全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 21 期 2013 年 11 月

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痰热清注射液不同组分配伍对主要活性成分药动学的影响
刘绍勇 1，张小利 1，张振华 1，易 月 1，张 基 2，刘 李 2*，刘晓东 2
1. 上海凯宝药业股份有限公司，上海 201401
2. 中国药科大学 药物代谢动力学重点实验室，江苏 南京 210009
摘 要：目的 研究痰热清注射液不同组分配伍给药对 3 种活性标志物黄芩苷、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸在大鼠体内药动学
的影响，探讨痰热清注射液配伍的合理性。方法 将 36 只 SD 大鼠随机分成 6 组，分别尾 iv 给予黄芩提取物、熊胆粉提取物、
黄芩＋熊胆粉、黄芩＋山羊角提取物、黄芩＋熊胆粉＋山羊角、黄芩＋熊胆粉＋山羊角＋金银花提取物 1 次。LC-UV 方法测
定黄芩苷的血药浓度，LC-MS 方法测定熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的血药浓度，WinNonlin 6.3 软件计算药动学参数。结果 痰
热清注射液不同配伍给药后，熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的药动学参数无显著差异，仅使黄芩苷的 AUC 发生改变，且其 AUC
值呈现黄芩<黄芩+山羊角<黄芩+熊胆粉+山羊角<黄芩+熊胆粉+山羊角+金银花的变化，但差异无统计学意义。熊去氧胆酸
和鹅去氧胆酸的药动学参数基本未发生改变，表明不同配伍不改变熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的药动学行为。结论 痰热清注
射液不同配伍可影响黄芩苷在大鼠体内的药动学行为，增加其暴露量，但不影响熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的药动学行为。
关键词：痰热清注射液；黄芩苷；熊去氧胆酸；鹅去氧胆酸；配伍
中图分类号：R289.1；R969.1 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)21 - 3030 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.21.016
Effect of Tanreqing Injection in various formula compatibilities on
pharmacokinetics of main components
LIU Shao-yong1, ZHANG Xiao-li1, ZHANG Zhen-hua1, YI Yue1, ZHANG Ji2, LIU Li2, LIU Xiao-dong2
1. Shanghai Kaibao Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 201401, China
2. Key Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China
Abstract: Objective To study the pharmacokinetic effect of three active markers, baicalin (BC), ursodeoxycholic acid (UDCA), and
chenodeoxycholic acid (CDCA) in plasma of rats after iv administration of Tanreqing Injection (TI) in various compatibilities, which
contained scutellaria extraction (SE), bear gall powder extraction (BE), Cornu caprae hircus extraction (CE) and Lonicerae Flos
extraction (FE), including SE, BE, SE-BE (SE and BE), SE-CE (SE and CE), SE-BE-CE (SE, BE and CE), and SE-BE-CE-FE (SE, BE,
CE, and FE):. To discuss the rationality of TI compatibility, the effects of TI in various compatibilities on the pharmacokinetics of BC,
UDCA, and CDCA in plasma of rats were investigated. Methods Thirty-six experimental rats were randomly divided into six groups,
and treated with SE, BE, SE-BE, SE-CE, SE-BE-CE, and SE-BE-CE-FE. After the simultaneous extraction of the three major bioactive
components in plasma of rats, the concentration of BC was determined using LC-UV method, and UDCA as well as CDCA was
determined using LC-MS method. The experimental data were analyzed by WinNonlin 6.3 software and the pharmacokinetic
parameters of BC, UDCA, and CDCA in these recipes were evaluated. Results The pharmacokinetic parameters of UDCA and CDCA
did not change after iv administration of TI in various compatibilities. However, the TI in various compatibilities increased the AUC of
BC after iv administration. The change degrees were SE < SE-CE < SE-BE-CE < SE-BE-CE-FE but with no statistical significance.
The pharmacokinetic parameters of UDCA and CDCA did not obviously change, which indicated that the different compatibilities
did not change the pharmacokinetic behavior of UDCA and CDCA . Conclusion TI in various compatibelities could increase
the exposure of BC following the iv administration, but could not affect the pharmacokinetic behaviors of UDCA and CDCA.
Key words: Tanreqing Injection; baicalin; ursodeoxycholic acid; chenodeoxycholic acid; compatibility

收稿日期：2013-06-17
基金项目：国家重点基础研究发展计划（“973”计划）（2011CB505300，2011CB505303）
作者简介：刘绍勇，男，上海凯宝药业股份有限公司副总经理。Tel: (025)83271006 Fax: (025)83271060 E-mail: liushaoyong0801@sina.com
*通信作者 刘 李 Tel: (025)83271006 E-mail: liulee@yeah.net
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 21 期 2013 年 11 月

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痰热清注射液以黄芩为君药、熊胆粉和山羊角
合为臣药，金银花为佐药，连翘为使药，5 味药相
配，共奏清热化痰、解毒利胆之功效，临床上用于
风温肺热病属痰热阻肺证，肺炎早期、急性支气管
炎、慢性支气管炎急性发作以及上呼吸道感染属上
述证候者的治疗[1-4]。痰热清注射液中主要活性成分
是黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸，在制剂中的
质量浓度分别为 6.1、6.6、1.1 mg/mL。本实验通过
比较黄芩提取物、熊胆粉提取物、黄芩＋熊胆粉提
取物、黄芩＋山羊角提取物、黄芩＋熊胆粉＋山羊
角提取物、黄芩＋熊胆粉＋山羊角＋金银花提取物
和痰热清注射液中黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆
酸 3 种活性标志物在大鼠体内药动学的变化规律，
探讨痰热清注射液配伍的合理性，为痰热清注射液
临床合理用药提供实验依据。
1 材料
1.1 药品与试剂
痰热清注射液（批号 110212），黄芩、熊胆粉、
山羊角和金银花提取物（批号 110121），均由上海
凯宝药业有限公司提供。痰热清注射液中黄芩苷、
熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的质量浓度分别为 6.1、
6.6、1.1 mg/mL，黄芩提取物中黄芩苷的质量分数
为 90.1%，熊胆粉提取物中熊去氧胆酸和鹅去氧胆
酸的质量分数分别为 82.5%、13.1%。每 7.88 g 黄芩
提取物、每 8.98 克熊胆粉提取物、每 5.6 克山羊角
提取物均分别溶于 1 000 mL 含 10%丙二醇的生理
盐水。黄芩苷（批号 110715-201016）、熊去氧胆酸
（ 批 号 110755-9003 ）、 鹅 去 氧 胆 酸 （ 批 号
110806-200704）、内标芦丁（批号 110080-200707）
和双氯芬酸（批号 110334- 200302），均购于中国药
品生物制品检定所。甲醇、乙腈为色谱纯，德国
Merck 公司；其余试剂均为市售分析纯。
1.2 动物
SD 大鼠，雌雄各半，体质量（190±10）g，上
海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，许可证号
SCXK（沪）2008-0016。
1.3 仪器
日本岛津高效液相色谱仪（包括 2 个 LC—
20AD 送液泵、DGU—20A3 在线脱气机、SIL—20A
自动进样器、CTO—20A 柱温箱、SPD—20A 紫外
检测器、CBM—20A 系统控制器和岛津 Labsolutions
色谱工作站）；岛津 LC-MS 2020 液相色谱-质谱联
用仪（包括 LC—20ADXR 送液泵、DGU—20A3 脱
气机、SIL—20ACXR 自动进样器、CTO—20A 柱温
箱、电喷雾离子化接口 ESI 和岛津 Labsolutions 质
谱工作站）；Milli-Q Gradient A10 超纯水器，美国
Millipore 公司；Thermo SPD—2010—230 台式真空
浓缩仪、Sorvall Stratos 台式高速冷冻离心机，美国
Thermo 公司；Eppendorf 5810R 高速离心机，德国
Eppendorf 公司；Vortex—2 旋涡混合器，美国
Scientific Industries 公司。
2 方法
2.1 溶液的制备
2.1.1 内标溶液的制备 精密称取内标芦丁、双氯
芬酸各适量，用甲醇配制成 1.0 mg/mL 贮备液，临
用时用甲醇分别稀释至 25、4 μg/mL。
2.1.2 对照品溶液的制备 精密称取黄芩苷、熊去
氧胆酸、鹅去氧胆酸对照品各适量，用甲醇配制成
分别含黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸均为 0.6
mg/mL 的混合对照品溶液。
2.2 色谱条件
2.2.1 黄芩苷的测定 色谱柱为 Waters Symmtry
C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为 5 mmol/L
磷酸二氢钠（含 0.05%磷酸）（A）、乙腈（B）；体
积流量 1.5 mL/min；柱温 40 ℃；紫外检测波长 276
nm；进样量 20 μL。梯度洗脱程序：0～2 min，85%A；
2～3 min，线性过渡到 76%；3～10 min，76%A；
10～11 min，线性过渡到 40%；11～13.5 min，40%A；
13.5～16 min，线性回归到 85%；16～19 min，85%A
平衡色谱柱。工作曲线范围 0.078～20 μg/mL，定量
限为 0.078 μg/mL。
2.2.2 熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的测定 色谱柱为
Waters Atlantis T3（150 mm×2.1 mm，5 μm）；预柱
为 Phenomennex SecurityGuard Cartridges C18 柱（4
mm×2.0 mm）；等度洗脱；流动相为甲醇-水（24∶
76，含 1 mmol/L 乙酸铵-0.01%甲酸）；体积流量 0.2
mL/min；柱温 40 ℃；进样量 5 μL。
2.3 质谱条件
离子化方式为 ESI，扫描方式为 SIM，离子模
式为负离子。检测离子：熊去氧胆酸 [M－H]−m/z：
391.05，鹅去氧胆酸 [M－H]− m/z：391.05，双氯芬
酸 [M－H]−m/z：293.80。加热模块温度 350 ℃；
脱溶剂管温度 250 ℃；干燥气体积流量 10.0 L/min；
雾化气体积流量 1.5 L/min，接口电压－4.5 kV。熊
去氧胆酸、鹅去氧胆酸及双氯芬酸的基质效应在
85%～ 115%。熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸均在
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 21 期 2013 年 11 月

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0.078～20 μg/mL 具有良好的线性关系，定量下限为
0.078 μg/mL。
2.4 痰热清注射液不同组分配伍在大鼠体内的药
动学指标研究
前期研究显示，大鼠内源性胆酸的血药浓度呈
时间节律性，熊去氧胆酸的血药浓度较低，15︰00
以后的血药浓度绝大部分在定量限以下；鹅去氧胆
酸血药浓度高于熊去氧胆酸，13︰00 以后血药浓度
有所下降，在 13︰00～20︰00 本底比较稳定[5]。为
了最大限度地减少内源性胆酸的干扰，实验在 13︰
00 以后进行。
2.4.1 分组与给药 大鼠适应性喂饲 2 周，取大鼠
36 只，雌雄各半，随机将大鼠分成 6 组（每组 6 只），
分别为黄芩提取物组、熊胆粉提取物组、黄芩＋熊
胆粉组、黄芩＋山羊角提取物组、黄芩＋熊胆粉＋
山羊角组、黄芩＋熊胆粉＋山羊角＋金银花提取物
组。大鼠禁食、自由饮水 18 h 后尾 iv 给药 1 次，各
组分的剂量参照原制剂中的配比（痰热清注射液给
药剂量为 5 mL/kg）。于给药后 5、10、15、20、30、
60、120、240、360 min，眼底静脉丛连续取血，置
于肝素处理的试管中，4 000 r/min 离心 10 min，分
离血浆，置−20 ℃冰箱保存待测。
2.4.2 血浆中黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸测
定[5] 50 μL 血浆加混合内标 10 μL，混匀，加 900 μL
甲醇-醋酸乙酯-甲酸（50∶50∶1）混合溶剂，涡旋
10 min，18 000 r/min 离心 2 次，10 min，取 800 μL
上清，45 ℃真空浓缩挥干，100 μL 甲醇-水（1∶1）
复溶，涡旋 5 min，18 000 r/min 离心 2 次，10 min。
取 20 μL 上清，LC-UV 法测定黄芩苷的量；取 5 μL
上清，LC-MS 法测定熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸。
2.5 数据处理
采用 WinNonlin 6.3 软件对大鼠体内的药时曲
线进行非房室模型拟合，采用 SPSS 17.0 软件对痰
热清注射液组分不同配伍组之间的药动学参数进行
比较，数据用 ±x s 表示。
3 结果
大鼠 iv 给予黄芩提取物、黄芩＋熊胆粉提取
物、黄芩＋山羊角提取物、黄芩＋熊胆粉＋山羊角
提取物及黄芩＋熊胆粉＋山羊角＋金银花提取物
后，大鼠血浆中黄芩苷 t1/2 分别为（38.38±9.01）、
（39.54±5.64）、（47.45±5.65）、（42.43±2.91）、
（41.05±5.20）min，与 iv 痰热清注射液后黄芩苷的
t1/2（49.32±11.93）min 相近[5]，5 个配伍组黄芩
苷的 AUC 的变化呈现黄芩单用、黄芩＋山羊角、
黄芩＋熊胆粉＋山羊角、黄芩＋熊胆粉＋山羊角＋
金银花合用逐渐增大的趋势。各配伍组合 iv 给药后
黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的血药浓度-时间
曲线见图 1～3，药动学参数见表 1～3。

图1 大鼠 iv痰热清注射液不同组分配伍组合后黄芩苷平均
血药浓度-时间曲线 ( ± = 6x s , n )
Fig. 1 Concentration-time profiles of BC after iv
administration of TI in various compatibilities
to rats ( ± = 6x s , n )

图2 大鼠 iv痰热清注射液不同组分配伍组合后熊去氧胆酸
平均血药浓度-时间曲线 ( ± = 6x s , n )
Fig. 2 Concentration-time profiles of UDCA after iv
administration of TI in various compatibilities
to rats ( ± = 6x s , n )

图3 大鼠 iv痰热清注射液组分不同配伍组合后鹅去氧胆酸
平均血药浓度-时间曲线 ( ± = 6x s , n )
Fig. 3 Concentration-time profiles of CDCA after iv
administration of TI in various compatibilities
to rats ( ± = 6x s , n )

200
160
120
80
40
0
0 60 120 180 240 300 360
黄
芩
苷
/
(μ
g·
m
L−
1 )
黄芩
黄芩＋熊胆粉
黄芩＋山羊角
黄芩＋熊胆粉＋山羊角
黄芩＋熊胆粉＋山羊角＋金银花
痰热清注射液
t / min
200
160
120
80
40
0熊
去
氧
胆
酸
/
(μ
g·
m
L−
1 )

0 60 120 180 240 300 360
熊胆粉
黄芩＋熊胆粉
黄芩＋熊胆粉＋山羊角
黄芩＋熊胆粉＋山羊角＋金银花
痰热清注射液
t / min
0 60 120 180 240 300 360
50
40
30
20
10
0鹅
去
氧
胆
酸
/
(μ
g·
m
L−
1 )

t / min
熊胆粉
黄芩＋熊胆粉
黄芩＋熊胆粉＋山羊角
黄芩＋熊胆粉＋山羊角＋金银花
痰热清注射液
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 21 期 2013 年 11 月

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表 1 大鼠 iv 痰热清注射液不同组分配伍组合和痰热清注射液后血浆中黄芩苷的主要药动学参数 ( ± = 6x s , n )
Table 1 Pharmacokinetic parameters of BC in plasma of rats after iv administration of SE, SE-BE, SE-CE,
SE-BE-CE, SE-BE-CE-FE, and TI ( ± = 6x s , n )
参数 单位 黄芩 黄芩＋熊胆粉 黄芩＋山羊角
黄芩＋熊胆粉＋
山羊角
黄芩＋熊胆粉＋山
羊角＋金银花
痰热清注射液
AUC0-τ min·μg·L−1 3 015.87±1 101.70 2 816.79±956.77 3 424.30±934.07 3 752.56±1 352.74 4 931.03±1 420.46 3 579.72±1 671.03
AUC0-∞ min·μg·L−1 3 077.53±1 088.31 2 872.18±969.88 3 514.26±945.32 3 835.00±1 355.06 5 017.47±1 441.24 3 679.03±1 734.89
t1/2 min 38.38±9.01 39.54±5.64 47.45±5.65 42.43±2.91 41.05±5.20 49.32±11.93
Ka min−1 0.02±0.01 0.018±0.002 0.015±0.002 0.016±0.001 0.017±0.002 0.015±0.003
MRT min 41.33±7.37 39.78±5.49 53.69±10.39 46.90±10.37 44.07±6.06 54.26±16.10
Cmax, 5 min μg·L−1 159.24±26.26 137.04±22.43 158.05±9.55 186.48±54.37 211.29±49.24 144.99±16.72
CL L−1·kg−1·min−1 0.013±0.004 0.013±0.004 0.011±0.003 0.010±0.003 0.008±0.003 0.010±0.004
Vd L·kg−1 0.73±0.31 0.79±0.33 0.75±0.31 0.61±0.17 0.46±0.20 0.66±0.22

表 2 大鼠 iv 痰热清注射液不同组分配伍组合和痰热清注射液后熊去氧胆酸的主要药动学参数 ( ± = 6x s , n )
Table 2 Pharmacokinetic parameters of UDCA in plasma of rats after iv administration of BE, SE-BE, SE-BE-CE,
SE-BE-CE-FE, and TI ( ± = 6x s , n )
参数 单位 熊胆粉 黄芩＋熊胆粉
黄芩＋熊胆粉＋
山羊角
黄芩＋熊胆粉＋
山羊角＋金银花
痰热清注射液
AUC0-τ min·μg·L−1 2 847.24±949.83 2 702.06±379.94 2 656.25±538.19 2 616.30±952.23 2 372.93±636.11
AUC0-∞ min·μg·L−1 2 960.00±1 030.44 2 760.90±393.81 2 749.64±576.50 2 708.84±995.41 2 564.06±719.37
t1/2 min 68.35±12.09 61.75±11.04 59.05±16.27 63.48±25.92 70.94±43.64
Ka min−1 0.010±0.002 0.012±0.002 0.012±0.003 0.013±0.006 0.012±0.005
MRT min 64.66±31.69 45.85±15.28 65.87±30.98 59.27±25.82 99.04±42.79
Cmax, 5 min μg·L−1 184.31±8.16 181.63±7.81 157.55±21.79 168.67±17.52 126.55±10.07
CL L−1·kg−1·min−1 0.014±0.004 0.014±0.002 0.014±0.003 0.015±0.006 0.014±0.004
Vd L·kg−1 1.33±0.40 1.22±0.28 1.16±0.27 1.42±0.79 1.48±1.32

表 3 大鼠 iv 痰热清注射液不同组分配伍组合和痰热清注射液后鹅去氧胆酸的主要药动学参数 ( ± = 6x s , n )
Table 3 Pharmacokinetic parameters of CDCA in plasma of rats after iv administration of BE, SE-BE, SE-BE-CE,
SE-BE-CE-FE, and TI ( ± = 6x s , n )
参数 单位 熊胆粉 黄芩＋熊胆粉
黄芩＋熊胆粉＋
山羊角
黄芩＋熊胆粉＋
山羊角＋金银花
痰热清注射液
AUC0-τ min·μg·L−1 811.65±387.36 643.83±109.17 764.15±200.63 845.80±260.08 626.81±205.18
AUC0-∞ min·μg·L−1 917.88±513.18 687.37±137.01 859.55±237.45 944.36±312.43 735.84±271.87
t1/2 min 105.71±28.01 98.76±15.76 106.59±24.44 106.93±22.85 102.09±12.40
Ka min−1 0.007±0.002 0.007±0.001 0.007±0.002 0.007±0.001 0.007±0.001
MRT min 108.33±48.38 82.61±30.52 119.54±39.76 120.28±35.61 155.38±44.26
Cmax, 5 min μg·L−1 45.38±8.23 37.61±6.49 37.48±2.40 33.32±5.19 22.02±1.65
CL L−1·kg−1·min−1 0.006±0.003 0.009±0.002 0.007±0.002 0.006±0.002 0.008±0.003
Vd L·kg−1 0.90±0.51 1.19±0.22 1.01±0.21 0.93±0.22 1.22±0.43

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4 讨论
痰热清注射液以黄芩为君药，上行清肺火，下
行泻膀胱火；熊胆粉和山羊角为臣药，前者具有解
痉、解毒、抑菌抗炎、镇咳、祛痰平喘等作用；金
银花和连翘为佐使药，以助清热解毒、清热宣透等。
本实验以痰热清注射液中主要成分黄芩苷、熊去氧
胆酸和鹅去氧胆酸为标志物，比较了痰热清注射液
中组分不同配伍对上述 3 种成分在大鼠体内药动学
参数的影响，并与大鼠 iv 痰热清注射液后的结果进
行比较。结果显示，黄芩、黄芩＋熊胆粉、黄芩＋
山羊角、黄芩＋熊胆粉＋山羊角、黄芩＋熊胆粉＋
山羊角＋金银花各配伍组血浆中黄芩苷 t1/2 值与 iv
痰热清注射液的相近[5]，5 个配伍组黄芩苷的 AUC
值呈现黄芩＜黄芩＋山羊角＜黄芩＋熊胆粉＋山羊
角＜黄芩＋熊胆粉＋山羊角＋金银花趋势，提示可
能存在抑制黄芩苷体内消除的因素。四药合用组黄
芩苷的 AUC 甚至高于痰热清注射液组，但无显著
差异。各配伍组大鼠血浆中熊去氧胆酸的药动学参
数与痰热清注射液的相近，鹅去氧胆酸的实验结果
与之类似。
综上所述，痰热清注射液组分不同配伍可以影
响黄芩苷在大鼠体内的药动学行为，增加其暴露量，
而对熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的药动学行为无明显
影响。
参考文献
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