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Pharmacologic mechanism for protective effects of danshensu on cardiovascular system

丹参素保护心血管系统的药理作用机制研究进展



全 文 :中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 17期 2014年 9月

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丹参素保护心血管系统的药理作用机制研究进展
王冰瑶,吴晓燕,樊官伟*
天津中医药大学中医药研究院,天津 300193
摘 要:心血管疾病已成为全球人类死亡的主要原因,丹参在中国有着数千年的应用历史,广泛用于治疗冠状动脉心脏疾病、
心肌梗死、血液循环疾病等心血管疾病。越来越多的研究表明,丹参的主要水溶性成分丹参素具有多种药理作用,包括抗炎、
抗肿瘤、神经保护、心肌保护、提高免疫力等。随着研究的深入,这些药理作用机制也逐渐清晰,分别从抗缺血-再灌注引起
的心肌损伤、抗心肌梗死、抗动脉粥样硬化、抗高血脂、抗高血压、保护内皮细胞等方面对丹参素保护心血管系统的作用机
制进行综述,为丹参素在临床中的应用及进一步研究提供理论依据。
关键词:丹参素;心血管系统;缺血-再灌注损伤;心肌梗死;动脉粥样硬化
中图分类号:R285 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2014)17 - 2571 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.17.027
Pharmacologic mechanism for protective effects of danshensu on cardiovascular
system
WANG Bing-yao, WU Xiao-yan, FAN Guan-wei
State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
Abstract: Cardiovascular disease is becoming the leading cause of death in the world. Salvia miltiorrhiza has a history of thousands of
years in clinical therapy in China, which is widely used in the treatment of coronary heart disease, myocardial infarction, blood
circulation diseases, and other cardiovascular diseases. More and more studies show that danshensu, the main water-soluble component
in S. miltiorrhiza, has a variety of pharmacological effects, including inflammation and tumor inhibition, neuro and myocardial
protection, immunity improving, and so on. With further research, the mechanisms of these pharmacological effects have been
gradually clear. In this paper, we focus on the mechanism of danshensu on cardiovascular protection and provide a theoretical basis for
the further study and clinical application of danshensu. The aspects of mechanism include inhibition on ischemia/reperfusion injury,
hypertension, myocardial infarction, atherosclerosis, high cholesterol, and hypertension, protection of endothelial cells, and so on.
Key words: danshensu; cardiovascular; ischemia reperfusion injury; myocardial infarction; atherosclerosis

世界卫生组织发表的《全球疾病负担》评估报
告显示冠心病、心绞痛、心肌梗死等心血管疾病已
成为全球人类死亡的主要原因,分别约占男性和女
性过早死亡的三分之一和四分之一[1]。因此,心血
管疾病的有效防治已成为医学领域的重大课题之
一。近年来随着中医药的不断发展,中药防治心血
管疾病的理论及实践均取得了较大的进展,越来越
多的成果表明中药保护心血管系统、防治心血管疾
病有其独到之处。丹参为唇形科草本植物丹参
Salvia miltiorrhiza Bge. 的根及根茎,是最常用的活
血化瘀中药之一,首载于《神农本草经》,临床用于
治疗冠状动脉心脏疾病、心肌梗死、血液循环疾病
和其他心血管疾病,具有活血祛瘀、凉血清心、养
血安神等功效[2]。丹参的主要水溶性成分丹参素具有
明显的药理活性[3]:保护心肌、抑制血栓形成、保护
神经、抗肝纤维化及抗癌、抗炎和增强免疫等[4],现
将丹参素在保护心血管系统中发挥的药理作用机制
进行综述,为丹参素在临床中的应用及进一步研究
提供依据。
1 丹参素对缺血-再灌注(ischemia-reperfusion,
I-R)引起的心肌损伤的保护作用
心肌功能障碍是心脏手术后发病和死亡的主要

收稿日期:2014-05-12
基金项目:国家自然科学基金资助项目(81273891);国家重点基础研究发展计划项目(2012CB518404)
作者简介:王冰瑶(1987—),女,硕士研究生,研究方向为中药心血管药理。Tel: 15222817737 E-mail: wby71214@163.com
*通信作者 樊官伟(1977—),男,副研究员,硕士生导师,研究方向为中药心血管药理。E-mail: fgw1005@hotmail.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 17期 2014年 9月

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原因之一[5],I-R时血管中重新引入的氧气产生大量
自由基,自由基引起膜蛋白改变,使脂膜过氧化并
破坏膜的完整性从而导致细胞坏死和死亡,造成心
肌损伤[6],同时升高肌钙蛋白 I(cTnI)和肌酸激酶-
MB(CK-MB)水平,导致心肌功能障碍[7]。在 I-R
早期阶段的药物干预主要涉及磷脂酰肌醇 3-激酶
(PI3K)[8]/蛋白激酶 B(Akt)[9]和细胞外信号调节
激酶 1/2(ERK1/2)[10]这 2条通路。丹参素能降低
异丙肾上腺素诱导的 I-R模型大鼠室性心动过速、
心室颤动和心律失常的发生率,通过 PI3K/Akt 和
ERK1/2下调血清和心肌中CK、乳酸脱氢酶(LDH)、
丙二醛(MDA)的水平[11],升高超氧化物歧化酶
(SOD)的活性[12],通过扭转缝隙连接蛋白 40、43
表达的下降,抑制异丙肾上腺素引起的血管中膜厚
度增加[13],抑制心肌肥厚,改善心肌肥大。丹参素
与葛根素 1∶1 结合时能抑制急性心肌缺血诱发的
ST段抬高,减少缺血区,降低血清中 CK-MB、LDH、
MDA的水平,增加 SOD的活性[14]。可见丹参素主
要通过 PI3K/Akt和 ERK1/2通路发挥抗氧化和抗脂
质过氧化特性,从而抑制 I-R 诱导的心肌损伤,保
护心脏。
2 丹参素对心肌梗死的保护作用
在世界范围内心肌梗死的发病率和致死率均很
高,急性心肌梗死的治疗往往采用溶栓疗法或经皮
冠状动脉介入疗法进行心肌再灌注[15],由于心肌组
织长期缺血导致心肌受损,再灌注时未溶解完全的
栓块或再灌注的血液等使心肌坏死,再次诱发心肌
梗死。丹参素能显著减少结扎左冠状动脉前降支诱
导的 I-R 模型大鼠的心肌梗死面积,降低血清中
CK-MB、cTnI[16-17]、白介素(IL)-1、肿瘤坏死因
子-α(TNF-α)、MDA[18]、血浆总同型半胱氨酸(Hcy)
和谷胱甘肽(GSH)[17]的量,提高 IL-10的量和 SOD
的活性[18],通过 PI3K/Akt 和 NF-E2 相关因子 2
(Nrf2)信号通路缓解心肌梗死[19]。此外还能提高缺
氧富氧诱导的心肌细胞 H9c2 的生存力并降低细胞
中LDH的释放,增加B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)/
Bcl相关 X蛋白(Bax)比值,下调半胱氨酸天冬氨
酸特异性蛋白酶(caspase-3)的表达,通过 PI3K/Akt
和 ERK1/2 信号通路抑制细胞凋亡[16,18],且能够对
抗叔丁基氢过氧化物诱导的 H9c2 细胞损伤[19]。对
异丙肾上腺素引起的大鼠心肌梗死,丹参素能显著
抑制其诱导的 ST段抬高以及心肌梗死面积增加,
降低血清 cTnI、MDA的量,并减少 Bax和 caspase-3
的蛋白表达;增加 SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过
氧化物酶(GPH-Px)、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽
巯基转移酶的活性,提高 Bcl-2 和 Nrf2 的蛋白表
达[20]。可见丹参素通过 PI3K/Akt、ERK1/2和 Nrf2
等途径增强抗氧化作用,并通过调节 Bax、Bcl-2
和 caspase-3 增强抗凋亡作用,从而对心肌梗死起
到保护作用。
3 丹参素抗动脉粥样硬化的作用
动脉粥样硬化导致血管狭窄、组织缺血,甚至
引发血栓。动脉粥样斑块的形成是动脉粥样硬化的
主要原因,在病理状态下,白细胞黏附在内皮细胞
上,单核细胞促进白细胞分化为巨噬细胞,巨噬细
胞吞噬脂蛋白并成为泡沫细胞,泡沫细胞的堆积形
成动脉粥样斑块[21]。促炎因子 IL-1β 和 TNF-α 等的
产生促进这一过程。此外,促增殖因子诱导的血管
平滑肌细胞(VSMC)的增殖及入侵进一步促进动
脉粥样斑块的形成[21]。丹参素能减轻蛋氨酸丰富饮
食导致的“泡沫细胞”的积累,下调主动脉内皮细
胞中促炎因子 TNF-α 和细胞间黏附分子 ICAM-1的
表达[22];降低血小板源性生长因子基因的表达从而
抑制氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)诱导的 VSMC
增殖[23],减少动脉粥样硬化的风险。丹参素的衍生
物丹参素冰片酯能通过抑制核因子-κB 通路从而抑
制脂多糖(LPS)诱导的单核细胞中炎症因子的表
达和巨噬细胞脂质的蓄积[24]。说明丹参素主要通过
抑制单核细胞活化和泡沫细胞的形成、减少促炎因
子的释放和抑制血管平滑肌细胞的增殖发挥抗动脉
粥样硬化的作用。
4 丹参素抗高血脂的作用
血脂异常增高是导致动脉粥样硬化、冠心病、
心肌梗死的主要原因之一,血浆总同型半胱氨酸
(Hcy)水平的增高是高血脂症发生的主要危险因
素。转硫途径为一种内源性途径,将 Hcy转化为抗
氧化剂 GSH,可降低 Hcy 的水平和高脂血症的风
险。丹参素对正常大鼠的 Hcy水平没有影响,但是
能通过活化转硫途径显著降低Hcy升高模型大鼠的
Hcy 水平,升高半胱氨酸和 GSH 水平[25]。丹参素
甲基化能够升高 Hcy水平,这一作用发生在其对转
硫途径的影响之前,但是由于转硫作用引起 Hcy水
平的降低作用要强于丹参素甲基化的升高作用,因
此丹参素总体上能够降低 Hcy的水平[26]。说明丹参
素主要是通过促进转硫途径降低 Hcy水平,维持氧
化还原平衡,减少高脂血症的风险。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 17期 2014年 9月

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5 丹参素抗高血压的作用
高血压是常见的慢性疾病,容易引发动脉肥大、
内皮功能障碍、高血脂症、肥胖症和糖尿病等[27],
通常采用血管紧张素受体拮抗剂[27]、血管紧张素转
换酶抑制剂[28]和钙通道阻滞剂[29]等相关药物来舒
张血管,治疗高血压。丹参素可通过 NO/内皮型一
氧化氮合酶非依赖途径增加内皮细胞中环氧合酶-2
的基因表达和前列环素的产生[30]、抑制血管平滑肌
细胞 Ca2+内流、部分开放 K+通道[31],从而产生血
管舒张作用。此外还能降低自发性高血压大鼠的收
缩压和舒张压以及室性心动过速和心室颤动的发生
率,提高血清中 NO的水平和诱导型一氧化氮合酶
的活性,改善自发性高血压[32]。高剂量的丹参素钠
(3 g/L)通过促进血管平滑肌细胞中非选择性 K+通
道的开放和小电导钙激活性钾通道的开放从而舒张
血管[33]。表明丹参素主要是通过促进舒血管因子的
释放、钾通道的部分开放和抑制钙通道发挥舒张血
管的作用,从而改善高血压。
6 丹参素对血管内皮细胞的保护作用
血管内膜由单层血管内皮细胞组成,与血液直
接接触,在维持血管功能中发挥着重要作用。病理
状态时,血液中的炎性因子和自由基等因素造成血
管内皮损伤,导致内皮功能障碍并促进血管疾病的
发展[21]。丹参素能逆转 LPS诱导的血管内皮细胞中
GPH-Px活性的降低和MDA量的增加,通过抗氧化
抑制 LPS诱导的细胞损伤[34];抑制 TNF-α 诱导的人
脐静脉内皮细胞(HUVEC)中血管内皮生长因子
(VEGF)的释放和 ERK的激活[35];保护Hcy处理的
HUVEC细胞,提高细胞活力,减少 Hcy造成的毛细
管样结构形成的干扰[36],改善血液微循环;抑制过
氧化氢处理的 HUVEC细胞中 ROS的产生和线粒体
膜电位的降低[37]以及内皮细胞株 CRL-1730 的细胞
凋亡,抑制 NO水平的降低、LDH释放和细胞分化
抗原 40表达的增加[38],且对过氧化氢损伤的人脐静
脉内皮细胞(ECV-304)也有保护作用,能提高细胞
活力,减少细胞中MDA的生成,并提高 SOD的活
性[39];抑制 VEGF诱导的 HUVEC细胞迁移和血管
形成[40]。说明丹参素通过抗氧化、抗炎、抗凋亡等
作用减少炎性因子和自由基等对细胞的损伤,维持
内皮细胞稳态并保护内皮细胞。
7 丹参素对其他心脏损伤的保护作用
心脏疾病与铁密切相关,游离血红蛋白的氧化
产物血红素和铁在细胞(如内皮细胞、平滑肌细胞、
巨噬细胞)中发挥促氧化和促炎作用,引起细胞损
伤[41],可见铁超载能促进心血管疾病的发展。丹参
注射液能显著降低铁超载小鼠的心脏铁沉积和脂质
过氧化产物MDA水平,改善心肌 SOD和 GPH-Px
的水平,下调血清中铁超载诱导的 CK、CK同工酶、
LDH水平的升高,恢复铁超载诱导的心肌组织形态
损伤,通过降低铁沉积和抑制脂质过氧化保护铁超
载引起的心肌损伤[42]。
内皮祖细胞(EPCs)是一类能增殖并分化为血
管内皮细胞的前体细胞[43],参与体内血管内膜损伤
的修复过程,在早期预防动脉粥样硬化和血管成形
术后再狭窄的防治中起着重要的作用。丹参素可促
进外周血 EPCs 的增殖,并显著改善细胞的黏附、
迁移和增殖能力[44]。当 Ox-LDL损伤 EPCs后,其
增殖、黏附和血管内膜的修复能力严重受损[45],丹
参素能够增强 SOD的活性,并降低MDA的量,降
低血清中 IL-6 及 TNF-α 的量[46],改善其增殖和黏
附能力,提示丹参素通过抗氧化、抗炎作用保护
Ox-LDL引起的 EPCs损伤。
8 结语
传统中药丹参的有效成分丹参素在保护心血管
系统中发挥着重要作用,能够保护 I-R 引起的心肌
损伤和血管内皮细胞损伤,对抗动脉粥样硬化、心
肌梗死、高血压、高血脂等症。研究发现,丹参素
对心血管的保护作用主要是由于其具有抗氧化、抗
炎和抗细胞凋亡作用,在其保护 I-R 引起的心肌损
伤和内皮细胞损伤,抗心肌梗死、动脉粥样硬化的
作用中尤为明显,其中,丹参素对内皮细胞的保护
作用能促进其抗动脉粥样硬化、抗高血压等。丹参
素在 I-R、心肌梗死的保护机制已基本阐明,其中
涉及 PI3K/Akt、ERK1/2和 Nrf2等通路;在抗动脉
粥样硬化、保护内皮细胞的作用中主要通过抗炎途
径发挥作用,但其机制尚不清楚,且丹参素通过何
种受体发挥其抗炎作用还有待研究;在抗高血压的
作用中,丹参素对血管内皮的作用机制研究较为清
晰,但其作用于内皮后如何影响平滑肌的舒张进而
促进血管舒张仍不清楚,其机制有待继续探索。随
着丹参素心血管保护作用机制的逐渐阐明,将为丹
参素在临床上的应用提供进一步的理论依据,并为
心血管疾病的治疗提供新的参考。
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