全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 1 期 2011 年 1 月 • 34 •
熊果酸 A 环开环结构修饰工艺路线的设计
夏 燕，孟艳秋*，仇兴华，焉兆凯
沈阳化工大学 制药工程教研室，辽宁 沈阳 110142
摘 要：目的 设计一条原辅材料易得、低毒，操作条件简单可控的熊果酸 A 环开环结构修饰的工艺路线，从而得到更多
具有广泛生物活性的熊果酸衍生物。方法 对类似的化合物进行国内外文献资料的调查与研究工作，根据活性拼接原理提出
设计路线。结果 提出自行设计的熊果酸 A 环开环结构修饰路线成本较低，试剂低毒。结论 熊果酸 A 环结构修饰路线设
计合理，为熊果酸结构修饰物的深入研究提供基础。
关键词：熊果酸；工艺路线；A 环开环；齐墩果酸；结构修饰
中图分类号：R284.3 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)01 - 0034 - 04
Process routing design on structure modifier of A-ring cleavage of ursolic acid
XIA Yan, MENG Yan-qiu, QIU Xing-hua, YAN Zhao-kai
Faculty of Pharmaceutical Engineering, Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, China
Key words: ursolic acid (UA); process routing; A-ring cleavage; ursolic acid; structure modification

熊果酸（ursolic acid，UA），又名乌苏酸、乌
索酸，属于乌苏烷型五环三萜化合物，广泛存在于
植物中，具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、降低
血糖等多种生物学效应[1-3]。1990 年，日本将熊果
酸列为最有希望的癌化学预防药物之一[4]。
目前，关于熊果酸构效关系的研究主要集中在
3 位羟基、C12-C13 位双键和 28 位羧基的改造，药理
活性的研究主要集中在抗炎、抗 HIV、抗肿瘤等方
面，研究结果表明，部分结构修饰物活性优于母体
化合物。本实验对已有的萜类化合物 A 环开环结构
修饰工艺路线的报道进行总结，并根据活性拼接原
理提出自行设计的熊果酸 A 环结构修饰路线。
1 文献报道的萜类化合物的 A 环修饰路线
1.1 齐墩果酸结构修饰路线[5]
此方法是以齐墩果酸为起始原料，将 3 位羟基
氧化得 3-羰基化合物，接着在原甲酸乙酯的作用下
生成 2-羟甲叉基-3-O-齐墩果型-12-烯-28-羧基。通
过碱性的 H2O2 提供的三羧酸使 A 环开环，加入
CH2N2 使其甲基化生成三甲基酯。具体路线见图 1。
齐墩果酸在 CH2Cl2-丙酮为溶剂、冰浴条件下

COOH
O
HO
H3COOC
COOCH3
H3COOC
30%H2O2, 28%NaOEt
CH2N2, MeOH
COOH
O
COOH
HO
Jones试剂
CH2Cl2-acetone
HCOOEt, 28%NaOEt
benzene

图 1 齐墩果酸 A 环修饰路线
Fig. 1 Modified routing on A-ring of oleanolic acid

收稿日期：2010-03-13
基金项目：教育部留学回国人员基金（20080890）；辽宁省教育厅高等学校科学研究重点项目（L2010433）
*通讯作者 孟艳秋（1963—），女，辽宁义县人，教授，主要从事新药研究工作。Tel: 15940588671 E-mail: mengyanqiu@hotmail.com
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缓慢滴加 Jones 试剂使 3位羟基氧化为羰基，将 28%
甲醇钠和醋酸滴加到 3-氧代齐墩果酸的丙酮溶液
中，室温反应 24 h 后，冰浴冷却萃取收集产物 2-
羟甲叉基-3-O-齐墩果型-12-烯-28-羧酸，该反应产
率可达 98%。在室温下滴加 28%甲醇钠到该产物的
甲醇溶液中，调节温度在 2～5 ℃时滴加 30% H2O2，
在该条件下反应 1 h，反应液浓缩，用 6 mol HCl 调
中性后用 EtOAc 萃取，有机层用饱和食盐水洗后，
收集干燥。固体用甲醇溶解，滴加重氮甲烷的乙醚
溶液搅拌，浓缩，加入甲醇洗，即得到产物 2,3-二
甲氧基-2,3-二氧基-2,3-开环-齐墩果型-12-烯-28-甲
酯，产率为 58%。
此路线的合成收率比较高，特别是第一步产率
可达到 98%，无需进一步处理即可进行下一步反应，
为工业化生产节省资源，适合工业化生产。在生成
2-羟甲叉基-3-O-齐墩果型-12-烯-28-羧基时，需 24 h
反应，虽然反应时间长也可通过增加反应批次的方
法解决，但在反应过程中重氮甲烷参与酯化反应，
因重氮甲烷属爆炸品，可燃、高毒、具强刺激性，
此反应操作要求高。同时在生成 2-羟甲叉基-3-O-
齐墩果型-12-烯-28-羧基的过程中，会形成烯醇异构
影响产率并对该步的纯化带来一定的麻烦。这些都
为本路线的工业化带来一定的困难。
1.2 羊毛甾烷 A 环修饰路线[6]
羊毛甾烷在二元弱碱联氨的作用下将 11 位的
羰基还原，再经 Jones 试剂氧化使 3 位的羟基变为
羰基，得产物 3-氧化-5α-羊毛甾烷。在间氯过氧化
苯甲酸作用下发生拜耶尔-魏立格氧化反应使 A 环
扩环后再开环的产物。具体路线见图 2。
以羊毛甾烷为先导化合物在二元弱碱联氨的作
COOH
O
HO
H3COOC
COOCH3
H3COOC
30%H2O2, 28%NaOEt
CH2N2, MeOH
COOH
O
COOH
HO
Jones试剂
CH2Cl2-acetone
HCOOEt, 28%NaOEt
benzene

图 2 羊毛甾烷 A 环修饰路线
Fig. 2 Modified routing on A-ring of lanostane
用下将 11 位的羰基还原，在丙酮-THF 为溶剂、冰
浴条件下缓慢滴加 Jones 试剂使 3 位的羟基变为羰
基，得产物 3-氧化-5α-羊毛甾烷。在三氯甲烷为溶
剂、冰浴条件下加入间氯过氧化苯甲酸、冰醋酸、
浓硫酸，发生拜耶尔-魏立格氧化反应，在酮羰基旁
插入一个氧生成酯，该反应体系升至室温，且避光
反应 5 d。反应完成后，取上层琥珀色溶液用水、乙
醚萃取分层，分别用 1.5 mol/L NaHCO3、饱和
Na2CO3 洗液洗至黄色，浓缩收集得产物七元环内酯
羊毛甾烷，产率为 29%。经 Jones 试剂氧化开环搅
拌 15 h 得产物，产率为 78%。
此路线的合成重复用到 Jones 试剂，其价格便
宜，但在拜耶尔-魏立格氧化时需避光反应 5 d，反
应时间长且生成的七元环内酯羊毛甾烷产率太低，
仅为 29%。同时在试验中要用到 MPCBA，该原料
价格昂贵，且为中等毒性，实际生产中，车间应通
风良好，设备应密闭，操作人员应穿戴防护用具。
1.3 熊果酸开环路线[7]
以熊果酸为先导化合物经 Jones 试剂氧化得 3-
羰基熊果酸，接着在叠氮钠作用下成开环，化合物
3 分别与四氟邻苯二甲酸、DIBAL 反应，在 Pd/C
作用下催化氢化得化合物 4～6，并对合成的熊果酸
衍生物做抗肿瘤活性测试。合成路线见图 3。
以熊果酸为起始原料，在冰浴条件下缓慢滴加
Jones 试剂，升至室温反应 1 h 后，加入异丙醇搅拌
30 min 淬灭其氧化性，滤过，收集产物 3-氧代熊果
酸，产率为 98%。在 NaN3 作用下 A 环开环，生成
2-氰基-2,3-开环-4-甲叉基-齐墩果-12-烯乌苏酸和 4-
氮杂-A-同-3-氧代熊果酸，两种化合物的产率相当。
化合物 3 分别与四氟邻苯二甲酸加热到 160 ℃反
应得到化合物 4。经 2.0 mol 的 DIBAL 在 −30 ℃
下还原生成化合物 5，在 10% Pd/C 催化下加氢生
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Jones试剂
NaN3/AcOH/H2SO4
COOH
O
COOH
OH
COOH
NH
O
COOH
CN +
COOH
COOH
COOH
HOOC
OHC
H2N
1 2
3
4 5
6
H2/10%Pd/C/EtOHDIBAL/-30℃
THF
Tetrafluorophthalic acid
melt/160℃

图 3 熊果酸 A 环修饰路线
Fig. 3 Modified routing on A-ring of ursolic acid
成化合物 6，产率分别为 50%、46%、95%。并对此
系列化合物进行了抗癌活性的研究。
对前列腺细胞 NRP152、NRP154 增长抑制作用
的试验研究表明，熊果酸及其 3-羰基化合物抑制前
列腺细胞 NRP152、NRP154 的 IC50＞5.0 μmol/L，
化合物 4、5、6 的 IC50＞5.0、2.4、0.3 μmol/L。可
见，A 环连接醛基和氨基比连接氰基抑制前列腺细
胞增殖的活性更强，开环以后的熊果酸衍生物的抗
肿瘤活性显著提高，为寻求新的抗癌活性药物提供
依据。
活性分析可看出化合物 6 的产率和活性都是最
优的。但在实际生产中，不管是叠氮钠，还是 Pd/C
都是危险易爆物品，叠氮钠甚至还是高毒物质。这
不论是对生产设备，还是工作人员都有很高的要求。
在合成化合物 4、5 的过程中对于温度的控制是个
难点，同时所需试剂四氟邻苯二甲酸和二异丁基氢
化铝较贵。这些都给本条路线的工业化实施带来很
大困难。
2 熊果酸 A 环开环的路线设计
通过上述反应路线的分析，根据活性拼接原理
设计熊果酸的开环路线为熊果酸与溴苄反应使 28
位羧基成酯，再经过 Jones 试剂氧化作用后，3 位羟
基变为羰基，接着在原甲酸乙酯的作用下生成 2-羟
甲叉基-3-O-乌苏烷型-12-烯-28-苄酯。通过碱性的
H2O2 提供的三羧酸使 A 环开环，加入溴代烷得到产
物，具体路线见图 4。
熊果酸 28 位羧基成酯后，无论酸性水解还是
碱性水解都很难发生。对 28 位羧基的保护一般采
用成甲酯，脱保护用碘化锂卤解法，此方法的缺点
在于脱保护收率不高[8]；且碘化锂价格昂贵、易于
分解。经过实验，陈军等[9]发现熊果酸 28 位羧基
采用苄基保护非常方便，且室温常压用 Pd/C 催化
氢解即可脱去（几乎定量收率）。需要指出的是，
在催化氢解反应中 12、13 位双键由于空间位阻原
因并不受影响。
将五环三萜类化合物 C-3 位羟基氧化成羰基的
方法有很多，如经 Swern 反应[10]，PCC、PDC 或 Jones
试剂氧化。参考五环三萜类化合物 C-3 位羟基氧化
的方法，首先用 PCC 氧化熊果酸得到 3-羰基熊果
酸，发现即使反应达 24 h，反应仍然不完全，后来
改用氧化性强的 PDC 产率还是得不到提高。经过大
量的实验条件摸索工作后，选用 Jones 试剂为氧化
剂，仅 1 h 即可反应完全，且产率很高，几乎不需
要进一步处理即可进行下步反应。将 28%的甲醇钠
和醋酸滴加到 3-氧代熊果酸的丙酮溶液中，室温反
应 24 h 后，冰浴冷却萃取收集产物 2-羟甲叉基-3-O-
乌苏烷型-12-烯-28-苄酯，再在双氧水的氧化作用下
开环生成 2,3-二甲氧基-2,3-二氧基-2,3-开环-乌苏烷
1 2
4
5
6
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图 4 自行设计的熊果酸 A 环修饰路线
Fig. 4 Self-designed modified routing on A-ring of ursolic acid
型-12-烯-28-苄酯后与相应的溴代烷反应使羧基酯
化生成目标化合物 2,3-二烷氧基-2,3-二氧基-2,3-开
环-齐墩果型-12-烯-28-苄酯。
本实验路线是否可行还有待进一步验证。该路
线选用试剂便宜，无剧毒物质，反应条件容易控制，
对工作人员也无需特殊要求，适合工业化生产。如
能实现，无疑为熊果酸结构修饰的研究打开了广阔
的发展空间。
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