全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 22 期 2013 年 11 月

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含马兜铃酸中药减毒的研究进展
王潇晗 1, 2，张连学 1, 2*，郜玉钢 1, 2*，臧 埔 1, 2，周 瑞 1, 2
1. 吉林农业大学中药材学院，吉林 长春 130118
2. 吉林省人参工程技术创新中心，吉林 长春 130118
摘 要：含马兜铃酸的植物世界上有 600 余种，在中国有 65 种被用于治疗疾病。由于发生“马兜铃酸肾病”事件，1994 年，
法国率先禁售含马兜铃酸的中药，此后多国陆续对含有马兜铃酸的中草药发出禁令，可见，开展对含马兜铃酸中药的去毒和
减毒研究非常必要。从炮制、配伍、育种几个方面对含马兜铃酸中药减毒的研究进展进行综述，以期为含马兜铃酸类中药的
应用提供理论依据。
关键词：马兜铃酸；减毒；中药；炮制；配伍；育种
中图分类号：R283.21；R282.1 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)22 - 3241 - 04
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.22.026
Research progress on attenuation of aristolochic acid
WANG Xiao-han1, 2, ZHANG Lian-xue1, 2, GAO Yu-gang1, 2, ZANG Pu1, 2，ZHOU Rui1, 2
1. College of Traditional Chinese Medicinal Materials, Jilin Agricultural University, Changchun 130118, China
2. Technology Innovation Center of Jilin Ginseng Project, Changchun 130118, China
Key words: aristolochic acid; attenuation; Chinese materia medica; processing; compatibility; breeding

马兜铃科植物有 600 余种，大多含有马兜铃
酸 [1]。马兜铃酸（aristolochic acid）别名木通甲素
（aristolochine），是一种含硝基酚类有机酸。20 世纪
60 年代，马兜铃酸曾被批准作为抗感染和增加白细
胞及巨噬细胞功能的药物使用。但随后发现其对人
体有肾毒作用，1964 年，吴松寒[2]首先报道含关木
通的方剂或成药可导致肾功能损害，但在当时并未
引起重视。1990—1992 年比利时患者服用减肥药（含
中药防己、厚朴）后，发生严重的肾损害，从减肥
药中查出马兜铃酸[3]。1999—2001 年，英国药物安
全委员会（CSM）、英国药物监控中心、美国药品与
食品管理局（FDA）、澳大利亚药物管理局（TGA）
等相继宣布对含马兜铃酸的中草药及其产品实行无
限期禁用[4-6]；欧共体药物评价局、加拿大 Health
Canada 等也发表文章提醒民众不要使用含有马兜铃
科植物的产品[7]。因此，如何降低中药中马兜铃酸的
量已成为研究热点。本文从炮制、配伍、育种几个
方面对含马兜铃酸中药减毒的研究进展进行综述。
1 炮制
1.1 炒炙
胡芳等[8]在研究关木通炮制减毒时加入了麦麸和
滑石粉进行炒制，麸炒减毒的效果次于滑石粉炒制的
效果；潘金火等[9]的研究也证明加入滑石粉进行炒制
后马兜铃酸的量降低 30%以上。在关木通的饮片炮制
中，醋炙、姜炙均能降低其中马兜铃酸 A 的量[10]。有
研究进一步证实了醋炙法对关木通中马兜铃酸 A 的
去除效果较显著，同时对浸出物中其他成分的量影响
不大[11]。在细辛的炮制中，经碱制后细辛中马兜铃酸
A 的量有明显减少[12]。王智民[13]根据马兜铃酸的化学
性质，借鉴传统中药炮制经验，采用正交试验等方法
对关木通的碱制和醋制工艺进行优化，达到了减毒的
目的，可减少 80%的马兜铃酸 A。
1.2 蒸煮
潘金火等[9]报道了通过加入各种试剂提取对关

收稿日期：2013-09-03
基金项目：“十一五”国家科技支撑计划项目（2011BAI03B010602）；国家自然科学基金资助项目（31070316）；国家科技重大专项
（2012ZX09304006）；国家级大学生创新创业训练计划项目（201310193020）；吉林省科技发展计划项目（20112101，20110228，
20130102075JC，20130303094YY）
作者简介：王潇晗（1988—），女，研究生，研究方向为分子生物学、中药学。E-mail: xiaohanw@163.com
*通信作者 张连学 E-mail: zlxbooksea@163.com
郜玉钢 E-mail: gaoyugang_2006@163.com
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木通饮片中马兜铃酸量的影响，其中石灰水煮、石
灰水蒸、甘草汁煮、黑豆汁煮及小苏打水煮等 5 种
样品中马兜铃酸 A 的量均有显著降低（降低幅度
30%以上），其他炮制品中马兜铃酸 A 的量也有一
定程度的降低，但降低幅度差异较大。
在马兜铃科药物的炮制过程中，加入碱性溶液
后马兜铃酸的量会大幅下降，其他具有碱性功效的
辅料在不同炮制方法下均有降低马兜铃酸量的作
用。醋炙法也能有效降低马兜铃酸的量，同样可以
采取此法降低马兜铃酸的量[12]。将醋炙与碱制结合
起来，能够更有效地去除马兜铃酸，但只能使用碳
酸氢钠等碱性较小的溶液，同时对实验中的温度也
要加以严格控制，才能获得更好的效果。
2 配伍
《神农本草经》最早总结了中医配伍用药的规
律，指出：“有单行者，有相须者，有相使者，有相
畏者，有相恶者，有相反者，有相杀者，凡此七情，
合和时视之”。配伍既能增强疗效，也可减少毒副作
用，因而被广泛采用[14]。马兜铃科中药多味苦、辛，
具有祛风胜湿、活络止痛、行气活血、止咳平喘、
清热利水等功效。
2.1 滋阴补血组
关木通与当归、玄参、麦冬和生地等滋阴补血
药分别配伍后，马兜铃酸 A 的量均有不同程度降低，
其中关木通与当归配伍后，马兜铃酸 A 的量降低最
多，而且随着配伍当归剂量的增加，减毒效果逐渐
增强[15]。从中医理论上推测，当归性温又有良好补
血活血作用，缓解了关木通的寒凉和利水伤阴。赵
慧辉等[16]也证实配伍生地可以明显降低关木通中马
兜铃酸 A 的量。在龙胆泻肝汤拆方对比实验中得到
的结果是龙胆泻肝汤全方中马兜铃酸 A 的量最低，
关木通＋滋阴组马兜铃酸 A 的量也有明显降低[17]，
所以在方剂配伍理论指导下，通过合理配伍降低关
木通的毒性是可行的。
2.2 清热组
利用配伍降低关木通中马兜铃酸A的溶出量是
降低肾毒作用的关键。在导赤散的拆方研究中证实
淡竹叶与关木通配伍时可有效降低马兜铃酸A的溶
出量；其他研究中也同样证实关木通与淡竹叶配伍
（1∶4），马兜铃酸 A 的溶出量明显降低，对肾脏的
损害作用明显得到抑制[18-19]。
2.3 甘草组
龙胆泻肝汤拆方对比实验中证实配伍甘草后，
汤剂中马兜铃酸 A 的量反而增加[17]。而另有研究[20]
证明，甘草酸制剂（甘利欣[21]）对慢性马兜铃酸
肾病患者有延缓病情进展、改善预后的效果，提出
甘草酸可能是治疗慢性马兜铃酸肾病的有效药物。
甘草有解百毒的作用，甘草酸为甘草有效成分，上
述实验表明，甘草减轻关木通毒性的机制可能不是
降低配伍方剂中马兜铃酸 A 的溶出量，而是作用
在体内[22]。
2.4 其他配伍组
殷书梅等[23]研究发现，复方南星止痛膏（含细
辛）中未检测到马兜铃酸，任薇等[24]研究表明，新
生颗粒（含细辛）中也未检测到马兜铃酸。以上均
证明中药配伍可以在一定程度上降低马兜铃酸A的
溶出量。
中药配伍在中医基础理论的指导下，作为一种
减毒增效的方法沿用至今，在用量准确的情况下，
配以现代炮制技术可减少中药中的大部分的毒性成
分。这方面的研究开展了很多，但仍缺少量化指标
及相应的使用规范[25-29]的研究。
3 育种
不同的地域造就了生物物种的多样性，这种多
样性包括动物、植物、微生物的物种多样性，物种
的遗传与变异的多样性及生态系统的多样性。在进
行育种工作时，可以利用这种多样性，保留药用部
分作繁殖材料，通过系统选育，优选出有毒成分量
低而其他有效成分量高的品种。育种相比于栽培或
其他减毒方法所需时间长，但只要选育成功则会在
一定程度上解决马兜铃酸的毒性问题。
3.1 传统育种
在马兜铃科植物的人工栽培中，地理、气候及
栽培方法都会影响药材中有效成分和有毒成分的积
累。以细辛为例，北细辛、汉城细辛和华细辛的根
及根茎皆为正品细辛，刘雅婧等[30]研究发现不同产
地细辛中，以陕西宁强华细辛地下部分马兜铃酸 A
的量最高（0.452 8 mg/g），以吉林通化北细辛地上
部分马兜铃酸 A 的量最低（0.008 3 mg/g）。而同一
品种北细辛在吉林通化、左家和辽宁清源 3 地马兜
铃酸 A 的量也有一定差异。以上结果表明 3 个品种
中华细辛的马兜铃酸 A 量略高，北细辛偏低。有学
者在研究中采用水超声处理细辛种子的方法以期除
去细辛中的马兜铃酸，经种植后，水超声处理辽细
辛种子的马兜铃酸 A 的量有所减少，但不能彻底除
去细辛中的马兜铃酸[31]。
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3.2 分子育种
近年来，国内外学者开始将分子生物学应用于
中药的育种栽培中，与传统育种相比，分子育种具
有周期短的特点，成功后将会从根本上阻断马兜铃
酸的合成。杨瑞仪等[32]研究在源头上阻断马兜铃酸
的合成，避免各种中间产物的积累，以马兜铃酸生
物合成途径的第 1 个酶编码基因——酪氨酸脱羧酶
基因（tyrDC）为靶基因，构建基因打靶载体对 tyrDC
进行基因敲除，现在已克隆出马兜铃的 tyrDC 基因，
并进行了序列分析。
Schutte 等[33]在研究马兜铃酸的生物合成时，对
于其合成途径中的碳硫走向、关键酶、部分中间产
物进行了阐述和探讨。tyrDC 是连接初生代谢与各
种苯丙异喹啉生物碱类化合物代谢的第 1 个酶，是
决定生物碱合成途径后续产物基本分子骨架及反应
产物积累速率的关键酶和限速酶，是连接初生代谢
和次生代谢的桥梁，决定了代谢途径的碳流走向[34]。
马兜铃酸生物合成的最初前体为酪氨酸，其首先在
tyrDC 催化下脱羧生成酪胺并转变成 4-羟基酚乙
醛，然后经去甲劳丹素、千金藤碱等一系列中间产
物，最终合成马兜铃酸[33]。目前，虽有马兜铃中
tyrDC 的基因序列可供下一步实验使用，但如从酪
氨酸处开始阻断马兜铃酸的合成，同时也会阻碍其
他化合物的合成，对植物体本身的生长发育有何影
响尚未清楚。如能弄清楚马兜铃酸合成的最后一步
所需的关键酶基因，以此作为去除马兜铃酸的突破
口，即可避免基因沉默或敲除对植物体本身的伤害。
4 展望
含马兜铃酸的植物被广泛应用于临床，在中国，
关木通、马兜铃、广防己、厚朴、细辛等含马兜铃
酸的中药就有 60 余种，中成药 200 余种[1]。但自从
发生“马兜铃酸肾病”事件以后，1994 年，法国率
先禁售含马兜铃酸的中药，此后英国、比利时、澳
大利亚、奥地利、西班牙、美国、埃及等多国亦陆
续对含有马兜铃酸的中药发出禁令。可见，开展对
含马兜铃酸中药的去毒和减毒研究非常必要，也将
成为研究热点。
综合含马兜铃酸中药去毒和减毒方法，分子育
种法较其他方法更有优势，所以开展马兜铃酸生物
合成关键酶基因研究[32]，即通过基因敲除和基因沉
默等技术阻断马兜铃酸生物合成途径，从源头上提
高马兜铃酸类中药的安全性。tyrDC 是马兜铃酸生
物合成途径中第 1 个关键酶基因，如把该基因敲除，
可阻碍马兜铃酸的合成，减少马兜铃酸的量；也可
以对马兜铃酸生物合成最后 1 个关键酶进行敲除，
可减少马兜铃酸的量，而不影响其他药用成分的合
成，是最经济可靠的方法，效果会更好。因此，筛
选和确定马兜铃酸生物合成最后 1 个关键酶基因是
有价值的工作。相信通过努力，必将实现含马兜铃
酸中药的减毒和去毒的目的，从而扩大其应用范围
和使用量，满足患者的需要。
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