全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 15期 2016年 8月

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基于网络药理学的银杏叶提取物治疗痛风潜在作用机制初探
刘 丹 1，朱靖博 1, 2*，王永华 3，丁 燕 1, 2，寇自农 2, 4，萧 伟 5
1. 大连工业大学食品学院，辽宁 大连 116034
2. 大连工业大学 植物资源化学与应用研究所，辽宁 大连 116034
3. 西北农林科技大学生命科学学院 生物信息学中心，陕西 西安 712100
4. 大连工业大学 实验仪器中心，辽宁 大连 116034
5. 江苏康缘药业股份有限公司，江苏 连云港 222001
摘 要：目的 筛选银杏叶提取物中治疗痛风的活性化合物，构建活性化合物-靶标-通路网络，并阐述银杏叶提取物治疗痛
风的潜在作用机制。方法 建立银杏叶成分-靶点相互作用的随机森林预测模型，对银杏叶化学成分进行靶点预测，然后构
建和分析银杏叶“成分-靶点-痛风”复杂网络。结果 在已发现的银杏叶的 158个化合物中，以类药性（DL）≥0.18和口服
生物利用度（OB）≥30 为条件，筛选出 39 个活性化合物，其中包括 11 个黄酮类化合物和 11 个萜类化合物；银杏叶中有
24个活性化合物所对应的靶点与痛风中 49个致病基因相关，揭示了银杏叶中活性成分与相关靶点的分子作用机制。结论 银
杏叶中的活性化合物可能通过 3种方式治疗痛风：减少尿酸的产生、增加尿酸的排泄、抑制 NALP3炎症引起的紊乱。
关键词：银杏；痛风；作用机制；网络药理学；靶点；尿酸
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)15 - 2693 - 08
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.15.017
Potential mechanism of Ginkgo Folium extract used in treatment of gout based
on network pharmacology
LIU Dan1, ZHU Jing-bo1, 2, WANG Yong-hua3, DING Yan1, 2, KOU Zi-nong2, 4, XIAO Wei5
1. School of Food Science and Technology, Dalian Polytechnic University, Dalian 116034, China
2. Institute of Chemistry and Applications of Plant Resources, Dalian Polytechnic University, Dalian 116034, China
3. Biological Informatics Center, College of Life Science, Noth-west Agriculture and Forestry University, Xi’an 712100, China
4. Instrumental Analysis Center, Dalian Polytechnic University, Dalian 116034, China
5. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China
Abstract: Objective To screen the active compounds of Ginkgo Folium extrat (GFE) used in the treatment of gout to build network of
compounds-target-pathway, and to elaborate the potential mechanism of GFE in the treatment of gout. Methods The G. biloba
compound-target interaction model was established by random forest algorithm, which was then applied to predict the potential targets
interacted with compounds of G. biloba. The complicated compound-target-disease network of G. biloba was then constructed and analyzed.
Results Among the 158 compounds found in G. biloba, with (drug-likeness) DL ≥ 0.18 and (oral bioavailability) OB ≥ 30 as a filter
condition, 39 active compounds were screened, including 11 flavonoids and 11 terpenes. There are 24 active compounds in G. biloba, which
correspond to the 49 pathogenic genegenes of gout and reveal the molecular mechanism of G. biloba in the active ingredient and related
targets. Conclusion Active compounds in G. biloba may cure gout through the following three ways: First, to minimize the production of
uric acid; Secondly, to increase the excretion of uric acid; Thirdly, to inhibit disorders induced by NALP3 inflammation.
Key words: Ginkgo biloba L.; gout; mechanism; network pharmacology; target; uric acid

痛风与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所
致的高尿酸血症直接相关。痛风的西医发病机制主
要有 2 种：尿酸排泄减少、尿酸生成过多[1]。近年
来，痛风发病率逐渐升高，且逐渐呈现出年轻化趋

收稿日期：2016-03-07
基金项目：大连市科技计划项目（2014E12SF065）
作者简介：刘 丹（1990—），女，硕士，主要从事中药研究。E-mail: liudan_0412@sina.com
*通信作者 朱靖博（1963—），男，教授，从事天然产物化学研究。Tel: (0411)86332109 E-mail: zhujingb@sina.com
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势。西医对痛风的治疗多采用秋水仙碱、非甾体类抗
炎药、肾上腺皮质激素、促尿酸排泄药、抑制尿酸生
成药等治疗，虽然短期内能取得良好疗效，但易产生
成瘾性、肝肾毒性和毒副作用。由此可见。化学药治
疗痛风副作用多。而中药在降低复发率、减轻药物自
身不良反应等方面有一定优势。国内有多位学者[2-3]
指出银杏对高尿酸血症及痛风具有一定的治疗作用，
但具体作用机制并不清楚。目前研究认为，银杏中的
主要活性成分有黄酮类[4]、萜内酯类[5]、有机酸类，
此外还含有聚戊烯醇类酯、多糖类、烷基酚酸类化
合物及一些其他营养成分等[6]。银杏提取物具有减轻
神经细胞损伤和脑部缺血的作用[7]。
网络药理学从中药成分、靶点与疾病间相互作
用的整体性和系统性出发，采用复杂网络模型表达
和分析研究对象的药理学性质，特别适宜研究中药
多成分-多靶点的作用关系，有利于揭示中药成分复
杂作用机制[8-9]。本实验以银杏叶为研究对象，利用
随机森林算法建立银杏叶成分-靶点相互作用预测模
型，对银杏叶化学成分进行靶点预测，构建银杏叶
“成分-靶点-痛风”复杂网络，从网络药理学角度预
测银杏叶提取物治疗痛风的有效成分及其潜在靶
点，探讨银杏叶预防和治疗痛风的潜在作用机制。
1 模型、数据库和方法
1.1 软件与数据库
1.1.1 预测软件 ChemBioDraw Ultra 12.0、
ChemBio3D Ultra 12.0、OBioavail 1.1、Matlab 7.0、
Sybyl-X 1.1.1.126、Dragon 5.4、Cytoscape 2.8.3。
1.1.2 数据库 TCMSP（http://lsp.nwsuaf.edu.cn/
tcmsp.php）、TTD（http://bidd.nus.edu.sg/group/ttd/）、
DrugBank（http://www.drugbank.ca/）、SEA（http://
sea.bkslab.org/）、KEGG（http://www.genome.jp/kegg/）。
1.2 银杏化合物数据库
在 Google学术、Springer Link数据库、NCBI、
Science direct数据库和 TCMSP中，以“银杏叶”“化
学成分”“结构”为关键词搜集总结银杏中的化学
成分结构式（158 种）。所有化合物的结构用
ChemDraw 绘制分子结构，黄酮糖苷在肠道中可能
被肠道酶水解成苷配基[10]，收集到的化合物根据糖
苷酶水解反应进一步去糖基的水解产物的结构，去
糖基前后所有化合物都另存为 mol2 格式的 3D 结
构，得到化合物数据库。
1.3 活性分子筛选
以口服生物利用度（OB）≥30%和类药性
（DL）≥0.18作为活性化合物的筛选标准。将数据
库中具有较高活性的化合物筛选出来。其中 OB使
用 OBioavail1.1 系统[11]进行计算，DL 用 Tanimoto
系数[12]进行计算。
1.3.1 OBioaval 1.1 系统计算OB 用Sybyl软件对
P450蛋白分子进行优化、对接，用 DRAGON软件
计算描述符，数据处理得到 OB值。具体步骤如下：
利用 Matlab 软件修改 mol2 格式的化合物名称为
M_形式（如：化合物 Kaempferol改名为M_0），并
将化合物合并至.m格式文件，生成“toxName.txt”
和“zong.txt”文件；使用 Sybyl 软件对 P450 蛋白
分子进行优化，目的是为了将蛋白优化到最适宜于
小分子进行对接的结构；使用 Sybyl软件对小分子
化合物 3D结构进行优化，为了得到最优的空间结构；
使用 Sybyl 软件对优化后的 P450 分子和化合物小分
子进行对接打分；使用 dragon软件计算化合物的描述
符，将所有分子对接打分，并按照对接打分由小到大
排序与其描述符合并至一个表格中；将数据按照＜5、
5～6、6～7.5、＞7.5进行分组，生成 4个“txt”文件，
使用Matlab及 Sybyl软件将其处理成“_2.txt”文件；
使用 Tanagra软件计算，数据处理得OB值。
1.3.2 Tanimoto系数计算DL 按照下列公式计算DL。
T(x, y)＝x·y/(||x||2＋||y||2－x·y)
x代表基于Dragon软件计算的银杏叶提取物化合物描述符；
y代表基于 Drago软件计算的 Drugbank数据库中所有 6 511
个化合物描述符的平均值
1.4 靶点预测
使用结合了随机森林（RF）和支持向量机
（SVM）2 种方法后设计出来的预测软件[13]预测化
合物作用的相关靶点，同时，从 SEA数据库中根据
化合物结构的相似性对相关人类蛋白靶点进行预
测。将 2种方法预测的靶点进行整理，得到活性化
合物与相关靶点之间的作用关系。
1.5 网络构建
为了进一步解释化合物、靶标、通路和疾病之
间的复杂关系，构建了 2个网络。（1）化合物-靶点
网络（C-T）：将筛选出来的银杏叶活性成分和痛风
相关的靶点作用关系用 Cytoscape2.8.3[14]软件进行
建立。（2）靶点-通路网络（T-P）：在 KEGG 中对
所预测验证过的靶点进行通路搜索，建立靶点与疾
病间的通路关系。
1.6 研究方法
研究方法和流程见图 1。
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数据库建立
整理小分子化合物结构，保存*.mol2格式
口服生物利用度OB预测
化合物与P450蛋白用Sybyl软件模拟对接，
DRAGON软件计算描述符，用tanagra软件计算OB
类药性DL预测
综合OB和DL筛选出高活性的靶点
靶点预测和验证
通过数据库和文献查询痛风的通路、靶点
网络构建和分析
C-T 网络 T-P 网络
图 1 研究方法与流程
Fig. 1 Research methods and processes
2 结果与讨论
采用网络药理学方法来剖析银杏预防和治疗
痛风的可能作用机制，为寻找新的抗痛风先导化合
物提供有用的信息。
2.1 活性化合物筛选结果
通过数据库和文献查询共收集到银杏叶中小分
子化合物 158个，其中包括 61个黄酮类化合物，25
个萜类化合物，以 DL≥0.18和 OB≥30，筛选出活
性化合物 39 个，其中包括 11 个黄酮类化合物，11
个萜类化合物。具体化合物信息见表 1。
银杏黄酮和银杏内酯作为银杏叶中研究深入的
小分子化合物，具有广泛的生物活性。结果显示，
表 1 筛选的 39个活性化合物的 OB和 DL
Table 1 OB and DL of 39 active compounds screened
编号 化合物 OB/% DL
M_0 kaempferol 41.81 0.24
M_12 genkwanin 33.89 0.27
M_81 myricetin 32.62 0.32
M_147 4′-O-methyl-apigenin 34.35 0.27
M_67 3-O-(2-O-{6-O-[p-(β-D-glucosyl) oxy-trans-cinnamoyl]-β-D-glucosyl}-α-L-rhamnosyl) quercetin 49.05 0.24
M_68 3-O-(6-O-(α-L-rhamnosyl)-β-D-glucosyl) quercetin 50.38 0.24
M_69 3-O-(β-D-glucosyl) quercetin 47.37 0.32
M_71 3-O-[2-O-(β-D-glucosyl)-α-L-rhamnosyl] quercetin 44.27 0.31
M_73 3-O-{2-O-[6-O-(p-hydroxy-trans-cinnamoyl)-β-D-glucosyl]-α-L-rhamnosyl} quercetin 47.40 0.37
M_74 3-O-(6′′′-p-coumaroylglucosyl-β-1,4-rhamnoside) quercetin 49.69 0.33
M_86 3-O-[6-O-(α-L-rhamnosyl)-β-D-glucosyl] isorhamnetin 47.87 0.21
M_118 thymol 41.84 0.27
M_120 limonene 39.60 0.41
M_126 (E)-10,11-dihydro-6-oxo-atlantone 36.97 0.28
M_128 eudesmol 38.77 0.28
M_121 bilobalide 71.92 0.28
M_131 ginkgolide B 45.02 0.24
M_132 ginkgolide C 48.22 0.24
M_133 ginkgolide J 44.78 0.24
M_134 ginkgolide M 47.52 0.24
M_135 ginkgolide K 46.78 0.24
M_137 ginkgolide L 42.10 0.24
M_138 α-carotene 37.53 0.31
M_139 γ-carotene 31.97 0.24
M_30 protocatechuic acid 71.76 0.28
M_35 hexanoic acid 72.77 0.24
M_36 valeric acid 77.15 0.74
M_37 linolenic acid 45.01 0.73
M_38 linoleic acids 41.90 0.73
M_40 5,9,12-octadecatrienoic acid 44.73 0.75
M_41 oleic acid 33.13 0.76
M_47 2-hexenal 49.22 0.57
M_53 stigmasterol 43.83 0.21
M_54 campesterol 37.58 0.24
M_55 ionone 44.99 0.28
M_58 pinitol 41.78 0.28
M_60 syringaresinol-4′-O-β-D-glucopyranoside 33.33 0.21
M_62 3-[5,7-dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-8-yl]-4-methoxybenzoic acid 34.77 0.32
M_64 (Z,Z)-4,4′-(1,4-pentadiene-1,5-diyl) diphenol 40.90 0.27
化合物结构，保存为 mol2格式
综合 和 DL筛选出高活性的靶点
化 450蛋白用 Sybyl软件模拟对接，DRAGON
软件计算描述符，用 tanagra软件计算 OB

通过 献查询痛风的通路、靶点


OB预测


DL预测

靶点预测和验证

网络构建和分析

C-T网络


T-P网络


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大多数筛选出来的银杏黄酮和银杏内酯同时具有高
的OB和DL，如M_67（OB＝49.05%，DL＝0.24）、
M_68（OB＝50.38%，DL＝0.24）、M_69（OB＝
47.37%，DL＝0.32），目前黄酮类化合物在防治高尿
酸血症和痛风方面已有报道[15]。其中的槲皮素通过
抗炎作用表现出很强的治疗痛风性关节炎功效[16]。
Kaempferol（M_0）通过抑制黄嘌呤氧化酶从而治疗
痛风[17]。部分具有活性的黄酮和萜类结构式见图 2。

HO
OH
O
O
R2
R4
R3
R1
R1 R2 R3 R4 Name
OH H H OH M_0
OH OH OH OH M_81
H H H OCH3 M_147
O-rha-glc-coumaroyl-glc OH H OH M_67
O-glc-rha OH H OH M_68
O-glc OH H OH M_69
O-rha-glc OH H OH M_71
O-rha-glc-coumaroyl OH H OH M_73
O-rha-rha-coumaroyl OH H OH M_74
O-glc-rha OCH3 H OH M_86
OHO
OH O
OH
M_12
O O
O
O
O
O
HO
R2
CH3
CH3
CH3
R1
H3C
R3
O
R1 R2 R3 Name

OH H H M_131
OH OH OH M_132
OH OH H M_133
OH OH H M_134
H
H
H
O O
O
O
O
O
HO
CH3
CH3
CH3
O
H
H
H
R
R Name
OH M_135
H M_137
O
O
O
O
HO
H
H
O
O
OH
CH3
CH3
CH3
M_21

图 2 部分活性化合物结构式
Fig. 2 Structures of some active compounds
2.2 银杏叶抗痛风相关的靶点信息
查阅文献和 CTD（http://ctdbase.org/），搜寻
GOUT 致病基因，共查到 122 个，在 Uniprot
（http://www.uniprot.org/）网站上查找活性化合物靶
点和治病基因的 Uniprot ID，并一一对应，相同基
因 49个，对应 24个化合物。见表 2。银杏叶中潜
在作用于痛风的有 49 个靶点，它们的作用主要有
转运尿酸、抑制尿酸产生以及干扰 NALP3 炎症系
统。下面选取了 3个典型代表进行阐述。
2.2.1 尿酸盐阴离子转运体 1（URAT1）SLC22A12
2002 年日本学者 Enomoto 等[18]首次在肾皮质近曲
小管发现了大量表达的 URAT1，并检测到该蛋白在
近曲小管内重吸收尿酸的量高达一半左右。URAT1
基因突变会影响尿酸的重吸收过程，造成血尿酸水
平的异常。Shima 等[19]和关明等[20]分别在日本和中
国的受试者中，证实了 SLC22A12中的 rs893006多
态性与高尿酸血症密切相关。因此，Enomoto 等[18]
提出无论是原发性高尿酸血症还是高尿酸合并肾脏
损害，其患者的 URAT1基因都存在突变现象，这更
有力地说明了URAT1参与了尿酸的重吸收过程。在
银杏叶中化合物M_67、M_68_、M_69、M_71、M_73、
M_74都抑制 SLC22A12，进而可降低尿酸水平。
2.2.2 三磷酸腺苷结合盒 G 超家族成员 2（ATP-
binding cassette subfamily G member 2，ABCG2）
ABCG2是 1种三磷酸腺苷结合转运蛋白，在人的肿瘤
组织和正常细胞中均有表达，具有抑制消化道吸收
某些外源性物质以及参与形成血-脑、胎-血屏障等
生理功能。ABCG2 也是一种药物排出泵，是导致
肿瘤耐药的重要机制之一[21]。最近的研究还显示，
ABCG2 也在肾近曲小管刷状缘膜上大量表达，负
责尿酸的排泄，与高尿酸血症和痛风的发生也密切
相关[22]。
目前认为，相比其他尿酸盐转运体（URAT1 和
GLUT9），ABCG2的基因变异种类最多，对血尿酸水
平的影响最大[22-23]。除肾脏外，ABCG2 同样也是尿
酸排泄的肾脏外调节器，其除在肾近曲小管刷状缘膜
上表达外，还在小肠上皮细胞的顶端膜和肝脏细胞中
大量表达，负责尿酸在肾脏外的排泄[24]。日本研究者
通过分析 644名高尿酸血症患者和 1 623名尿酸值正
常者的情况，发现基因ABCG2是否变异与患病风险
有关。分析显示，该基因的变异会导致肾脏功能异常，
而人体内的大部分尿酸是通过肾脏排出。在银杏叶中
化合物M_67、M_68_、M_69、M_71、M_73、M_74
都作用于靶点 ABCG2，促进尿酸的排泄。
2.2.3 黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）
XOD 在人类嘌呤分解代谢中起重要作用[25]。XOD
催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，进而生成尿酸[25-26]，因
为尿酸是导致痛风的主要原因[27]，XOD是这种情况
治疗最有前途的目标。目前，药物别嘌呤醇和非布
索坦可通过抑制 XOD降低血清尿酸水平。
R1 2 R3 R4
M_0 OH H H OH
M_81 OH OH OH OH
M_147 H OCH3
M_67 O-rha-glc-coumaroyl-glc O H OH
M_68 O-glc-rha OH OH
M_69 O-glc OH H OH
M_71 O-rha-glc OH H OH
M_73 O-rha-glc-coumaroyl OH H OH
M_74 O-rha-rha-coumaroyl OH H OH
M_86 O-glc-rha OCH3 H OH
R1 R2 R3
M_131 OH H H
M_132 OH OH OH
M_133 OH OH H
M_134 OH OH H
R
M_135 OH
M_137 H
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表 2 痛风的调节基因
Table 2 Regulation genes of gout
编号 基因 蛋白 分子功能 Uniprot
P_1 CCL2 C-C motif chemokine 2 细胞因子 P13500
P_2 HMOX1 heme oxygenase 1 氧化还原酶 P09601
P_3 NFKBIA NF-kappa-B inhibitor alpha P25963
P_4 PPARA peroxisome proliferator-activated receptoralpha 催化剂、受体 Q07869
P_5 ABCB1 multidrug resistance protein 1 水解酶 P08183
P_6 ABCG2 ATP-binding cassette sub-family G member 2 转运蛋白 Q9UNQ0
P_7 ACACA Acetyl-CoA carboxylase 1 连接酶 Q13085
P_8 AKT1 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase 蛋白质激酶，丝氨酸/苏氨酸激酶，转移酶 P31749
P_9 ALB serum albumin P02768
P_10 BAX BCL2-associated X protein BAX黏液监管机构 Q07812
P_11 BCL2 apoptosis regulator bcl-2 P10415
P_12 CA2 carbonic anhydrase 2 裂解酶 P00918
P_13 CASP3 Caspase-3 水解酶、蛋白酶、巯基蛋白酶 P42574
P_14 CASP8 Caspase 8 水解酶、蛋白酶、巯基蛋白酶 Q14790
P_15 CASP9 Caspase 9 水解酶、蛋白酶、巯基蛋白酶 P55211
P_16 CCND1 G1/S-specific cyclin-D1 细胞周期蛋白、抑制因子 P24385
P_17 CD36 platelet glycoprotein 4 受体 P16671
P_18 CDKN1A cyclin-dependent kinase inhibitor 1a 蛋白激酶抑制因子 P38936
P_19 CPT1A carnitine-o-palmitoyltransferase 1, liverisoform 酰基转移酶、转移酶 P50416
P_20 CRP C-reactive protein P02741
P_21 CXCL10 C-X-C motif chemokine 10 细胞因子 P02778
P_22 CXCL8 interleukin-8 细胞因子 P10145
P_23 CYP2C19 cytochrome p450 2c19 单氧酶、氧化还原酶 P33261
P_24 CYP3A4 cytochrome p450 3a4 单氧酶、氧化还原酶 P08684
P_25 FABP4 fatty acid binding protein 4, adipocyte P15090
P_26 FOS proto-oncogene c-fos P01100
P_27 ICAM1 intercellular adhesion molecule 1 为病毒进入宿主细胞受体、受体 P05362
P_28 IFNG interferon, gamma 细胞因子 P01579
P_29 IL1A interleukin 1, alpha 细胞因子、分裂素、热原质 P01583
P_30 IL1B interleukin 1, beta 细胞因子、分裂素、热原质 P01584
P_31 IL-6 interleukin 6 细胞因子、生长因子 P05231
P_32 INS insulin 激素 P01308
P_33 MMP9 matrix metallopeptidase 9 金属蛋白酶、水解酶、蛋白酶 P14780
P_34 MPO myeloperoxidase 氧化还原酶、过氧化物酶 P05164
P_35 ABCC1 multidrug resistance-associated protein 1 水解酶 P33527
P_36 MYC myc proto-oncogene protein 催化剂 P01106
P_37 NOS3 nitric oxide synthase, endothelial 氧化还原酶 P29474
P_38 PPARD peroxisome proliferator-activated receptor delta 激活剂、受体 Q03181
P_39 PPARG peroxisome proliferator-activated receptor gamma 激活剂、受体 P37231
P_40 PTGS2 prostaglandin G/H synthase 2 synthase and cyclooxygenase 加双氧酶、氧化还原酶、过氧化物酶 P35354
P_41 SELE E-selectin P16581
P_42 SLC22A12/URAT1 solute carrier family 22 member 12 Q96S37
P_43 STAT1 signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta 催化剂 P42224
P_44 STAT3 signal transducer and activator of transcription 3 response

催化剂 P40763
P_45 TGFB1 transforming growth factor, beta 1 生长因子、分裂 P01137
P_46 TNF tumor necrosis factor 细胞因子 P01375
P_47 VCAM1 vascular cell adhesion protein 1 P19320
P_48 VEGFA vascular endothelial growth factor a 生长因子、有丝分裂原 P15692
P_49 XDH xanthine dehydrogenase/oxidase 氧化还原酶 P47989

别嘌呤醇广泛用于治疗慢性痛风，已超过 40
年的临床应用。然而，服用别嘌呤常常带来副作用
如发热、皮疹、肾功能下降、肝细胞损伤、白细胞
增多、嗜酸性粒细胞增多[28]。在目前的研究中[29]，
槲皮素、桑色素、杨梅酮、山柰酚、葛根素表现出
显著的抑制肝脏 XOD 活性。可能类黄酮主要抑制
XOD活性，降低血清尿酸盐的水平。化学结构分析
表明，平面结构的羟基黄酮类化合物在降尿酸中起
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到了至关重要的作用。
NALP3炎症体[30]是一类细胞内膜式识别受体，
同 Toll样受体（toll-like receptors，TLR）一样，是
固有免疫系统对病原体的一种重要感受器，广泛参
与对病原体上病原相关分子模式的识别，同时也可
感知内源性危险信号相关分子模式，产生相应的炎
症应答反应。近期研究显示，NALP3炎症体与痛风
炎症发生密切相关。单钠尿酸盐（MSU）晶体作为
一个危险信号能被模式识别受体识别，活化多个过
程最终导致NALP3炎性体形成，促进白细胞介素-1β
（1L-1β）前体转化为成熟的 1L-1β，诱导痛风炎症
发生。
2.3 网络构建与分析
研究表明，银杏叶提取物具有降尿酸作用，但
是对于具体通过什么方式降低尿酸的研究却很少。
银杏叶提取物对痛风的作用很明显是一个复杂的
过程，并非仅是单一化合物作用于单一靶点，而是
银杏叶中活性物质共同作用于多个靶点，进而协同
作用于痛风疾病的复杂网络。本研究建立了 C-T和
T-P 网络，通过对这 2 种网络进行分析，来探究活
性化合物与其相关靶点之间的关系，分析银杏预防
和治疗痛风的潜在作用机制。
2.3.1 C-T网络分析 在对筛选得到的 39个活性化
合物通过靶点预测软件对潜在靶点进行预测，发现
有 15 个化合物没有靶点与其相关，删去这 15 个化
合物后，将“活性化合物”与“潜在靶点”按照相
互对应关系使用Cytoscape 2.8.3构建出C-T网络（图
3）。C-T 网络中包含 73 个节点（24 个化合物和 49
个靶点）。从图中可以看出，18 个活性化合物与
NOS3、NOS2、PPARG、PTGS2、CA2联系紧密。


圆形代表痛风靶点，菱形代表银杏小分子，圆形越大，与该靶点相连的化合物越多
Pink circles represent the targets of gout, cyan diamonds represent the small molecular compounds of ginkgo
While the bigger the circles are, the more compounds the targets connected with
图 3 化合物-靶点网络
Fig. 3 Compound-target network
化合物M_67、M_68、M_69、M_71、M_73、
M_74与疾病相关的靶点数分别为 42、40、42、38、
41、40。
2.3.2 T-P 网络分析 抑制动力学分析表明[17]，山
柰酚（M_0）可逆性竞争抑制 XOD 活性。银杏叶
中的 M_67、M_68、M_69 能抑制尿酸代谢中的黄
嘌呤氧化酶（XDH），降低尿酸的产生。
对痛风致病基因与银杏叶中的靶点进行通路
富集，结果显示大部分通路与炎症通路相关联，
Toll-like 相关：AKT2、CASP8、NFKBIA、FOS、
TNF、IL1B、STAT1、CXCL10；NOD-like 相关：
CASP8、IKB、CCL2、TNF、IL1B。
CASP8、IκB、CCL2、TNF-α、IL-1β 为 NOD-like
通路中的相关靶点。MSU 作为一个内源性危险信
号，沉积于组织会激发强烈的炎症反应，并且能被
模式识别受体识别，激活多个过程，最终导致
NALP3炎性体的形成（图 4）。NALP3炎性体作为
一个多蛋白复合体，活化后可以介导半胱氨酸天冬
氨酸蛋白酶-1（caspase-1）的激活，从而促进 IL-1β
前体转化为成熟的 IL-1β，诱导痛风炎症的发生[31]。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 15期 2016年 8月

·2699·

caspase 1
NF-kβ
Procaspase 1
IL-1β
FOS
ProIL-1β
MSU
NALP3
TNF-α
NFKBIA
Ginkgo
Gouty inflammation
Gouty inflammation
Nucleus
IL-1β
Cytoplasm
MSU
Toll-like receptor
signaling pathway
FOS
STAT1
CXCL10
CCL2
NF-kβMyD88

图 4 MSU诱导的 NALP3炎性体信号通路
Fig. 4 NALP3 inflammatory body signal pathway induced by MSU
3 讨论
痛风是一种复杂的过程，涉及多个基因和各种
复杂的疾病，这使得破译痛风机制更加困难。在本
研究中，通过毒药物动力学（ADME）筛选、靶点
预测、网络构建以及通路分析的网络药理学方法对
银杏叶进行研究，筛选出了银杏叶中的活性分子，
对其治疗痛风的潜在作用机制进行了阐述。银杏叶
中小分子化合物 158 个，其中包括 61 个黄酮类化
合物，25个萜类化合物，以 DL≥0.18和 OB≥30，
筛选出活性化合物 39个，其中包括 11个黄酮类化
合物和 11个萜类化合物。
通过网络和通路分析，银杏叶提取物可能通过
以下 3种方式治疗痛风：减少尿酸生成、增加尿酸
的排泄、抑制由疾病造成 NALP3炎性紊乱。
本研究首次应用网络药理学研究系统对银杏
叶中的活性化合物及其对痛风的作用机制进行系
统研究，从理论预测、分析角度，阐明了银杏叶提
取物治疗痛风的潜在作用机制。然而，仍然需要进
一步的实验及临床研究对其进行验证及完善。
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