全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 10 期 2012 年 10 月

·2062·
·综 述·
环糊精包合药物胃肠道转运过程及机制研究进展
徐晓琰 1, 2, 3，恽 菲 1, 2, 3，狄留庆 1, 2, 3*，赵晓莉 1, 2, 3，毕肖林 1, 2, 3，单进军 1，康 安 1
1. 南京中医药大学药学院，江苏 南京 210046
2. 南京市中药微丸产业化工程技术研究中心，江苏 南京 210046
3. 江苏省中药高效给药系统工程技术研究中心，江苏 南京 210046
摘 要：环糊精包合可提高难溶性药物溶解度，增加挥发性或不稳定性成分的稳定性，提高药物的生物利用度。在文献研究
的基础上，综合分析环糊精包合对药物吸收及生物利用度的影响，探讨包合物胃肠道给药后环糊精对包合的客分子药物吸收
的影响机制，为进一步阐明包合物中药物在胃肠吸收过程中释放与跨膜转运规律奠定基础。
关键词：环糊精；生物利用度；吸收；包合物；胃肠道转运
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)10 - 2062 - 04
Research progress in gastrointestinal transportation of cyclodextrin inclusion
complex and its mechanism
XU Xiao-yan1, 2, 3, YUN Fei1, 2, 3, DI Liu-qing1, 2, 3, ZHAO Xiao-li1, 2, 3, BI Xiao-lin1, 2, 3, SHAN Jin-jun1, KANG An1
1. School of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, China
2. Nanjing Engineering Research Center for Industrialization of Chinese Medicine Pellets, Nanjing 210046, China
3. Jiangsu Provincial TCM High Efficient Drug Delivery System Engineering Technology Research Center, Nanjing
210046, China
Key words: cyclodextrin (CD); bioavailability; absorption; inclusion complex; gastrointestinal transportation

环糊精是至少有6个D-吡喃葡萄糖单元环状排
列而成的一组低聚糖化合物。由于其具有环状中空
圆筒型结构，因此能与多种化合物（客体分子）形
成包合物，在一定条件下，客体分子又从环糊精分
子腔内释放出来而被人体吸收[1]。文献研究表明，
环糊精包合可增加药物的溶解度、稳定性，提高药
物的生物利用度[2-3]；但也有文献报道环糊精包合后
并不一定能提高药物生物利用度，有的药物经环糊
精包合后其生物利用度反而降低[4]。环糊精包合药
物经胃肠道给药后，药物是以包合物形式跨膜转运
还是自包合物中释放后再被吸收？药物转运过程中
环糊精对药物吸收的影响及其机制如何？这些问题
需要进一步研究。本文基于上述问题对环糊精包合
药物胃肠道转运过程及机制研究进展进行系统的综
述，为更好地应用环糊精包合技术提供参考。
1 环糊精包合对药物生物利用度的影响
环糊精包合后可提高药物生物利用度，将难溶
性药物制成包合物后可提高其在水中的溶解度，进
一步提高药物的生物利用度，增强药效，减少给药
剂量。
蒋晔等[5]采用冷冻干燥法制备了 9-硝基喜树
碱羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）包合物，增加了药
物的溶解度和体外溶出速率，提高了药物体内生物
利用度和内酯型有效结构的比例，体外细胞毒活性
实验显示，包合物能提高药物对肿瘤细胞生长的抑
制作用，提示包合物可能具有更好的药效。廖昌军

收稿日期：2012-06-15
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81073071）；江苏省“青蓝工程”科技创新团队支持计划 [苏教师（2008）30 号]；江苏省优势学科建
设工程资助项目（ysxk-2010）
作者简介：徐晓琰（1987—），女，南京中医药大学 2010 级药剂学硕士研究生。
*通讯作者 狄留庆 Tel: (025)85811071 E-mail: diliuqing928@163.com
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等[6]研究葛根素-β-环糊精包合物与葛根素原料药 ig
后小鼠体内的生物利用度的变化，葛根素在小鼠体内
药动学过程符合二室模型，葛根素原料药的 AUC、
Cmax和 tmax分别为 1 657.28 mg/(L·min)、26.34 mg/L
和 30 min，而葛根素 β-环糊精包合物的分别为
3 504.30 mg/(L·min)、77.34 mg/L和 30 min，两者AUC
之间有显著性差异，葛根素进行 β-环糊精包合后可以
提高葛根素的口服生物利用度。大鼠 ig 水飞蓟素
HP-β-CD 包合物（受试样品）和水飞蓟宾胶囊剂（参
比样品）后，测定大鼠血浆中水飞蓟宾的浓度，大鼠
血浆药物浓度-时间曲线符合二室模型，与参比样品
相比，受试样品的生物利用度较高[7]。HP-β-CD 包合
柚皮素后能增加柚皮素的溶解度和柚皮素在 Caco-2
细胞的转运，以及柚皮素在大鼠体内的生物利用度[8]。
环糊精包合胆酸可提高其羊鼻黏膜渗透性，胆酸-
HP-β-CD 包合物的渗透系数和稳态流量分别为胆酸
的 1.46、144 倍[9]。另外，环糊精包合毛果芸香碱、
熊去氧胆酸后，同样可提高其生物利用度[10-11]。
通常环糊精包合可提高难溶性药物的溶解度，
增加药物的体内吸收，提高其生物利用度。但也有
文献报道，某些药物的生物利用度并没有因环糊精
包合而明显改善，加入竞争剂（与环糊精结合常数
较高的物质）后就能明显提高药物生物利用度。
Tokurmura 等[12]比较了桂利嗪单体药物、环糊精包
合桂利嗪及环糊精包合物中加入 DL-苯丙氨酸后桂
利嗪的生物利用度，发现加入 DL-苯丙氨酸后桂利
嗪生物利用度明显高于桂利嗪单体药物及环糊精包
合物，其原因可能是由于环糊精与药物形成紧密结
合，导致药物不易从环糊精分子腔中释放出来，加
入 DL-苯丙氨酸后可改善这种紧密结合，从而提高
包合后桂利嗪的生物利用度。
不同结构的药物被环糊精包合后，由于药物与
环糊精分子之间结合作用不同，药物自分子腔中释
放存在差异。有些药物与环糊精分子之间结合力强，
药物不易从环糊精分子腔中释放，其生物利用度反
而会降低。加入一些竞争剂则可改善此类药物由于
环糊精的结合作用而降低的生物利用度。
2 环糊精包合对药物体内吸收及胃肠道转运的影
响机制
2.1 增加难溶性药物的溶解度和溶出度
难溶性药物经环糊精包合后可明显增加药物的
水溶性，提高药物的溶出度，从而促进药物的胃肠
道吸收。江再茂等[13]比较氢氯噻嗪 β-环糊精包合前
后在人工胃液中的溶解度与溶出度，测得其在人工
胃液中的药物溶解度分别为：原料药 0.062 8 g、物
理混合物 0.095 0 g、β-环糊精包合物 0.195 7 g；其溶
出 50%药物的时间 t50分别为：原料药 15 min、物理
混合物 12 min、β-环糊精包合物 7.5 min。由此可得
出结论 β-环糊精包合后能增加氢氯噻嗪的溶解度和
溶出度。宋洪涛等[14]考察 HP-β-CD 对大蒜油溶解度
及稳定性的影响，结果显示 HP-β-CD 可显著增加大
蒜油中大蒜素在水中的溶解度，并且随着 HP-β-CD
质量浓度的增加，大蒜素的溶解度呈线性增加；pH
值为 5.0 时，大蒜油 HP-β-CD 包合物水溶液具有较
高的稳定性。黄芪甲苷是黄芪的有效成分，难溶于
水，HP-β-CD 包合黄芪甲苷可改善其在水中的溶解
度，且黄芪甲苷-HP-β-CD 溶液较为稳定[15]。采用紫
外分光光度法测定维生素 E-β-环糊精包合物的量及
溶出度，结果显示，包合物能显著提高维生素 E 的
体外溶出度，溶出过程符合 Weibull 分布模型，溶出
参数 r、m、β、Td 有统计学差异，说明 β-环糊精能
增加难溶性药物维生素 E 在水中的溶解性，有望提
高其生物利用度[16]。淫羊藿苷经 β-环糊精包合后溶
解度、稳定性、溶出度均大于单体药物[17]。
2.2 促进亲脂性药物透过不流动水层
亲脂性药物跨膜吸收时以被动转运为主，在胃
肠道细胞膜外面亲水性的黏膜黏液层和不流动水层
是亲脂性药物吸收的一道屏障，环糊精包合后可以
增加亲脂性药物在黏膜黏液层和不流动水层的透过
量，增加药物在细胞膜外的溶解度，使药物更好地
接触细胞膜从而增加吸收[18-19]。
Loftsson 等[20]以亲水性半透玻璃纸（相对分子
质量为 1.2×104～1.4×104）模拟细胞膜外不流动水
层，亲脂性的十二醇棉胶膜来模拟细胞膜，研究氢
化可的松-HP-β-CD 饱和溶液在不流动水层和细胞
膜的渗透性，发现药物能快速通过半透玻璃纸
（PAq＝4.19×10−6 cm/s），但通过十二醇棉胶膜的速
度小于半透玻璃纸。因此，通过玻璃纸/十二醇膜的
限速原因是脂质膜。
传统的口服吸收促进剂如脂肪酸类、脂肪胺类、
脂肪醇类等通常是促进药物进入细胞膜和打开生物
膜的阻隔性能，并不能促进药物透过不流动水层。
但是，环糊精能促进药物透过不流动水层而促进药
物的胃肠道吸收。
2.3 抑制 P-糖蛋白和多药耐药蛋白 2 的作用
在分子生物学领域，环糊精及其衍生物常常作
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为胆固醇消除因子，可以通过降低细胞膜上胆固
醇的量、影响细胞膜的物理结构或改变细胞膜脂
筏的流动性来抑制 P-糖蛋白（P-gp）的活性[21-23]。
Yunomae 等[24]比较了几种环糊精抑制 P-gp 和多药
耐药蛋白 2（MRP2）的作用发现，2, 6-二-O-甲基-β-
环糊精（DM-β-CD）能显著作用于 Caco-2 细胞顶
端的转运缓冲区，降低细胞质膜微囊胆固醇量，释
放 P-gp 和 MRP2，从而抑制其作用。
以 P-gp 为底物，盐酸小檗碱为模型药物，使用
大鼠在体单向肠灌流装置，分别测定灌流液中盐酸
小檗碱和酚红的浓度变化，研究 HP-β-CD 对盐酸小
檗碱肠道吸收的影响，以此评价环糊精包合作用对
P-gp 药泵的影响。结果显示 HP-β-CD 对盐酸小檗碱
的包合作用促进了大鼠肠道对盐酸小檗碱吸收[25]。
在 210～215 mmol/L 浓度内，DM-β-CD 可浓度依赖
性地增加罗丹明 123和他克莫司在单层Caco-2细胞
中的吸收，表明 DM-β-CD 增加他克莫司生物利用
度的机制除增溶作用外，还与抑制小肠上皮细胞
P-gp 作用有关[26]。
2.4 作用于细胞间紧密连接蛋白
环糊精可以降低细胞质膜胆固醇的量，影响细
胞紧密连接处的紧密连接蛋白 claudin 4 和 5，从而
打开细胞间紧密连接，促进水溶性药物吸收，此作
用较前面作用不是很明显[27]。有文献报道甲基-β-
环糊精复合胰岛素后可增加胰岛素在 Caco-2 细胞
的转运，这可能与甲基-β-环糊精能作用于细胞紧密
连接蛋白，打开细胞旁路有关[28]。
2.5 以环糊精包合物超分子形式跨膜转运
有研究认为环糊精包合物整体分子可跨膜转
运，而目前文献研究均认为环糊精包合药物超分子
并不能跨过生物膜（包括胃肠道细胞膜和皮肤），或
者有微量跨膜完全可以忽略不计[29-33]。
Loftsson 等[34]研究还发现，在环糊精-药物包合
物的水溶液中，药物处于包合物、非包合络合物共
存的平衡状态中，药物在包合物中的这种特殊的存
在状态可能是其肠吸收明显提高的原因。
3 结语
目前研究认为环糊精增加药物的溶解度、促进
药物的溶出、使药物易透过不流动水层为其促进吸
收的主要原因，而其作为 P-gp 和 MRP2 的抑制剂、
打开细胞旁路等都并不是环糊精促吸收的主要机
制，因环糊精主要作用于药剂学分类的第 II 类药物
（低溶解性、高渗透性），而此类药物主要以被动转
运的方式被吸收，环糊精能解决药物溶解性的问题，
从而能很好地促进药物的吸收[35-36]。
β- 环糊精以及环糊精的几种常见衍生物
（DM-β-CD、HP-β-CD 等）成为各国学者应用研究
的热点，但诸多问题尚未研究清楚。大多数学者都
认为环糊精包合后的包合物分子基本上不能透过细
胞膜而被摄取，包合物中药物必须释放后方可被吸
收，但由于环糊精自身能作用于紧密连接蛋白，打
开细胞旁路，而作为水溶性分子，包合物分子应该
能通过细胞旁路而被吸收，与大多数学者的认识不
符，需进一步考证。某些药物分子可能与环糊精分
子相互作用较强而难以被释放，从而降低了药物生
物利用度，所以不同结构类型的药物与环糊精分子
间的结合强弱及其对药物释放、吸收的影响尚待研
究阐明。环糊精能作用于细胞膜上的P-gp和MRP2，
主要是降低胆固醇的量，使 P-gp 和 MRP2 从细胞
膜上释放，此作用破坏了细胞膜的结构，所以是否
能把环糊精当成 P-gp 和 MRP2 抑制剂使用，剂量
上仍需斟酌[37]。文献报道环糊精通过选择性的摄取
盘状细胞和钝锯齿状红细胞，细胞膜上的胆固醇、
蛋白质等改变细胞形状，产生溶血作用，说明环糊
精具有一定的细胞毒性[38]，所以环糊精的用量问题
还有待进一步研究。
鉴于环糊精特殊性质和优良的生物特性，有关
环糊精的修饰、包结、配位、聚合及其应用研究方
兴未艾，尤其是环糊精作为酶模型以及作为自组装
与分子识别的主体将有良好的发展前景[39-40]。
参考文献
[1] 吴 霖, 俞 英. 环糊精超分子包结物的制备与应用
前景 [J]. 江苏化工, 2003, 31(2): 32-35.
[2] 荣立新, 孙 晖, 王克君, 等. 环糊精在药剂学上的应
用 [J]. 中国药学杂志, 2000, 35(10): 709-710.
[3] 张卫敏, 任晓文, 徐为人, 等. 分子模拟技术在释药技
术中的应用 [J]. 药物评价研究, 2012, 35(2): 86-89.
[4] Westerberg G, Wiklund L. Beta-cyclodextrin reduces
bioavailability of orally administered [H-3] benzo [a]
pyrene in the rat [J]. J Pharm Sci, 2005, 94(1): 114-119.
[5] 蒋 晔, 沙先谊, 张 伟, 等. 9-硝基喜树碱羟丙基-β-
环糊精冻干粉针剂的研究 [A]. 2010 年中国药学大会
暨第十届中国药师周, 2010 年中国药学大会暨第十届
中国药师周论文集 [C]. 北京: 中国药学会, 2010.
[6] 廖昌军, 曹丽萍, 高秀蓉, 等. 葛根素 β-环糊精包合物
小鼠血浆中生物利用度研究 [J]. 四川生理科学杂志,
2009, 31(2): 64-66.
[7] 肖 莉, 翟所迪, 赵荣生. 水飞蓟素羟丙基-β-环糊精
包合物在大鼠体内的生物利用度 [J]. 中国医院药学杂
志, 2006, 26(2): 140-142.
[8] Shulman M, Cohen M, Soto-Gutierrez A, et al. Enhance-
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 10 期 2012 年 10 月

·2065·
ment of naringenin bioavailability by complexation with
hydroxypropoyl-β-cyclodextrin [J]. Plos One, 2011, 6(4):
e18033.
[9] 苏柘僮, 杨 明, 吴品江, 等. 胆酸-羟丙基-β-环糊精
包合物的物相鉴别及体外鼻黏膜渗透评价 [J]. 中草
药, 2009, 40(6): 878-882.
[10] Freedman K A, Klein J W, Crosson C E. Beta-
cyclodextrins enhance bioavailability of pilocarpine [J].
Curr Eye Res, 1993, 12(7): 641-647.
[11] Panini R, Vandelli M A, Forni F, et al. Improvement of
ursodeoxycholic acid bioavailability by 2-hydroxypropyl-
beta-cyclodextrin complexation in healthy volunteers [J].
Pharmacol Res, 1995, 31(3/4): 205-209.
[12] Tokumura T, Nanba M, Tsushima Y, et al. Enhancement
of bioavailability of cinnarizine from its beta-cyclodextrin
complex on oral administration with DL-phenylalanine as
a competing agent [J]. J Pharm Sci, 1986, 75(4): 391-394.
[13] 江再茂, 刘受猛. β-环糊精包合物增加氢氯噻嗪溶解度
和溶出度的实验 [J]. 中华临床医药杂志, 2003, 64:
113-114.
[14] 宋洪涛, 郭 涛, 张跃新, 等. 2-羟丙基-β-环糊精对大
蒜油溶解度及稳定性的影响 [J]. 中草药, 2006, 37(2):
199-202.
[15] 王亚静, 高文远. 相溶解度法研究羟丙基-β-环糊精对黄
芪甲苷的增溶效果 [J]. 中草药, 2007, 38(5): 710-711.
[16] 金 燕, 吉 翔, 刘永琼, 等. 维生素 E-β-环糊精包合
物溶出度研究及 Weibull 模型分析 [J]. 数理医药学杂
志, 2010, 23(3): 344-347.
[17] 张 叶, 崔元璐, 田俊生, 等. 淫羊藿苷/β-环糊精包合
物的表征及体外溶出研究 [J]. 辽宁中医杂志, 2009,
36(3): 428-431.
[18] Loftsson T, Brewster M E. Pharmaceutical applications of
cyclodextrins: effects on drug permeation through
biological membranes [J]. J Pharm Pharmacol, 2011,
63(9): 1119-1135.
[19] Brewster M E, Noppe M, Peeters J, et al. Effect of the
unstirred water layer on permeability enhancement by
hydrophilic cyclodextrins [J]. Int J Pharm, 2007,
342(1/2): 250-253.
[20] Loftsson T, Konráðsdóttir F, Másson M. Influence of
aqueous diffusion layer on passive drug diffusion from
aqueous cyclodextrin solutions through biological
membranes [J]. Pharmazie, 2006, 61(2): 83-89.
[21] Arima H, Yunomae K, Morikawa T, et al. Contribution of
cholesterol and phospholipids to inhibitory effect of
dimethyl-beta-cyclodextrin on efflux function of
P-glycoprotein and multidrug resistance-associated
protein 2 in vinblastine-resistant Caco-2 cell monolayers
[J]. Pharm Res, 2004, 21(4): 625-634.
[22] Modok S, Heyward C, Callaghan R. P-glycoprotein
retains function when reconstituted into a sphingolipid
and cholesterol-rich environment [J]. J Lipid Res, 2004,
45(10): 1910-1918.
[23] Fenyvesi F, Fenyvesi E, Szente L, et al. P-glycoprotein
inhibition by membrane cholesterol modulation [J]. Eur J
Pharm Sci, 2008, 34(4/5): 236-242.
[24] Yunomae K, Arima H, Hirayama F, et al. Involvement of
cholesterol in the inhibitory effect of dimethyl-β-
cyclodextrin on P-glycoprotein and MRP2 function in
Caco-2 cells [J]. FEBS Lett, 2003, 536(1/3): 225-231.
[25] 张艳斌, 崔元璐. 环糊精包合作用对在体大鼠肠道 P-
糖蛋白药泵的影响 [J]. 中国药理学通报, 2008, 24(10):
1318-1323.
[26] Arima H, Yunomae K, Hirayama F, et al. Contribution of
P-glycoprotein to the enhancing effects of dimethyl-beta-
cyclodextrin on oral bioavailability of tacrolimus [J]. J
Pharmacol Experl Therap, 2001, 297(2): 547-555.
[27] Doi N, Tomita M, Hayashi M. Absorption enhancement
effect of acylcarnitines through changes in tight junction
protein in Caco-2 cell monolayers [J]. Drug Metab
Pharm, 2011, 26(2): 162-170.
[28] Sajeesh S, Bouchemal K, Marsaud V, et al. Cyclodextrin
complexed insulin encapsulated hydrogel microparticles:
An oral delivery system for insulin [J]. J Controlled
Release, 2010, 147(3): 377-384.
[29] Loftsson T, Masson M. Cyclodextrins in topical drug
formulations: theory and practice [J]. Int J Pharm, 2001,
225(1/2): 15-30.
[30] Matsuda H, Arima H. Cyclodextrins in transdermal and
rectal delivery [J]. Adv Drug Deliv Rev, 1999, 36(1):
81-99.
[31] Tanaka M, Iwata Y, Kouzuki Y, et al. Effect of 2-
hydroxypropyl-β-cyclodextrin on percutaneous absorp-
tion of methyl paraben [J]. J Pharm Pharmacol, 1995,
47(11): 897-900.
[32] Uekama K, Arimori K, Sakai A, et al. Improvement of
percutaneous absorption of prednisolone by β- and
γ-cyclodextrin complexations [J]. Chem Pharm Bull,
1987, 35(7): 2910-2913.
[33] Uekama K, Hirayama F, Irie T. Cyclodextrin drug carrier
systems [J]. Chem Rev, 1998, 98(5): 2045-2076.
[34] Loftsson T, Duchene D. Cyclodextrins and their
pharmaceutical applications [J]. Int J Pharm, 2007,
329(1/2): 1-11.
[35] Loftsson T, Hreinsdottir D, Masson M. Evaluation of
cyclodextrin solubilization of drugs [J]. Int J Pharm,
2005, 302(1/2): 18-28.
[36] Loftsson T, Vogensen S B, Brewster M E, et al. Effects of
cyclodextrins on drug delivery through biological
membranes [J]. J Pharm Sci, 2007, 96(10): 2532-2546.
[37] Kissa T, Fenyvesi F, Bácskaya I, et al. Evaluation of the
cytotoxicity of β-cyclodextrin derivatives: Evidence for
the role of cholesterol extraction [J]. Eur J Pharm Sci,
2010, 40(4): 376-380.
[38] Motoyama K, Arima H, Toyodome H, et al. Effect of 2,
6-di-O-methyl-β-cyclodextrin on hemolysis and morpho-
logical change in rabbit’s red blood cells [J]. Eur J Pharm
Sci, 2006, 29(2): 111-119.
[39] 杨 郁, 张国梅, 双少敏, 等. 环糊精包合作用及其分子识
别功能的研究进展 [J]. 光谱实验室, 2003, 20(2): 169-180.
[40] 周冬香, 孙 涛, 邓 维. 环糊精相关的超分子自组装
最新进展 [J]. 有机化学, 2012, 32: 239-253.