全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 9 期 2011 年 9 月

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·综 述·
以瘦素为靶点中药单体成分防治肝纤维化研究策略及进展
倪春艳，郑仕中*，陆 茵，张雪娇，马 进，王爱云
南京中医药大学药学院 临床药学教研室，江苏 南京 210029
摘 要：近年来大量研究表明瘦素在肝纤维化发生发展中发挥着重要作用。瘦素能够通过血小板衍化生长因子（PDGF）、
血管生成因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等相关细胞因子和 JAK/STAT3、MAPK/ERK1/2、PI3K/AKT 等信号通路
激活肝星状细胞。中药单体成分通过抑制细胞因子的释放和阻断信号通路来防治肝纤维化的机制研究已越来越深入。通过对
与瘦素相关的肝星状细胞激活通路和细胞因子进行概括总结，并对中药单体成分通过瘦素靶点抗肝纤维化作用进行展望。
关键词：瘦素；肝星状细胞；肝纤维化；姜黄素；丹酚酸 B；白藜芦醇；川芎嗪
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)09 - 1837 - 05
Strategy and progress on monomer components of Chinese materia medica
for prevention and treatment of hepatic fibrosis with leptin as target
NI Chun-yan, ZHENG Shi-zhong, LU Yin, ZHANG Xue-jiao, MA Jin, WANG Ai-yun
Department of Clinical Pharmacy, College of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, China
Key words: leptin; hepatic stellate cells (HSC); hepatic fibrosis; curcumin; salvianolic acid B; resveratrol; ligustrazine

肝脏是腹腔内最大的实质性器官，具有多种代
谢、解毒和免疫等重要的生理功能。多种物理因素、
化学因素、生物因素等均可引发肝损伤。肝损伤的
结果往往会导致肝坏死、脂肪肝、胆汁瘀积、肝纤
维化、肝硬化及肝癌等，其中在肝纤维化的过程中，
肝星状细胞的增殖与凋亡等信号通路以及肝脏内细
胞与细胞、细胞与基质、基质与介质间发生十分复
杂的相互作用，细胞内许多基因的表达模式发生异
常改变，出现肝细胞的变性、坏死，炎症细胞浸润，
细胞因子作用紊乱，从而导致肝组织中细胞外基质
（ECM）的过度产生和沉积等复杂病理病变并最终
形成肝纤维化。
瘦素（leptin）是由 ob 基因编码，在脂肪组织合
成分泌的蛋白质类激素，其相对分子质量为 1.6×
104，主要由白脂肪产生并分泌。瘦素具有细胞因子
特性，必须与细胞表面的瘦素受体结合，从而发挥
生物学作用。瘦素对一系列代谢过程产生影响，如
胰岛素的释放、脂肪的合成和分解等，其还参与免
疫炎性反应、损伤修复、肿瘤生长等病理生理过程。
因此，近年来瘦素的研究引起了国际上的广泛关注。
一些研究表明瘦素与肝纤维化具有密切的关系，瘦
素在肝纤维化进程中具有促纤维化作用[1-4]。作为新
的肝纤维化形成因子，瘦素的作用机制研究已越来
越引起人们的关注。由于中药具有多成分、多环节、
多靶点的作用特点，已有研究证明中药具有抗纤维
化作用[5-6]，为阐明中药对肝纤维化的作用机制，本
文以中药单体成分的研究为基础，就其通过作用瘦
素靶点抗肝纤维化进行综述。
1 瘦素在肝纤维化进程中的作用
近年来，体内外实验均表明瘦素在肝纤维化的
发生发展中发挥着重要作用。研究发现肝纤维化患
者血清瘦素明显上升，且其水平与肝纤维化各指标
透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、III 型前胶原
（PCIII）等之间呈正相关，进一步证实了瘦素在肝

收稿日期：2011-03-07
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30873424）；江苏省自然科学基金资助项目（BK200856）；江苏省针灸学重点实验室开放课题（KJA200801）；
江苏省六大人才高峰课题（2009-B-010）；教育部博士点博导基金资助项目（20103237110010）；江苏高校优势学科建设工程资助项
目（ysxk-2010）
作者简介：倪春艳（1987—），女，硕士研究生，主要从事中医药防治肝纤维化和肿瘤研究。
*通讯作者 郑仕中 Tel: (025)86798154 E-mail: nytws@163.com
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纤维化过程中具有重要作用[7]。体外实验表明，激
活的肝星状细胞（HSC）在瘦素的作用下，I 型胶
原（Collagen-I）、金属蛋白酶组织抑制因子 -1
（TIMP-1）、转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生
长因子（CTGF/CCN2）的 mRNA 和 α-平滑肌肌动
蛋白（α-SMA）的表达都明显增加[8-9]。另外，瘦素
还能通过激活 JAK/STAT3、MAPK/ERK1/2、PI3K/
AKT 等信号通路和转录因子 NF-κB、AP-1 等来诱
发肝纤维化。
2 中药单体成分防治肝纤维化作用
Friedman[10]认为 HSC 的激活可以分为：（1）
HSC 的增殖和活化，即血小板衍化生长因子
（PDGF）、血管生成因子（VEGF）、成纤维细胞生
长因子（FGF）等细胞因子表达后激活相应的信号
转导通路；（2）TGF-β 和 CTGF/CCN2 在肝纤维化
过程中直接促进了其纤维的生成；（3）细胞外基质
ECM 的沉淀表现为基质金属蛋白酶（MMP）和
TIMP 两者平衡的失调、Collagen-I 的合成等；（4）
HSC 激活后易引起机体免疫应答反应。肝内免疫应
答细胞（T 细胞、B 细胞、NK 细胞、NKT 细胞）
释放的炎性因子促进了 HSC 的激活。这些细胞因子
和蛋白在瘦素的作用后都能明显地激活 HSC 促进
肝纤维化的作用[7]（图 1），现将单体药物抑制 HSC
激活的过程做一概括和展望。


图 1 瘦素促进 HSC 的增殖过程
Fig. 1 Proliferation of leptin-induced HSC

2.1 抑制 HSC 的增殖和活化
PDGF-BB 和 VEGF 是与肝纤维化有关的具有
特异性、敏感性、稳定性的指标。研究表明，肝纤
维化过程中，PDGF-BB 和 VEGF 在鼠 CCl4肝纤维
化模型中高表达，且两者的表达随肝纤维化严重程
度而增加[11-12]。实验证明，在瘦素作用后 PDGF-BB
和 VEGF 两者的表达明显高于模型组[13]。姜黄素
（curcumin）是从姜科姜黄属植物姜黄中提取的一种
黄色酸性酚类物质，是姜黄发挥药理作用的主要活
性成分。研究表明，姜黄素抑制 HSC 增殖和活化的
机制是通过调节与肝纤维化相关的细胞因子[14]，如
PDGF、VEGF 和 TGF-β 等，作用于其下游的信号
通路而发挥作用，且姜黄素能够通过作用于瘦素而
抑制 PDGF、VEGF 等因子的表达[15]。与 PDGF 相
关的下游通路有 JAK/STAT3、MAPK/ERK1/2 和
P38，瘦素作为细胞因子能够激活 JAK/STAT3、
MAPK/ERK1/2 通路，从而激活 HSC 而导致肝纤维
化[16-17]。中药单体成分对下游通路是否有阻断作用
成为细化研究瘦素与肝纤维化的重点。
2.2 阻断纤维生成的过程
肝纤维化过程中，汇管区扩大、纤维增多，小
的纤维间隔形成，大部分汇管-汇管、汇管-中央静
脉区纤维间隔延伸以至连接，正常肝小叶结构部分
毁损的过程定义为纤维生成的过程。实验证明纤维
瘦素
增殖
纤维生成
细胞外基质沉淀
炎症级联反应
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生成过程中 TGF-β 和 CTGF/CCN2 表达异常，瘦素
能作用于 TGF-β和 CTGF/CCN2 等细胞因子进而加
剧肝纤维化的过程[13,18]。肝脏中 TGF-β1 的量最高
且具有生物活性。正常状态下 HSC 表达 TGF-β1 极
少，损伤后表达显著增加。TGF-β1 能够直接反映瘦
素对肝纤维化的作用。以 TGF-β1 为作用靶点的信
号通路 TGF-β1/Smads 在肝纤维的生成中发挥了重
要作用。丹参有较好的抗肝纤维化作用，丹酚酸 B
（salvianolic acid B）是丹参的水溶性成分。研究发
现丹酚酸 B 能够对细胞因子 TGF-β1 刺激诱导的
HSC 增殖和活化产生抑制作用，这主要是通过抑制
Smad 2、3 蛋白表达、磷酸化和核转录实现的[19]。
另外，已有研究表明丹酚酸 B 对瘦素有一定的抑制
作用[20]。丹参其他水溶性成分 IH764-3 和丹参素能
够影响细胞内 cAMP、钙调蛋白及作用于 TGF-β1/
TβR/Smads 信号传导通路[21]。研究丹参通过作用于
瘦素介导 TGF-β1/Smads 信号通路的抗纤维化的作
用机制将明确瘦素在肝纤维化中的作用，也为更多
中药抗肝纤维化的作用研究打下基础。
2.3 调节 ECM 的沉淀
肝纤维化以肝脏 ECM 大量增生沉积为特征，
HSC 在各种损伤因子的作用下活化、增殖，转变为
肌纤维母细胞（myofibroblas，MFB），是 ECM 的
主要来源细胞。ECM 的大量产生也是肝硬化早期特
征。合成的 ECM 主要包括 I、II、III、IV 型胶原、
透明质酸、层粘连蛋白等，主要成分是胶原。瘦素
能够促进 Collagen-I 的高表达来诱导肝纤维化。
MMPs 及 TIMPs 是肝纤维化发生中维持 ECM 降解
和合成平衡的主要因子，瘦素作用于 MMPs/TIMPs
诱导肝纤维化的作用也受到了广泛认可[22-23]。白藜
芦醇（resveratrol）能够诱导肝成纤维细胞表型的改
变，显著减少成纤维细胞增生；减少 Collagen-I 的
表达和 MMP-9 的分泌，对 HF 和肝癌的治疗有重
要的意义 [24]。陈艳军等 [25]研究高山红景天对
TIMP-1 表达的影响证实了红景天的抗肝纤维化作
用；川芎嗪（ligustrazine）是由川芎的根茎提取的
有效成分，研究显示川芎嗪对 HSC 的增殖有明显
抑制作用，随着川芎嗪的浓度增加，HSC 的瘦素
分泌也相应减少，并抑制 Collagen-I 的分泌，川芎
嗪可通过影响 HSC 中瘦素等细胞因子的分泌和胶
原的合成而发挥抗肝纤维化作用[26]。除以上药物
外，大黄素、三七总皂苷、苦味素等抗肝纤维化作
用也已得到证实。
2.4 抑制炎症反应
慢性肝病的发生、发展中伴随着炎症反应，但
近几年国内外研究发现，炎症介质及免疫细胞均参
与了肝纤维化的形成与发展。机体的免疫应答细胞
包括 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、NKT 细胞和枯否
细胞。在肝纤维化中，免疫细胞受损直接形成变态
反应作用于机体，还能通过释放炎症因子（IL-6、
IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ）等间接作用于 HSC。
炎症因子的释放能够激活 HSC 中的相关通路，如
IL-6 能够激活 STAT 蛋白（包括 STAT3 和 STAT1），
也能够激活 Ras/MAPK 信号通路[27]；肿瘤坏死因子-α
（TNF-α）能够结合其受体 TNF-Rp55 与 TNF-Rp75
介导 NF-κB 的表达，NF-κB 在 HSC 的激活中发挥
了重要作用[28-29]。研究表明机体免疫细胞和枯否细
胞存在瘦素受体，瘦素能够结合瘦素受体介导炎症
因子释放，从而激活 HSC[13]。丹酚酸 B 抑制肝组织
炎症与肝纤维化的机制与下调TNF-α水平及抑制免
疫细胞和枯否细胞分泌TNF-α、IL-1和 IL-6有关[30]；
姜黄素对瘦素及瘦素受体也有很强的抑制作用，可
通过抑制NF-κB依赖性TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1、
COX-2 等基因表达，阻止炎症因子诱导的肝脏炎症
性损伤，从而阻止肝纤维化的发生与发展[15,31]；葛
根素可通过抑制 NF-κB 的活性，下调 TNF-α mRNA
的表达，抑制炎症反应[32]。
3 展望
HSC 的激活在肝纤维化的发生与发展过程中
发挥着举足轻重的作用。瘦素通过 HSC 的自分泌和
肝内其他细胞（包括肝细胞、肝窦内皮细胞和枯否
细胞等）的旁分泌作用直接或间接地作用于 HSC 的
激活通路。目前研究主要集中在瘦素与信号通路、
药物与信号通路上，将药物通过作用于瘦素这一靶
点遏制其信号通路，从而抑制 HSC 激活发挥抗肝纤
维化作用。
近年来，中药单体成分作用于肝纤维化的细胞
因子和信号通路的研究越来越深入，并取得一定成
绩。这为今后研究中药抗肝纤维化的机制提供了依
据。以作用于瘦素这一靶点从而激活细胞因子和信
号通路作用于肝纤维化的中药单体成分进行总结和
展望，不仅是对纤维化机制的一个概括总结，更是
对中药单体成分乃至中药和中药复方抗肝纤维化的
一个展望。
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