全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 4 期 2011 年 4 月

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小檗碱对 Aβ25-35损伤大鼠皮层神经元的保护作用
王 静，张艳军*，常亮堂
天津中医药大学中药学院 天津市中药药理重点实验室，天津 300193
摘 要：目的 考察小檗碱对 Aβ25-35损伤的神经元的保护作用，并初步探讨其机制。方法 40 μg/mL Aβ25-35作用原代培养
大鼠脑皮层神经元 36 h，复制阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）细胞模型，同时加入小檗碱进行干预，实验分为对
照组、模型组、0.5 μmol/L 小檗碱组、2 μmol/L 小檗碱组。通过 Hoechst33258 染色观察神经元凋亡形态，Annexin V-FITC/PI
双标流式细胞术检测早期凋亡情况，Western blotting 检测活化的 Caspase-3 蛋白表达，实时荧光定量 RT-PCR 检测雷帕霉素
靶（target of Rapamycin，mTOR）相关基因表达。结果 与对照组比较，AD 细胞模型神经元凋亡明显增加。2 μmol/L 小檗
碱能显著减少Aβ损伤神经元早期凋亡（P＜0.05），0.5、2 μmol/L小檗碱均能抑制异常活化的Caspase-3蛋白表达。0.5、2 μmol/L
小檗碱显著下调了 AD 模型异常活化的 mTOR mRNA 和下游底物核糖体 S6 蛋白激酶（S6kinase，S6K）P70S6K mRNA 的表
达（P＜0.05、0.01），同时显著上调了 AD 细胞模型真核细胞始动因子 4E 结合蛋白 1（4E binding protein，4EBP1）mRNA
的表达（P＜0.01）。结论 小檗碱对 Aβ25-35 损伤的原代培养大鼠皮层神经元具有一定神经保护作用，其保护作用可能是通
过抑制 mTOR 途径实现的。
关键词：小檗碱；阿尔茨海默病；雷帕霉素靶（mTOR）；神经元；凋亡
中图分类号：R286.1 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)04 - 0728 - 06
Protection of berberin on cortical neurons of rat injured by Aβ25-35
WANG Jing, ZHANG Yan-jun, CHANG Liang-tang
Tianjin Key Laboratory of Chinese Materia Medica Pharmacology, College of Chinese Materia Medica, Tianjin University
of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
Abstract: Objective To observe the protective effect of berberin on the cortical neurons of rat injured by Aβ25-35 and investigate its
mechamism. Methods Aβ25-35 was used to treat the cortical neurons of primary culture rat, at the final concentration of 40 μg/mL for
36 h, Alzheimer’s disease (AD) model was reproduced, and then interferred with berberin together. The experiments were divided into
control, model, 0.5 μmol/L berberin, and 2 μmol/L berberin groups. Hoechst33258 stain assay was used to observe the morphological
change, Annexin V-FITC/PI double stain flow cytometry assay was used to examine the early neural apoptisis; Western blotting assay
was used to observe the activated Caspase-3 protien expression; and RT-PCR assay was used to investigate the mRNA expression of
target of Rapamycin (mTOR) related genes. Results Neural apoptosis of AD model significantly increased when treated with 40
μg/mL Aβ25-35 for 36 h compared with the control group (P<0.01). Following 2 μmol/L berberin treatment, the percentage of
Aβ25-35-induced cell apoptosis significantly decreased (P<0.05) compared with the model group. Berberin (0.5 and 2 μmol/mL)
inhibited Aβ25-35-induced abnormal activated Caspase-3 expression, down-regulated the expression of abnormal activated mTOR
mRNA and S6kinase P70S6K mRNA (P<0.05, 0.01), and up-regulated the expression of 4E binding protein (4EBP1) mRNA of AD
model (P<0.01). Conclusion Berberin exhibits the protective effects against Aβ25-35-induced toxicity in cortical neurons of primary
cultured rat, which maybe relates with the inhibition of mTOR signal pathway.
Key words: berberin; Alzheimer’s disease (AD); target of Rapamycin (mTOR); neurons; apoptosis

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是
一种常见的慢性进行性精神功能衰退性疾病，主要
症状为记忆力和认知力减退、言语障碍、精神运动
异常等症状，最显著的神经组织学病理特征是神经
细胞之间存在大量的老年斑（senile plaques，SP）
和神经细胞内存在神经元纤维缠结（neurofibrillary

收稿日期：2010-12-22
基金项目：教育部科学技术研究重点项目（208009）；高等学校博士学科点专项科研基金（20101210110001）
作者简介：王 静（1978—），女，天津市人，博士研究生。E-mail: arare.wong@gmail.com
*通讯作者 张艳军 E-mail: zyjsunye@163.com
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tangle，NFT）。关于 AD 的发病机制有淀粉样蛋白
（amyloid beta-protein，Aβ）级联假说、tau 蛋白异常
变化假说和神经原纤维变性假说、凋亡假说以及自
由基损伤假说等，但其确切的发病原因目前还不十
分明确。
小檗碱又称黄连素，是从毛茛科植物黄连
Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连 C. deltoidea C.
Y. Cheng et Hsiao或云连C. teeta Wall.的干燥根茎中
提取的一种异喹啉类生物碱，是我国历史悠久的传
统药物的主要成分，临床上主要用于治疗胃肠道疾
病。近年来随着对小檗碱药效作用的深入研究，发现
小檗碱在体内外均具有抑制肿瘤细胞增殖的活性[1-6]。
此外，小檗碱对于治疗中枢神经系统包括神经退行
性疾病及精神疾病的潜力越来越受到关注 [7-8]。
Wang 等[9]研究显示，小檗碱能透过血脑屏障直接作
用于皮层神经元和海马。本实验原代培养大鼠皮层
神经元，复制 AD 细胞模型，观察小檗碱的神经保
护作用并初步探讨其作用机制。
1 材料
1.1 动物
孕期 16 天大鼠（由天津中医药大学实验动物中
心提供）。SPF 级成年 SD 大鼠，体质量（250±30）
g，北京维通利华实验动物有限公司提供，合格证号
SCXK（京）2008-0001。
1.2 主要试剂与仪器
DMEM/F12 培养基、B27（Gibco），兔抗-MAP-2
（Milliopre）、羊抗兔 IgG-CY3（武汉博士德生物工
程有限公司），噻唑蓝（MTT）、Aβ25-35、Hoechst33258
（Sigma），Annexin V-FITC/PI 细胞凋亡检测试剂盒
（南京凯基生物发展科技有限公司），Rabbit-
Cleaved caspase-3（Cell Signaling Technology）、
Mouse monoclonal Anti β-actin IgG1（Santa Cruz），
PrimeScriptTM RT Reangent Kit （ Perfect Real
Time）、SYBR®RPremix Ex TaqTM（Perfect Real
Time）（TaKaRa），小檗碱（购于中国药品生物制品
检验所，质量分数＞99%）。
荧光显微镜（DM R×A2，Leica），流式细胞仪，
PCR 扩增仪（Hydromer），ABI®7300 实时荧光定量
系统（Applied Biosystems，美国），Gene Genius 凝
胶成像分析仪（Bio Image System Gene Company）。
2 方法
2.1 大鼠胎鼠脑皮层神经元的分离、培养及鉴定
取孕期 16 d 大鼠，脱颈处死，75%酒精浸泡消
毒，无菌操作取出胎鼠，分离胎鼠大脑皮层，剥离
脑膜，将皮层组织剪碎，0.125%胰酶 37 ℃消化 10
min。FBS 终止消化，过 75 μm 筛网，1 000 r/min
离心 5 min，弃上清液。加 15 mL 种植液（DMEM/
F12＋10%胎牛血清＋1%双抗）重悬，接种于 75 cm2
培养瓶中。利用差速黏附法纯化神经元，培养 1 h
后，弃除贴壁细胞，将未贴壁细胞调整细胞数为 1×
106 个/mL，接种于预先包被 0.01%多聚赖氨酸的培
养板中。 4 h 后换成含 B27 无血清培养液
（DMEM/F12＋2%B27＋1%双抗），以后隔天半量换
液。正常培养 7 d 后用于实验。
微管相关蛋白 2（MAP-2）免疫荧光染色鉴定
原代培养神经元纯度。将神经元正常培养 7 d 后，
收获细胞爬片进行染色，4%多聚甲醛固定，PBS 洗
3 次后，5% BSA 室温封闭 20 min，甩去封闭液，
分别滴加一抗 MAP-2（1∶200），4 ℃过夜，PBS
洗 3 次后，加入二抗羊抗兔-CY3（1∶1 000），室温
避光放置 1 h，DAPI 复染核 10 min，甘油封片，荧
光显微镜下计数神经元阳性细胞比例。
2.2 分组及药物干预
将神经元正常培养 7 d 后，加入 Aβ25-35复制 AD
细胞模型，使其终质量浓度为 40 μg/mL。同时加入
小檗碱作用 36 h，实验分为对照组、模型组、小檗
碱（0.5、2.0 μmol/L）组。
2.3 Hoechst33258 染色检测小檗碱对 AD 模型神
经元凋亡形态的影响
原代培养神经元接种于 96 孔板中，正常培养 7
d 后，加入 Aβ25-35 及小檗碱进行干预，共同作用 36
h。加入细胞固定液，4 ℃固定细胞，5 min 后加入
Hoechst33258 染色液孵育 10 min，荧光显微镜下观
察神经元凋亡形态的变化。
2.4 流式细胞术检测小檗碱对AD模型神经元早期
凋亡的影响
原代培养神经元种植于 12 孔板中，正常培养 7
d 后，加入 Aβ25-35 及小檗碱进行干预，共同作用 36
h 后，根据试剂盒步骤处理细胞，采用流式细胞术
检测小檗碱对 AD 模型神经元早期凋亡的影响。
2.5 Western blotting 检测小檗碱对 AD 模型神经
元活化的 Caspase-3 蛋白表达的影响
原代培养神经元种植于 6 孔板中，正常培养 7 d
后，加入 Aβ25-35 及小檗碱进行干预，共同作用 36 h，
加入蛋白裂解液提取蛋白。蛋白定量、变性后样品
以 SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，湿电转移法转移
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至硝酸纤维素膜，膜在室温下封闭 1 h 后加入用封
闭液稀释的 cleaved Caspase-3 抗体，室温结合 4 ℃
过夜，加入适当比例的封闭液稀释的二抗稀释液反
应 1 h。用化学发光法显色，X-射线胶片曝光。
2.6 实时荧光定量RT-PCR法检测小檗碱对AD模
型神经元雷帕霉素靶（ target of Rapamycin，
mTOR）相关基因表达的影响
将原代培养神经元种植于 6 孔板中，正常培养
7 d 后，加入 Aβ25-35 及小檗碱进行干预，共同作用
36 h。抽提总 RNA，根据试剂盒说明书进行逆转录、
扩增，用 ABI®7300 实时荧光定量系统进行分析，
根据 Ct 值，以空白作为标准，计算各组基因表达为
空白的倍数，以此倍数进行统计。检测各组 mTOR
及下游底物核糖体 S6 蛋白激酶（S6 kinase，S6K）
和真核细胞始动因子 4E 结合蛋白 1（4E binding
protein，4EBP1）mRNA 表达。引物序列见表 1。
表 1 引物序列
Table 1 Sequence of primers
目的
基因 引物序列
扩增长
度/bp
β-actin 正向引物：AGAGGGAAATCGTGC
反向引物：CGATAGTGATGACT
138
mTOR 正向引物：GGCTTCTGAAGATGCTGTCC
反向引物：AGTTCGAAGGGCAAGAGTGA
152
P70S6K 正向引物：TCAGTGAAAGTGCCAACCAG
反向引物：TGTCTGAGGATTTGCTGTGC
212
4EBP1 正向引物：CACAGCAGTCAGGCCTTGTA
反向引物：CAGGGAGGGTGTAGGTGAGA
180

2.7 统计学处理
实验数据均以 sx ± 表示，采用 SPSS11.5 统计
软件进行单因素方差分析。
3 结果
3.1 神经元的分离、培养及鉴定
倒置显微镜下观察，接种 2～4 h 大部分细胞贴
壁，呈圆形或椭圆形，12 h 部分细胞开始伸出 1～2
个突起，培养 2～3 d 后，细胞明显增大，大部分细
胞突起伸出，并伸长，胞体发亮，培养 5～7 d 后细
胞突起延长，形成神经细胞网络，见图 1（×200）。
荧光显微镜下观察，由图 2（×400）可知，
MAP-2 在胞浆和突起表达，呈红色荧光，蓝色为
DAPI 染色，用于标记细胞核记录总细胞数，MAP-2
阳性细胞数占总细胞数的 95%以上。


1 d 3 d 7 d
图 1 原代培养大鼠皮层神经元
Fig. 1 Cortical neurons of primary cultured rat

MAP-2 DAPI MAP-2＋DAPI
图 2 MAP-2 免疫荧光染色
Fig. 2 MAP-2 immunofluorescence staining
3.2 小檗碱对神经元凋亡形态变化的影响
在荧光显微镜下，活细胞核呈弥散、均匀荧光，
坏死细胞不被 Hoechst 染色，出现细胞凋亡时，细
胞核或细胞质内可见浓染致密的颗粒块状荧光及明
显核形态变化，出现 3 个或 3 个以上的 DNA 荧光
碎片，即是凋亡细胞，见图 3。对照组细胞大部分
细胞核呈弥散、均匀荧光，只出现极少数 3 个或 3
个以上 DNA 荧光碎片，而模型组 3 个或 3 个以上
DNA 荧光碎片数量明显增加（箭头所示为出现 3 个


对照组 模型组 0.5 μmol·L−1 小檗碱组 2 μmol·L−1 小檗碱组
图 3 Hoechst33258 染色观察神经元凋亡形态变化
Fig. 3 Morphological change of neuron apoptosis observed by Hoechst33258 staining
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或 3 个以上 DNA 碎片的细胞核），0.5、2.0 μmol/L
小檗碱组与模型组比较，细胞凋亡数量明显减少。
3.3 小檗碱对神经元早期凋亡变化的影响
根据流式细胞双标染色原理，Annexin V 阳性、
PI 阴性（Annexin V+PI−）标记的细胞为早期凋亡细
胞。由表 2 结果可见，与对照组比较，模型组细胞
早期凋亡率明显升高（P＜0.01）；与模型组比较，
2 μmol/L 小檗碱组细胞早期凋亡率明显降低（P＜
0.01）。
3.4 小檗碱对 AD 模型神经元活化的 Caspase-3 蛋
白表达的影响
由图 4 可见，对照组无活化的 Caspase-3 蛋白
表达，模型组细胞活化的 Caspase-3 蛋白表达明显，
0.5、2 μmol/L 小檗碱组均能抑制异常活化的
Caspase-3 蛋白表达。
表 2 小檗碱对 AD 模型神经元凋亡的影响 ( 3=± n , sx )
Table 2 Effect of berberin on Aβ-induced neuron
apoptosis of AD model ( 3=± n , sx )
组 别 C/(μmol·L−1) Annexin V+PI−/%
对照 − 4.08± 3.04
模型 − 18.58± 2.03##
小檗碱 0.5 18.00±15.70
2.0 2.95± 2.47**
与对照组比较：##P＜0.01；与模型组比较：**P＜0.01
##P<0.01 vs control group; **P<0.01 vs model group
活化的 Caspase-3
β-actin
对照组 模型组 0.5 2
小檗碱组/(μmol·L−1)
图 4 小檗碱对 AD 模型神经元活化的 Caspase-3 蛋白
表达的影响
Fig. 4 Effect of berberin on activited Caspase-3 protein
experssion in neuron of AD model
3.5 小檗碱对 AD 模型神经元 mTOR 相关基因表
达的影响
由表 3 可知，与对照组比较，模型组 mTOR
mRNA 表达有增加的趋势，P70S6K mRNA 表达显
著增加（P＜0.01），4EBP1 mRNA 表达明显增加
（P＜0.01）；与模型组比较，0.5 μmol/L 小檗碱组
mTOR 和 P70S6K mRNA 表达明显减少（P＜0.05），
表 3 小檗碱对 AD 模型神经元 mTOR 相关基因表达的
影响 ( 6=± n , sx )
Table 3 Effect of berberin on mRNA expression of mTOR
related genes in neuron of AD model ( 6=± n , sx )
组 别 C/(μmol·L−1) mTOR P70S6K 4EBP1
对照 − 1.05±0.67 0.95±0.47 1.06±0.48
模型 − 1.54±0.48 2.00±0.64** 3.86±1.57**
小檗碱 0.5 1.01±0.21# 1.08±0.12## 6.82±0.86**##
2.0 0.36±0.14## 0.69±0.22## 12.13±3.97**##
与对照组比较：**P＜0.01；与模型组比较：#P＜0.05 ##P＜0.01
**P<0.01 vs control group; #P<0.05 ##P<0.01 vs model group
并接近正常水平，4EBP1 mRNA 表达明显增加（P＜
0.01）；与模型组比较，2 μmol/L 小檗碱组 mTOR
和 P70S6K mRNA 表达显著减少（P＜0.01），并低
于对照组，4EBP1 mRNA 表达显著增加（P＜0.01），
并显著高于对照组。
4 讨论
传统观点认为神经元处于一种有丝分裂后的终
末分化状态，成熟神经元一般停留在 G0 期。研究
发现，某些神经系统疾病，如神经退行性变和脑缺
血等病理情况下，神经元可以重新进入细胞周期，
但重新进入细胞周期的神经元不能完成整个细胞周
期进行增殖，而发生凋亡[10]。有研究表明抗肿瘤细
胞增殖药物环磷酰胺有可能具有神经保护作用[11]。
一些细胞周期抑制剂用于 AD 治疗的研究也有相关
报道[12]。细胞周期有可能成为治疗神经退行性疾病
的新靶点[13-14]。
有研究显示[15]，神经退行 tau 蛋白病（neuro-
degenerative tauopathies）包括 AD，tau 蛋白过度磷
酸化引起神经元细胞周期活化，而这一过程取决于
过度活跃的 mTOR，mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋
白激酶，也是一种重要的信号分子，它参与细胞周
期的调控、蛋白合成、糖平衡和能量代谢等多种病
理生理过程，在细胞生存、生长、增殖中起着关键
作用[16]。
本实验体外培养胎鼠大脑皮质神经元，Aβ25-35
干预神经元复制 AD 模型，选择具有抑制细胞增殖
活性的中药成分小檗碱，考察其对 Aβ25-35 损伤神经
元的保护作用。许多证据显示 Aβ 在 AD 的病因学
和病程发展中起关键作用，Aβ 的神经毒性是造成
AD 神经退行性变的主要机制之一[17-18]，通过研究
DNA 断裂情况和神经细胞死亡的形态特征，证实
Aβ引起的细胞死亡主要为典型的凋亡形式[19-20]。因
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此，本研究通过 Hoechst33258 染色观察神经元凋亡
形态，Annexin V-FITC/PI 双染流式细胞术检测早期
凋亡，结果显示，2 μmol/L 小檗碱作用 36 h 可显著
降低 Aβ25-35 导致的神经元凋亡。Caspase-3 是所有
细胞凋亡的最后执行者，是细胞凋亡蛋白级联反应
的必经之路[21]，随着这种蛋白酶的激活，神经元将
不可逆性地发生凋亡[22]。Western blotting 实验结果
显示小檗碱能抑制 Aβ25-35 引起的 Caspase-3 蛋白表
达的异常升高。以上结果提示小檗碱能够抑制
Aβ25-35 损伤的神经元凋亡，具有一定神经保护作用。
为了进一步考察其作用机制，应用实时荧光定
量 PCR方法检测了mTOR及其相关基因 P70S6K和
4EBP1 mRNA 的表达。mTOR 是神经元细胞周期活
化的关键上游信号，异常表达时可引起神经元重新
进入细胞周期。激活后的 mTOR 可调节两条不同的
下游通路：S6K 和 4EBP1。研究表明，激活后的
mTOR 对 S6K 起正调节作用，而对 4EBP1 起负调
节作用[15]。本研究结果显示，小檗碱可以显著下调
mTOR 和 P70S6K mRNA 表达，同时显著上调
4EBP1 mRNA 表达，提示小檗碱可能通过抑制异常
活化的 mTOR，进而阻止受损的神经元重新进入细
胞周期而发挥保护作用。也有研究显示，与正常小
鼠比较，转基因 AD 模型小鼠大脑中磷酸化 mTOR
及其下游底物磷酸化 P70S6K 蛋白表达减少，因此
认为 mTOR 活性抑制可能是其致病因素。关于
mTOR 信号通路在神经退行性疾病中的作用目前还
不十分明确，但以上证据表明，AD 中 mTOR 异常
对其病理发展及治疗具有重要的意义。小檗碱对
AD 模型神经元的神经保护作用，可以通过进一步
考察细胞周期相关蛋白表达，mTOR 通路蛋白表达
及其活化情况明确其作用机制，并以此为突破点寻
找中药成分中通过阻止受损的神经元重新进入细胞
周期，发挥神经保护作用的药物，可能为治疗 AD
提供新的靶点及思路。
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Chinese Herbal Medicines (CHM)
我国第一份中药专业的英文期刊——Chinese Herbal Medicines（CHM）（中草药英文版）经国家新闻出版总署（新出综
合[2008]1343 号文件）批准，国内统一连续出版号为：CN12—1410/R，已于 2009 年 10 月正式创刊。
CHM 由天津药物研究院和中国医学科学院药用植物研究所主办，天津中草药杂志社出版。中国工程院院士、中国医学
科学院药用植物研究所名誉所长肖培根教授担任主编；中国工程院院士、天津药物研究院刘昌孝研究员，天津药物研究院院
长汤立达研究员，中国医学科学院药用植物研究所所长陈士林研究员共同担任副主编；天津药物研究院医药信息中心主任、
《中草药》杂志执行主编陈常青研究员担任编辑部主任。
办刊宗旨 以高起点、国际化为特点，继承和发扬祖国医药学遗产，报道和反映中草药研究最新进展，宣扬我国中草药
的传统特色，加强与世界各国在传统药物研究的经验交流，在中医和西医、传统与现代、东方与西方之间架起一座理解和沟
通的桥梁，促进中药现代化、国际化。
主要栏目 综述与述评、论著、快报、简报、文摘、信息和国际动态、人物介绍、来信、书评等栏目。
读者对象 国内外从事中医药研究、管理、监督、检验和临床的专业技术人员。
CHM 邀请相关领域的院士和国内外知名专家加盟，组建一支国际化、高水平、精干的编委会队伍（第一届编辑委员会
由 49 位专家组成，其中院士 10 名，国外编委 19 名）。吸引国内外高质量的稿件，提高期刊的学术质量；坚持按照国际标
准编排，加强刊物规范化和标准化，充分利用计算机、网络技术和英语，加强与国际知名科技期刊的交流合作；充分发挥中
医药特色，争取在较短时间内进入国际最著名的检索系统——美国科学引文索引（SCI），把 CHM 办成国际知名期刊之一。
欢迎广大作者踊跃投稿！ 欢迎广大读者积极订阅！自办发行，直接与编辑部订阅！
本刊已正式开通网上在线投稿系统。欢迎投稿、欢迎订阅！网址: www.tiprpress.com
Chinese Herbal Medicines (CHM)编辑部
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