全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月

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双四氢呋喃型番荔枝内酯体内抗肿瘤作用
陈 勇，李 祥*，陈建伟，徐莎莎，王 玉，邱海龙
南京中医药大学药学院，江苏 南京 210046
摘 要：目的 研究双四氢呋喃型番荔枝内酯的体内抗肿瘤作用。方法 以紫杉醇为阳性对照，观察 4 个双四氢呋喃型番荔
枝内酯单体番荔枝塔亭戊（squamostatin-E，1）、番荔枝塔亭甲（squamostatin-A，2）、去乙酰紫玉盘素（desacetyluvaricin，
3）、泡番荔枝辛（bullatacin，4）对移植性肝癌 Heps 和肉瘤 S180荷瘤小鼠的抑瘤作用及对小鼠体质量与肝、胸腺和脾指数的
影响。结果 与模型组比较，化合物 1 高剂量（60 μg/kg）、化合物 3 和 4 低剂量（15 μg/kg）对移植性肝癌 Heps 荷瘤小鼠
肿瘤有极显著抑制作用（P＜0.01），抑制率分别为 51.6%、32.5%、63.4%；化合物 2 和 3 高剂量（60 μg/kg）对移植性肝癌
Heps 荷瘤小鼠肿瘤有显著抑制作用（P＜0.05），抑制率分别为 31.2%、70.9%；紫杉醇 40 μg/kg 的抑瘤率为 62.2%。化合物
3 高剂量对移植性肉瘤 S180荷瘤小鼠肿瘤有极显著抑制作用（P＜0.01），抑制率为 63.9%；紫杉醇 40 μg/kg 的抑瘤率为 48.9%。
结论 化合物 1～4 对移植性肝癌 Heps 荷瘤小鼠、肉瘤 S180荷瘤小鼠均有明显抗肿瘤作用，部分化合物的抗肿瘤活性强于紫
杉醇。
关键词：双四氢呋喃型番荔枝内酯；抗肿瘤；肝癌 Heps；肉瘤 S180；紫杉醇
中图分类号：R282.710.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)01 - 0139 - 04
Antitumor effects of bistetrahydrofuran annonaceous acetogenins in vivo
CHEN Yong, LI Xiang, CHEN Jian-wei, XU Sha-sha, WANG Yu, QIU Hai-long
College of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, China
Key words: bistetrahydrofuran annonaceous acetogenins; anti-tumor; Heps; S180; taxol

番荔枝内酯（annonaceous acetogenins，亦称番荔
枝乙酰精宁）是番荔枝科植物中特有的一类成分[1]。
Jolad等[2]从番荔枝科紫玉盘属植物尖紫玉盘Uvaria
acuminate Oliv. 根中分得第 1 个番荔枝内酯化合物
uvaricin，其对小鼠白血病细胞有强杀伤作用，由此
掀起了发掘番荔枝科植物中番荔枝内酯类化合物的
高潮。目前，从番荔枝科植物中共分离得到 500 多
个番荔枝内酯，可分为单四氢呋喃型和双四氢呋喃
型（邻双和间双型）两大类。以往关于番荔枝内酯
的文献报道多为其体外抗肿瘤活性，且双四氢呋喃
型番荔枝内酯的抗肿瘤活性强于单四氢呋喃型番荔
枝内酯[3-9]。故本实验对前期分离得到的 4 个双四氢
呋 喃 型 番 荔 枝 内 酯 化 合 物 番 荔 枝 塔 亭 戊
（squamostatin-E，1）、番荔枝塔亭甲（squamostatin A，
2）、去乙酰紫玉盘素（desacetyluvaricin，3）、泡番
荔枝辛（bullatacin，4）进行体内抗肿瘤作用研究，
以期开发新型抗肿瘤药物。
1 材料
1.1 药品与仪器
化合物 1～4 由本实验室从番荔枝 Annona
squamosa Linn.种子氯仿提取部位分离得到，经
HPLC-DAD 检测质量分数均＞98%；紫杉醇，规格
5 mL/支，含紫杉醇 6 mg/mL，四川康益生物技术制
药有限公司，批号 080403；氯化钠注射液，南京小
营制药厂；AG285 电子分析天平，瑞士 Mettler
Toledo 公司。
1.2 动物及瘤株
纯系清洁级昆明种小鼠 200 只，雌雄各半，体
质量 18～22 g，由南京中医药大学动物实验中心提
供，动物合格证号：苏动质字第 200402 号。小鼠移

收稿日期：2011-06-21
基金项目：国家教育部博士点专项基金资助项目（20113237110009）；江苏省高校优势学科建设工程资助项目（ysxk-2010）；江苏省中医药局
科技项目（LZ09001）；江苏省中药药效与安全性评价重点实验室开放研究课题（P09018）；2011 年江苏省普通高校研究生科研创
新计划项目（790）
作者简介：陈 勇（1987—），男，博士，研究方向为中药化学与分析。E-mail: achenyong@gmail.com
*通讯作者 李 祥 Tel: (025)85811512 E-mail: lixiang_8182@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月

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植性肿瘤 Heps 和 S180 瘤株由江苏省肿瘤医院药理
实验中心提供。
2 方法
2.1 对肝癌 Heps 与 S180荷瘤小鼠的抑瘤作用
将传代 7～8 d、生长旺盛且无溃破的肝癌 Heps
荷瘤小鼠，颈椎脱臼处死，置超净工作台，从腹腔
抽出瘤液（乳白或乳黄色为佳）用氯化钠注射液按
1∶4 配制成 1×108/mL 的肿瘤细胞悬液。取昆明种
小鼠 100 只，每只小鼠右前肢腋下接种 0.2 mL 肝癌
Heps 细胞悬液，次日将小鼠随机分成模型组、紫杉
醇（40 μg/kg，用豆油稀释）阳性对照组、化合物 1～
4 高剂量和低剂量（60、15 μg/kg，均用豆油稀释）
组，每组 10 只。同法制备移植性肉瘤 S180 荷瘤小鼠
模型。各给药组小鼠 ip 紫杉醇或化合物 1～4，每
天 1 次，连续 7 d，模型组给予等量生理盐水。每天
记录小鼠生存状态，停药后 24 h 处死小鼠，称体质
量。剥取肿瘤、肝、脾和胸腺称质量，计算抑瘤率
及肝、脾和胸腺指数。
抑瘤率＝1－给药组平均瘤质量/模型组平均瘤质量
脏器指数＝10×器官质量/体质量
2.2 数据处理
所有数据以 sx ± 表示，并经 Excel 处理，用双
侧 t 检验进行组间分析。
3 结果
3.1 对肝癌 Heps 荷瘤小鼠的影响
4 种双四氢呋喃型番荔枝内酯对移植性肝癌
Heps 荷瘤小鼠均显示了不同程度的肿瘤抑制作用，
除化合物 4 高剂量组的小鼠死亡率高、化合物 1 和
2 低剂量对肝癌 Heps 抑制率较低外，其他给药组瘤
质量与模型组比较具有统计学意义。化合物 3 高剂
量的抑瘤率为 70.9%，化合物 4 低剂量的抑制率为
63.4%，表明其体内抗移植性肝癌 Heps 的作用优于
紫杉醇（抑制率 62.2%）。化合物 1 高剂量的抑制率
为 51.6%，也显示了较好的抗肿瘤作用。结果见表
1。与模型组比较，部分双四氢呋喃型番荔枝内酯对
荷瘤小鼠脾、胸腺免疫器官具有保护作用；各化合
物对荷瘤小鼠肝脏无明显保护作用或不良影响；而
紫杉醇对荷瘤小鼠的脾、胸腺和肝脏均有不同程度
的不良影响。结果见表 2。
3.2 对 S180荷瘤小鼠的影响
除化合物 4 高剂量组的小鼠死亡率高外，4 种
双四氢呋喃型番荔枝内酯对移植性肉瘤 S180 荷瘤
小鼠显示了较强的抑瘤作用，其中化合物 1 高剂量
组的抑瘤率为 51.1%，化合物 2 高、低剂量组的抑
瘤率分别为 54.2%、52.7%，化合物 3 高剂量组的
抑瘤率为 63.9%，化合物 4 低剂量组的抑瘤率为
65.8%，均显示了比紫杉醇（抑瘤率 48.9%）更强
的体内抗移植性肉瘤 S180 的作用。结果见表 1。与
模型组比较，部分双四氢呋喃型番荔枝内酯化合物
对荷瘤小鼠的胸腺具有一定的保护作用，而所有化
合物对荷瘤小鼠肝脏和脾脏均无明显的保护作用。
结果见表 3。
表 1 化合物 1～4 对移植性肝癌 Heps 和 S180 荷瘤小鼠的抑瘤率 ( sx ± )
Table 1 Antitumor effects of compounds 1—4 against transplanted Heps tumor- and S180 bearing mice ( sx ± )
Heps S180 组 别 剂量 / (μg·kg−1)
动物 / 只 平均瘤质量 / g 抑瘤率 / % 动物 / 只 平均瘤质量 / g 抑瘤率 / %
模型 － 10 1.133±0.46 － 10 0.752±0.16 －
化合物 1 15 10 0.745±0.16 34.2 10 0.547±0.10 27.2
60 10 0.547±0.18** 51.6 10 0.368±0.08 51.1
化合物 2 15 10 0.964±0.19 14.9 10 0.355±0.09 52.7
60 10 0.789±0.12* 31.2 10 0.344±0.10 54.2
化合物 3 15 10 0.765±0.18** 32.5 10 0.433±0.12 42.3
60 10 0.330±0.22* 70.9 10 0.271±0.08** 63.9
化合物 4 15 8 0.381±0.18** 63.4 9 0.263±0.06 65.8
60 4 － － 3 － －
紫杉醇 40 10 0.428±0.15** 62.2 10 0.384±0.12** 48.9
与模型组比较：*P＜0.05 ** P＜0.01；下表同
*P＜0.05 ** P＜0.01 vs model group; same as below
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月

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表 2 化合物 1～4 对移植性肝癌 Heps 荷瘤小鼠肝脏、脾脏和胸腺指数的影响 ( 01=± n , sx )
Table 2 Effects of compounds 1—4 against liver, spleen, and thymus indexes of Heps-bearing mice ( 01=± n , sx )
组 别
剂量 /
(μg·kg−1)
平均体质量 / g 脾质量 / g 脾指数 肝质量 / g 肝指数 胸腺质量 / g 胸腺指数
模型 － 24.7±3.02 1.17±0.06 0.069±0.018 1.31±0.03 0.534±0.096 0.044±0.004 0.017±0.007
化合物 1 15 22.1±3.95 0.13±0.06 0.018±0.009** 1.38±0.08 0.390±0.073* 0.075±0.008 0.006±0.010**
60 21.5±3.28 0.11±0.08 0.057±0.015 1.22±0.01 0.624±0.103 0.032±0.006 0.033±0.004*
化合物 2 15 22.7±2.61 0.18±0.09 0.049±0.020 1.36±0.05 0.566±0.056 0.074±0.009 0.015±0.012
60 25.3±3.95 0.18±0.04 0.078±0.012 1.48±0.07 0.598±0.073 0.039±0.003 0.033±0.008*
化合物 3 15 25.7±3.83 0.20±0.10 0.072±0.023 1.44±0.10 0.582±0.108 0.055±0.008 0.016±0.011
60 23.2±3.28 0.24±0.12 0.077±0.013 1.38±0.12 0.560±0.076 0.026±0.006 0.021±0.010
化合物 4 15 23.1±2.18 0.10±0.08 0.051±0.021 1.30±0.15 0.594±0.039 0.030±0.008 0.011±0.003
紫杉醇 40 16.1±2.61 0.03±0.05 0.042±0.006 0.63±0.05 0.566±0.082 0.009±0.002 0.013±0.008

表 3 化合物 1～4 对肉瘤 S180荷瘤小鼠肝脏、脾脏和胸腺指数的影响 ( 01=± n , sx )
Table 3 Effects of compounds 1—4 against liver, spleen, and thymus indexes of S180-bearing mice ( 01=± n , sx )
组 别
剂量 /
(μg·kg−1)
平均体质量 / g 脾质量 / g 脾指数 肝质量 / g 肝指数 胸腺质量 / g 胸腺指数
模型 － 23.1±2.25 0.199±0.08 0.086±0.009 1.48±0.06 0.641±0.086 0.050±0.007 0.022±0.008
化合物 1 15 23.7±2.09 0.210±0.06 0.115±0.005 1.63±0.05 0.662±0.040 0.056±0.009 0.018±0.009
60 21.8±2.59 0.170±0.08 0.088±0.008 1.37±0.011 0.688±0.047 0.048±0.005 0.024±0.016
化合物 2 15 23.3±3.62 0.180±0.06 0.077±0.014 1.54±0.08 0.628±0.086 0.054±0.007 0.022±0.004
60 17.9±3.58 0.080±0.09 0.077±0.008 0.92±0.09 0.661±0.043 0.027±0.005 0.023±0.008
化合物 3 15 22.1±2.93 0.190±0.10 0.044±0.100 1.38±0.08 0.514±0.033 0.054±0.004 0.015±0.012
60 19.4±2.17 0.130±0.11 0.085±0.003 1.12±0.10 0.624±0.038 0.052±0.005 0.024±0.036
化合物 4 15 21.5±3.07 0.110±0.04 0.067±0.009 1.11±0.08 0.577±0.046 0.034±0.007 0.026±0.066
紫杉醇 40 22.5±2.55 0.206±0.09 0.051±0.030 1.49±0.04 0.516±0.024 0.041±0.002 0.016±0.021

4 讨论
番荔枝内酯的作用靶点为肿瘤细胞的线粒体，
它通过降低线粒体内 cAMP 和 cGMP 的水平而诱导
肿瘤细胞凋亡[10]。有研究表明，番荔枝内酯可能作
用于线粒体复合酶 I 的 ND1 及 ND2 亚单元[11-12]，而
番荔枝内酯类化合物 desacetyluvaricinsk 可增加肝
癌细胞 TLR4 和 p53 的表达，从而改进免疫识别和
诱导肝癌细胞凋亡，这可能是其临床抑制肝癌细胞
的作用机制之一[13]。本实验结果表明，双四氢呋喃
型番荔枝内酯对两种实体瘤显示了较强的抑制作
用，其中对肝癌 Heps 的作用更强，并且各化合物
高剂量的作用强于低剂量，存在较明显的量效关系。
通过比较对两种实体瘤的抑瘤率发现，邻双四氢呋
喃环番荔枝内酯化合物 3 和 4 的抗瘤活性强于间位
双四氢呋喃环番荔枝内酯化合物 1 和 2，虽然化合
物 4 高剂量组的小鼠死亡率较高，但其在低剂量时
就已显示出很高的肿瘤抑制率，表明该化合物的抗
癌活性非常强，具体作用、剂量有待进一步研究确
定。部分双四氢呋喃型番荔枝内酯对荷瘤小鼠的脾
和胸腺免疫器官具有保护作用，而紫杉醇对小鼠的
脾、胸腺和肝脏均有不同程度的不良影响。体内实
验结果与前期体外细胞实验结果一致[14]，但各化合
物的最佳剂量、具体作用机制等有待深入研究。本
研究结果提示双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物极
有可能开发成为新型抗肿瘤药物。
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