全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 5 期 2013 年 3 月

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牛黄及其代用品胆酸类物质分析方法研究进展
彭 灿 1，吕蒙莹 1，李 耕 1，田稷馨 1，田 媛 1，张尊建 1, 2*
1. 中国药科大学 药物质量与安全预警教育部重点实验室，江苏 南京 210009
2. 中国药科大学 天然药物活性组分与药效国家重点实验室，江苏 南京 210009
摘 要：复杂的化学成分是中药发挥预防、治疗疾病的物质基础，作为牛黄及其代用品中的重要活性成分之一，胆酸类物质
一直是关注的焦点。综述了近年来牛黄及其代用品中胆酸类物质分析方法的研究概况，为牛黄及其代用品的质量标准、物质
基础和体内代谢研究提供了方法和依据。
关键词：牛黄；胆酸；薄层扫描法；毛细管电泳法；物质基础
中图分类号：R284.1 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)05 - 0632 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.05.026
Research progress in analytical methods of cholic acids in Bovis Calculus
and its substitutes
PENG Can1, LV Meng-ying1, LI Geng1, TIAN Ji-xin1, TIAN Yuan1, ZHANG Zun-jian1, 2
1. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China
2. State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China
Key words: Bovis Calculus; cholic acids; TLC scanning method; capillary electrophoresis; material basis

牛黄 Bovis Calculus 为牛科动物牛 Bos taurus
domesticus Gmelin 的干燥胆结石，始载于《神农本
草经》，作为名贵中药已有两千多年的历史，其味苦，
性凉，具有清心、开窍、凉肝、熄风等功效。现代药
理学研究已证明牛黄具有解热、镇痛、止咳、祛痰、
抗炎、抗病毒、抗肿瘤等功效[1-5]，目前已和其他药物
组成众多中成药制剂，广泛用于中枢神经系统、心血
管系统、呼吸系统疾病的治疗。由于天然牛黄具有极
高的药用价值，国内外学者长期以来致力于寻找天
然牛黄的代用品（人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛
黄等），以期缓解天然牛黄来源有限的难题。
牛黄及其代用品主要活性成分研究已有大量报
道，定量研究主要集中于胆酸类物质、胆红素、牛
磺酸、胆固醇、氨基酸及微量金属元素等，胆酸类
物质是牛黄的主要活性成分之一，也是评价牛黄及
其代用品品质的重要指标之一。牛黄及其代用品中
主要含有胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸等游离型胆
酸以及甘氨酸胆酸、牛磺胆酸等结合型胆酸，胆酸
类物质决定了牛黄及其代用品的抗炎、抗过敏、抗
病毒等功效[6]。《中国药典》2010 年版采用薄层色
谱法及紫外-可见分光光度法分别测定牛黄及人工
牛黄中总胆酸的量，规定其质量分数不应低于 13%
和 4%。本文着重就牛黄及其代用品中胆酸类物质
现有的分析方法进行综述。
1 薄层扫描法
薄层扫描（TLCS）法具有分离度高的优点，适
用于成分复杂的中药定量测定，主要包括单波长扫
描法和双波长扫描法。TLCS 法作为传统分析方法
已长期用于牛黄及其代用品中的胆酸类物质定量分
析，郝美玲等[7]采用单波长扫描法（λ＝380 nm），
以乙酸-硫酸-醋酸酐（10∶1∶1）为显色体系，测
定蒙药给旺-13 和古日古木-13 中胆酸的量，均取得
较为满意的结果；常增荣等[8]应用薄层扫描反射锯
齿法系统比较了不同的溶剂展开系统，成功测定了
天然牛黄中胆酸的量；张兰珍等[9]采用 TLCS 法就
牛黄制剂中胆酸类成分的提取溶剂、提取方法、净

收稿日期：2012-09-19
基金项目：中央高校基础研究基金（JKY2011037）；先声药业研究生创新基金（CX11B-003XS）
作者简介：彭 灿，男，博士研究生，主要从事药物现代仪器分析及代谢组学研究。Tel: (025)83271185 E-mail: pecan@vip.qq.com
*通信作者 张尊建，男，教授，博士生导师。Tel: (025)83271185 E-mail: zjzhang99@sina.com
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化方法以及色谱条件等进行了系统研究，最终确定
了采用经盐酸酸化的醋酸乙酯溶液超声提取为最佳
提取、净化方法，环己烷-醋酸乙酯-冰醋酸（4∶4∶
1）或异辛烷-醋酸乙酯-冰醋酸（15∶7∶5）为最佳
溶剂展开系统，5%磷钼酸为显色剂，测定波长 λS
为 680 nm，λR为 495 nm。
2 紫外-可见分光光度法
2.1 糠醛比色法
由于胆酸类物质为甾体类化合物，没有共轭结
构，导致此类物质无紫外吸收，《中国药典》2010
年版采用糠醛比色法测定人工牛黄及其制剂中胆酸
类物质的量。刘姗姗等[10]通过增设糠醛空白液，基
本上消除了糠醛和硫酸反应过程中产生的颜色干
扰。王维礼等[11]利用经活性炭脱色的糠醛溶液测定
样品中胆酸类物质的量，彻底消除了颜色所导致的
误差。此外，在此方法的基础上还做了更进一步的
探索，诸如一阶导数光谱法[12]、二阶导数光谱法[13]
等的应用，消除了其他因素的干扰，一定程度上提
高了此法的准确性和专属性。
2.2 紫外-可见分光光度法
由于胆酸类物质的甾醇类结构，导致使用紫外
检测需进行衍生化处理，一定程度上限制了此法的
应用。赵中杰等[14]以硫酸溶液为提取显色试剂，在
对其实验条件和方法进行了较为系统的考察后，最
终建立了一套用于测定天然牛黄、培植牛黄及人工
牛黄中胆酸的紫外分光光度法，并将实验结果与《中
国药典》规定的糠醛比色法进行比较，证实该方法
具有良好的准确性和适用性，可用于牛黄及其代用
品中胆酸类物质的测定。在此基础上，刘立丰[15]采
用紫外分光光度法较为准确地测定了牛黄消炎片胆
酸类物质的量；鄢海燕等[16]采用紫外分光光度法测
定熊胆粉、猪胆粉、牛胆粉及鸡胆粉中总胆酸的量
并对其抑菌效果进行了评价，该方法分别以胆酸和
熊去氧胆酸为对照品，以硫酸-水（50∶50）为显色
试剂，于 388 nm 波长处测定各物质中总胆酸的量，
为牛黄及其代用品体外质控方法提供了很好的借
鉴。但是，该方法利用胆酸类物质与硫酸发生脱水
反应后形成共轭双键所产生的紫外吸收峰对胆酸类
物质进行定量[17]，测定结果受实验条件（水浴温度、
水浴时间、振摇时间）的影响较大；且该方法仅仅
以胆酸和熊去氧胆酸为对照品对不同品种来源样品
中的胆酸类物质进行定量分析，方法的准确性和全
面性仍有待商榷。
3 毛细管电泳法
随着研究的不断深入，发现不同类型的胆酸具
有不同的药理活性[18-21]，因此对此类物质的定量分
析提出了更高的要求，而糠醛比色法、TLCS 和紫
外-可见分光光度法只能测定以胆酸为指标的胆酸
类物质的总量，无法对每种胆酸成分进行准确的定
量分析，且样品前处理方法较为复杂，极大地影响
了上述方法的便捷性和准确度。近年来，具有高分
辨率、高灵敏度、高分离效率的毛细管电泳法越来
越多地应用于复杂成分的检测分离[22]。Rodrıguez
等[23]将胶束电动色谱法（MEKC）成功应用于去氧
胆酸、熊去氧胆酸和猪去氧胆酸固体制剂分析，并
做了完整的方法学验证；郑建新等[24]采用十二烷基
硫酸钠、磷酸氢二钠溶液体系，结合二极管阵列检
测器，建立了测定胆酸的毛细管电泳法，并成功应
用于人工牛黄中胆酸的测定；Zhen 等[25]建立了人工
牛黄及其 4 种制剂中胆酸、猪去氧胆酸和鹅去氧胆
酸的 MEKC 分析方法，在 11 min 内即实现了良好
的分离和检测，为牛黄及其他含有胆酸类的药物制
剂的质量控制提供了新的途径。
4 高效液相色谱法
高效液相色谱（HPLC）因其具有广泛的溶剂
系统选择性和优秀的分离能力，已被广泛用于药物
尤其是有效成分复杂中药的定性、定量分析，超高
效液相色谱技术（UPLC）的诞生更是极大地缩短
了分析时间和提高了分离效果，促进了该分析方法
的进一步发展。由于胆酸类物质缺乏相应的生色团，
导致最为常用的 HPLC-UV 系统应用于此类成分的
分析时需经过衍生化处理[26]，而高效液相色谱-蒸发
光散射检测器联用技术（HPLC-ELSD）、高效液相
色谱-质谱联用技术（HPLC-MS）的应用，显著改
善了胆酸类物质分离检测的准确度和灵敏度，为
HPLC 应用于此类成分的研究奠定了基础。
4.1 HPLC-ELSD 联用技术
ELSD 是一种质量型通用检测器，可用于多组
分的同时分离分析，与紫外检测器只对具有共轭基
团物质才有响应的特点相比，具有更为广泛的适用
性。此外，该检测器对不同物质有近似相同的响应
因子，有利于不同比例混合物的定量分析，对于中
药多组分的同时测定具有显著优势。近年来，利用
HPLC-ELSD 联用技术分析牛黄及其复方制剂中胆
酸类物质的研究屡见报道。冯芳等[27]利用 HPLC-
ELSD 联用技术同时测定了人工牛黄中 4 种胆酸类
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物质（胆酸、去氧胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸）
和胆固醇的量，各物质色谱峰面积与浓度呈良好线
性关系，最低检出量在 0.05～0.106 μg。李珂等[28]
利用建立的 HPLC-ELSD 法比较分析了酶促牛黄和
天然牛黄中胆酸、去氧胆酸、石胆酸等 6 种胆酸类
成分，为评价牛黄替代品——酶促牛黄的质量和应
用价值提供了参考。Kong 等[29-30]以 0.2%甲酸水溶
液-乙腈为流动相建立了 UPLC-ELSD 方法，于 11
min 内成功分离检测牛黄及其制剂中 5 种胆酸衍生
物，分析时间明显缩短，检测限低至 2.0 ng/mL，极
大地提高了检测胆酸类物质的灵敏度，并结合主成
分分析法比较分析了 20 批牛黄及其代用品中主要
胆酸类成分及胆固醇的量，进一步完善了牛黄及其
代用品的质量控制标准。此外，Kong 等[31]采用
UPLC-ELSD 结合指纹图谱技术，对 10 批不同来源
的人工牛黄进行相似性分析和聚类分析，同时利用
微量量热法对 10 批样品中的抗菌成分进行多线性
回归分析，结果表明药物的产地和来源对人工牛黄
的化学指纹图谱和抗菌能力具有重要影响，认为胆
酸、牛磺胆酸钠、猪去氧胆酸和一种未知的化合物
是人工牛黄的主要活性成分，应作为该药物的质控
指标。
4.2 HPLC-MS 联用技术
近年来，HPLC-MS 联用技术因其所具有的高
灵敏度和高选择性的特点越来越广泛的应用于药物
的体内外定性、定量分析，尤其是三重四级杆质谱
的选择性反应监测（SRM）模式具有更高的灵敏度
和质量分辨率。迄今为止，已有大量文献报道采用
HPLC-MS 联用技术对动物及人体内尿液、血浆、
组织内胆酸类成分进行了系统研究[32-34]，然而此项
技术用于牛黄及其代用品的胆酸类成分分析却鲜有
报道。Qiao 等[35]采用 HPLC-MS/MS 联用技术同时
定性、定量分析了 6 种游离胆酸（胆酸、去氧胆酸、
猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、石胆酸）
及甘氨酸和牛磺酸结合胆酸等 18 种胆酸成分，并进
一步应用于分析鉴别熊胆、蛇胆、牛胆、猪胆、牛
黄及天然牛黄 6 种来源于动物胆汁的中药及其复方
制剂。该方法采用 Atlantis d C18 色谱柱，选用负离
子多反应监测模式，以去氢胆酸为内标，甲醇-乙腈-
醋酸铵水溶液为洗脱溶剂，所有 18 种胆酸待测物均
显示出良好的线性关系（r2＞0.993）。赵艳红等[36]
利用 HPLC-MS 联用技术测定了小鼠血浆和组织中
10 种胆酸类物质的量，并成功应用于比较研究天然
牛黄和安宫牛黄丸中 4 种胆酸类物质（胆酸、去氧
胆酸、牛磺胆酸及牛磺鹅去氧胆酸）在小鼠体内的
药动学过程，从药动学角度阐释了安宫牛黄丸和天
然牛黄间药理学差异的原因，证实安宫牛黄丸中的
非牛黄成分有效促进了胆酸类物质在体内的吸收和
分布，该方法具有较高的灵敏度和特异性，为牛黄
及其代用品中胆酸类物质的体内药动学研究提供了
参考。
5 其他
除胆酸类成分外，牛黄中尚含有牛磺酸、胆红
素、氨基酸等其他活性成分，这些成分共同决定了
牛黄的药效物质基础[37-39]。但是由于结构和化学性
质的差异，为同时测定这些活性成分带来了巨大的
困难，也成为牛黄及其代用品药理作用机制研究难
以突破的瓶颈。夏晶等[40]对含有牛黄的复方制剂局
方至宝散中猪去氧胆酸、胆酸及胆红素的质量控制
方法进行了研究，分别采用薄层法、TLCS 法和
HPLC 法对牛黄中的猪去氧胆酸、胆酸和胆红素进
行了测定，为牛黄中多种活性成分的同时检测提供
了参考。Yan 等[41]针对胆红素和胆酸的物理化学性
质，通过 ELSD 和 UV 检测器联用技术，同时测定
了21批牛黄及其代用品中胆红素和5种胆酸成分的
量，为牛黄活性成分的同时测定进行了有益尝试。
丁岗等[42]利用 TOF-MS、HPLC-MS 联用技术较为
系统地研究了牛黄与体外培育牛黄中肽类、胆酸类
及胆红素类 3 类主要活性成分的指纹图谱，并对各
成分间的相对量进行了比较，为牛黄及其代用品的
质量方法的建立提供了较好的思路。Wan 等[43]通过
一系列测定方法系统地比较了天然牛黄及人工培育
豚黄中胆红素类、胆酸类、脂肪酸类、氨基酸类及
矿物质类成分的量，结果显示天然牛黄及人工培育
豚黄的主要成分为胆酸和去氧胆酸，天然牛黄中含
有更为丰富的胆红素及必需氨基酸，各类物质在其
药理活性中所发挥的作用值得进一步研究和探讨。
6 结语
目前已有多种方法测定牛黄中胆酸类物质的报
道，其中 HPLC-ELSD、HPLC-MS 联用技术因其出
色的分离能力和高灵敏度，逐渐得到广泛应用。与
化学药不同，中药所含有的复杂活性成分共同决定
了其发挥药效的物质基础[44]，除胆酸类成分外，胆
红素、牛磺酸、氨基酸等均被认为是牛黄的活性成
分，HPLC-MS、TOF-MS、GC-MS 等现代分析技术
和手段的引入使多种活性成分的同时测定成为可
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能，进一步丰富和完善了牛黄及其代用品的质控方
法，同时也为牛黄及其代用品的物质基础和体内代
谢研究提供了基础。
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