×
b2/2），绘制肿瘤体积增长曲线。末次给药 24 h 后，
颈椎脱臼处死小鼠，完整剥离肿瘤组织，称质量并
计算抑瘤率（抑瘤率＝1－给药组平均瘤质量 / 模
型组平均瘤质量）。肿瘤组织部分固定于 10%中性
甲醛用于免疫组化，部分保存于−80 ℃冰箱待
Western blotting 检测。
2.3 免疫组化 SP 法检测肿瘤组织中 PTEN、PI3K、
P-Akt、HIF-1α蛋白表达
采用免疫组化 SP 法检测。3% H2O2氧化灭活内
源性过氧化物酶的活性，柠檬酸热修复 15 min 后分
别加入一抗 CD34（1∶200）、PTEN（1∶200）、PI3K
（1∶400）、P-Akt（1∶50）、HIF-1α（1∶200），4 ℃
过夜，二抗孵育 1 h，DAB 显色，显微镜下观察结果。
CD34 主要表达于肿瘤血管内皮细胞的细胞
质，阳性结果以胞浆呈现棕黄色染色。微血管计数
参考 Weidner 等的方法[6]，即首先在低倍镜（×40
和×100）下选取癌组织视野中微血管最密集的 3
个区域，然后在高倍镜（×400）下进行计数（微
血管密度，MVD），取平均值进行统计分析。
PTEN、PI3K、P-Akt 表达于细胞质或细胞膜，
HIF-1α表达于细胞核和细胞质中，均以呈现棕黄色
或棕褐色为阳性结果。用显微镜图像采集系统采集
图像，每张切片随机选取 5 个视野（×400），用
LeicaQwinV3 图像分析软件进行灰度值的半定量分
析，检测 PTEN、PI3K、P-Akt、HIF-1α染色程度，
数值范围为 0～255，取平均值即为其灰度值，蛋白
表达量与灰度值呈负相关。
2.4 Western blotting 法检测 PTEN、PI3K、P-Akt、
Akt 和 HIF-1α蛋白表达
每组取肿瘤组织 100 mg 加裂解液提取组织总
蛋白，按 BCA 蛋白浓度测定试剂盒进行蛋白定量。
总蛋白 100 ℃加热变性 10 min。配制 10%分离胶及
5%浓缩胶，每个加样孔上样量为 60 μg，电泳后转
移至 PVDC 膜，经 5%脱脂奶粉进行抗原封闭后加
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入相应的一抗 4 ℃过夜，PTEN 和 HIF-1α按 1∶500
稀释，PI3K 按 1∶1 000 稀释，P-Akt 按 1∶2 000
稀释，Akt 按 1∶1 000 稀释。TBS 洗膜后加入二抗，
室温孵育 1.5 h，DAB显影，Image J软件分析 PTEN、
PI3K、P-Akt、Akt、HIF-1α条带。
2.5 统计学方法
采用 SPSS 17.0 统计软件处理，数据均以 ±x s
表示，组间数据的比较采用单因素方差分析。
3 结果
3.1 对肿瘤生长的影响
与模型组比较，联合组小鼠移植瘤体积增长速
度明显减慢，瘤质量显著减轻（P＜0.01）。蝎毒多肽
组与 5-Fu 组小鼠瘤质量亦明显减轻，肿瘤体积缩小
（P＜0.05）；与 5-Fu 组比较，联合组瘤质量降低，肿
瘤体积缩小（P＜0.05）。结果见表 1 和图 1。
表 1 蝎毒多肽与 5-Fu 联合给药对 H22肝癌荷瘤小鼠瘤质
量的影响 ( ± = 10x s , n )
Table 1 Effect of PSV + 5-Fu on tumor weight
of H22-bearing mice ( ± = 10x s , n )
组别 瘤质量 / g 抑瘤率 / %
模型 0.70±0.18 —
蝎毒多肽 0.58±0.12* 17.1
5-Fu 0.47±0.24* 32.9
联合 0.40±0.05**▲ 42.9
与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与 5-Fu 组比较：▲P＜0.05
*P < 0.05 **P < 0.01 vs control group; ▲P < 0.05 vs 5-Fu group

与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与蝎毒多肽组比较：#P＜
0.05；与 5-Fu 组比较：▲P＜0.05，下同
*P＜0.05, **P＜0.01 vs control group; #P < 0.05 vs PSV group;
▲P＜0.05 vs 5-Fu group, same as below
图1 各组H22肝癌荷瘤小鼠肿瘤体积增长曲线 ( ± = 10x s , n )
Fig. 1 Tumor growth curve of H22-bearing mice
in each group ( ± = 10x s , n )
3.2 对肿瘤组织 MVD 的影响
CD34 标记血管内皮细胞，以胞浆呈现棕黄色
染色为阳性结果，微血管散在分布。模型组、蝎
毒多肽组、5-Fu 组 MVD 计数分别为 3.80±0.84、
2.20±0.84、1.80±0.84。与模型组相比，蝎毒多肽
组与 5-Fu 组对肿瘤 MVD 有一定抑制作用（P＜
0.05）。联合组 MVD 计数为 0.80±0.84，明显低于
模型组（P＜0.01）。结果见图 2。

模型 蝎毒多肽

5-Fu 联合
图 2 各组小鼠 H22肝癌组织中 MVD 的显微镜观察
Fig. 2 Microscopic obserbation on MVD in tissue
of H22-bearing mice in each group
3.3 对肿瘤组织 PTEN、PI3K、P-Akt 和 HIF-1α
蛋白表达的影响
免疫组化染色结果表明，联合组 PI3K、P-Akt、
HIF-1α蛋白表达量均明显低于模型组（P＜0.01），
PTEN 蛋白表达明显高于模型组（P＜0.01）。与模
型组相比，蝎毒多肽组与 5-Fu 组 PI3K、P-Akt、
HIF-1α 蛋白表达也降低（P＜0.05），PTEN 蛋白表
达升高（P＜0.05）；与蝎毒多肽组和 5-Fu 组比较，
联合组 PI3K、P-Akt、HIF-1α 蛋白表达降低（P＜
0.05），PTEN 蛋白表达升高（P＜0.05）。结果见图
3 和 4。
3.4 对肿瘤组织 PTEN、PI3K、P-Akt、Akt 和
HIF-1α蛋白表达的影响
Western blotting 法检测结果显示，与模型组比
较，蝎毒多肽组与 5-Fu 组 PI3K、P-Akt、HIF-1α
表达条带均减弱（P＜0.05），PTEN 条带表达增强
（P＜0.05）。联合组 PI3K、P-Akt、HIF-1α表达条带
均明显减弱（P＜0.01），PTEN 条带表达明显增强
*
*
*
*
*
**
**▲
**#▲
0
200
400
600
800
1 000
1 200
1 400
1 600
5 7 9 11 13 15 17 19 21
t / d
模型
蝎毒多肽
5-FU
联合
肿
瘤
体
积
/
m
m
3
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 3 期 2014 年 2 月 ·395·





模型 蝎毒多肽 5-Fu 联合
图 3 蝎毒多肽与 5-Fu 联合给药对 H22肝癌荷瘤小鼠组织 PTEN、PI3K、P-Akt 和 HIF-1α蛋白表达的影响
Fig. 3 Effect of PSV + 5-Fu on expression of PTEN, PI3K, P-Akt, and HIF-1α in tissue of H22-bearing mice

图 4 各组小鼠 H22肝癌组织中 PTEN、PI3K、P-Akt 和
HIF-1α表达的灰度值分析
Fig. 4 Grey value analysis on expression of PTEN, PI3K,
P-Akt, and HIF-1α in tissue of H22-bearing mice
（P＜0.01）；与蝎毒多肽组和 5-Fu 组比较，联合组
PI3K、P-Akt、HIF-1α表达条带均减弱（P＜0.05），
PTEN 条带表达增强（P＜0.05）。结果见图 5。
4 讨论
PI3K/Akt 信号通路是细胞内重要信号转导通
路之一，Akt 是信号转导途径中的重要蛋白激酶，
它是 PI3K 下游作用的靶蛋白，是 PI3K/Akt 信号
对照 蝎毒多肽 5-Fu 联合
PTEN
P-I3K
P-Akt
Akt
HIF-1α
β-actin

图 5 蝎毒多肽与 5-Fu 联合给药对 H22肝癌组织 PTEN、
PI3K、P-Akt 和 HIF-1α蛋白表达的影响
Fig. 5 Effect of PSV + 5-Fu on expression of PTEN, PI3K,
P-Akt, and HIF-1α in hepatocarcinoma tissue of
H22-bearing mice
**#▲
* *
**#▲
* *
**#▲
* * **#▲
* *
0
50
100
150
200
模型 蝎毒多肽 5-Fu 联合
PTEN
PI3K
P-Akt
HIF-1α
灰
度
值
**#▲
**
**#▲*
*
**#▲*
*
**#▲*
*
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
模型 5-Fu 联合
相
对
表
达
量

PTEN
PI3K
HIF-1α
1.6
蝎毒多肽
PTEN
PI3K
P-Akt
HIF-1α
P-Akt/Akt
250
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转导通路的核心，其可被 PI3K 激活成为具有磷酸
激酶活性的 P-Akt，其持续活化与肿瘤的发生发展
密切相关[7]。由于 PI3K/Akt 信号途径的激活与血管
生成密切相关，抑制内皮细胞中 Akt 的活化能够抑
制生长因子诱导的血管生成[8]。PI3K/Akt 信号通路
还与 HIF-1α 之间的关系密切[9]。Chen 等[10]应用
PI3K抑制剂 ly294001 抑制肾上皮细胞中 PI3K的活
性后，HIF-1α的表达明显受到抑制。在人类常见的
恶性肿瘤及癌前病变中均有 HIF-1α蛋白的高表达。
HIF-1α与肿瘤血管生成密切相关，其可通过多种途
径上调 VEGF 等多种血管生成因子的表达，进而促
进肿瘤血管生成。
PTEN 是一种新的抑癌基因，可以通过抑制细
胞周期、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤血
管形成等途径发挥其抑癌作用[11]。PTEN 可以去
磷酸化磷脂酰 3, 4, 5-三磷酸肌醇，拮抗 PI3K 的活
性，降低细胞内磷脂酰 3, 4, 5-三磷酸肌醇的浓度，
从而抑制 Akt 的激活[12]。前期研究发现 PTEN 可
阻断内皮细胞 VEGF mRNA 的表达[13]。进一步研
究还发现，PTEN 可抑制 PI3K/Akt 信号通路，抑
制细胞生长，下调前列腺癌细胞核组织中 HIF-1α
的表达[14]。
5-Fu 是治疗消化道肿瘤的常用药，主要通过抑
制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化转变
为脱氧胸苷酸，从而影响 DNA 合成，以此达到治
疗肿瘤的目的。然而，其在临床治疗中存在一定的
耐药性。本室前期研究已证实[3,15-16]，蝎毒多肽不
仅可明显抑制人脐静脉内皮细胞增殖及鸡胚尿囊
膜新生血管的形成，还可通过影响肿瘤血管微环境
而抑制肿瘤血管生成。本实验研究发现，联合组可
明显减慢小鼠 H22 肝癌移植瘤的生长速度，降低荷
瘤小鼠的瘤质量，且联合组小鼠肿瘤组织 MVD 显
著低于模型组、5-Fu 组和蝎毒多肽组。提示蝎毒多
肽联合 5-Fu抑制小鼠H22肝癌血管生成是其抑制肿
瘤组织快速生长的机制之一。
为研究蝎毒多肽联合 5-Fu抑制小鼠H22肝癌血
管生成的作用机制，本实验利用免疫组织化学 SP
法和 Western blotting 法，分析各组小鼠 H22 肝癌组
织中 PTEN、PI3K、P-Akt 和 HIF-1α的蛋白表达水
平。实验结果显示联合组肿瘤组织 PI3K、P-Akt 和
HIF-1α的蛋白表达水平均明显降低，PTEN 表达升
高，提示蝎毒多肽与 5-Fu 联合用药可能是通过共同
抑制 PI3K、P-Akt 和 HIF-1α 的表达，上调 PTEN
的表达来抑制肿瘤组织血管生成，从而降低小鼠
H22 肝癌的生长速度。这可能是蝎毒多肽抑制肿瘤
血管生成的机制，这为蝎毒多肽防治肿瘤提供了新
的实验依据，并为蝎毒多肽抗肿瘤作用应用于临床
提供理论依据。
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