全 文 :2016
y
3
z à
41
áà
6
}
Vol41,No.6 March,2016
·¸¹º
2
?»¼²
SD
½¾
¿À°ÁiÂÃ
/0
1,
12J
2,
!3?
1,
4¸Ò
1,
+$5
1,
+96
3
(1
?Z ¥WY zZ+
,
ðó
475000;2
^2Wz»]^Y
,^
2
200437;
3
£bVzÓz»Ýk«]^Vv
,^
2
201203)
[
lm
]
òúp·¸¹º°Ái
,
ñ
ùSú·¸¹º»¼¨·¸¹ºÕW=»¼
,`
TU
#×
、
#$
。SD
_[¾.·¸¹º»¼¨·¸¹ºÕW=»¼
,
q¡
,
츹ºò8B
,
HPLC
uv·¸¹º¡,Ë
,`
;=,/*=
。
<ÄÜ{·¸¹º
2
?»¼
Cmax,AUC0tAUC0∞и,²
ÂBãäp
。
·¸¹º»¼
AUC0tи,AUC0t²Âp17687%;ê·¸¹ºÕW=»¼
p
27259%。
Õ1
,
·¸¹º
2
?»¼ãäp·¸¹º½¾¿À°Ái
,
6·¸¹ºÕW=»
¼Äý8
。
[
nop
]
·¸¹º
;
»¼
;
°Ái
[
qr)(
] 20151013
[
stuT
]
£b
“
îï
”
XkªÀghij
(2012BA129B08);
®Xkefghij
(144300510019)
[
vwAx
]
4¸Ò
,
,
o$z
,
otuIJzZ]^
,Tel:(0371)23906970,Email:sxyyjk@sinacom;
12J
,
Ú{]^s
,
ot
uVz?õaz¸¹>zä.]^
,Tel:(021)205720001041,Email:haohj2007@126.com
[
Ax
]
/0
,
oyz
,
otuIJzZ]^
,Tel:(0371)23906849,Email:wuxc128@163com
Comparisonofbioavailabilityoftwokindsof
soliddispersionfrom10hydroxycamptothecininSDratsinvivo
WUXianchuang1,HAOHaijun2,LIUYuxin1,SONGXiaoyong1,ZHANGYongzhou1,ZHANGHongqin3
(1DepartmentofPharmacy,HuaiheHospitalofHenanUniversity,Kaifeng475000,China;
2ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437,China;
3NationalEngineeringResearchCenterforTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)
[Abstract] Toimprovethebioavailabilityof10hydroxycamptothecin,10hydroxycamptothecinsoliddispersion(HCPTSD)and10
hydroxycamptothecinphospholipidcomplexsoliddispersion(HCPTPCSD)wereprepared,andtheirsolubilityanddissolutionrate
wereevaluatedinthisstudySDrateswereadministeredintragastricalywithHCPTSDorHCPTPCSDrespectively,thentheirblood
sampleswerecolectedatdiferenttimeintervalsTheconcentrationofHCPTinbloodwasdetectedbyHPLCmethodwithcamptothecin
asinternalstandard,andthenitspharmacokineticparameterswerecalculatedandobtainedTheresultsshowedthattheCmax,AUC0t
andAUC0∞ ofbothkindsofsoliddispersionofHCPTweresignificantlyincreasedthanthoseofcrudedrugTheAUC0tofHCPTSD
wasincreasedby17687%,andAUC0tofHCPTPCSDwasincreasedby25431% ascomparedwithcrudedrugTherefore,thetwo
kindsofsoliddispersionofHCPTcouldsignificantlyenhancethebioavailabilityofHCPTinSDrates,andtheefectofHCPTPCSD
wasmoreobvious
[Keywords] 10hydroxycamptothecin;soliddispersion;bioavailability
doi:10.4268/cjcmm20160626
·0311·
ÕB¾ö
:
·¸¹º
2
?»¼²
SD
½¾¿À°ÁiÂÃ
·Ô¸¹º
(10hydroxycamptothecin,HCPT)
é
3%.B¿À&㸹?3$pq[?°
º
,
éí$$
20
>$eQh
i7_=
。
eP¶,_1£¤
,HCPT
¨OF±ùÁ±^Ó
I(topoismeraseI,Topo
I),
ê92
DNA
ù
。
9|¸ie/0
,x>5Ø,
,
Õ1²e/0÷DB?$ói
îÝ
[1]。
6
HCPT
ª#
、
W#:Ã
,
Cù
ú²åæbói
。
íîåæbXi ¡1µ
iît_ñÒóªXð#×
,
6
E
Mu=
Ø
,
Ûî
。
¤O ¡Ò¿ìDh
,
¡Ò0
,,ÕiÌÉö£#Òó
。
íî
HCPT
Ã>BPQ½
、
W´PQ½
、
PQXY
、
PQW
´
、
FRö ¡1
[14]。
°·¸¹ºÿü±}
Xi_,
,
Øm½¾¾,ù1ã=dÖ
。
»¼
(soliddispersion,SD)
ÔNÐ
éÁiª#e/<#,ù»¼
,
ì<#,#×
。
ñ()X<#,
DB¼`DB)A
,
Q,
#$
,
p¿ÀQ
,
êp<#,½¾¿
À°Ái
。
ÕW=
(phospholipidcompleor
phytosomes)
õA²´3WÙõ#1$
,
,
ÕWì[v³Âôõ<=ê0=
[510]。
0
ÕW=~
,
,W#ª#:=r
{ãÐÑ
,
WÐÑýòãä
[7]。
6ÕW
=0ªÃ
,
ç÷¼Ã
。
[H/Õ
W=ùS»¼ÐÑÕW=
¼
,
p#$Q¬
,
BÁ°[Hp,°
Ái
。
N^_ùSú·¸¹º»¼
(HCPTSD)
·¸¹ºÕW=»¼
(HCPTPCSD),`
_´nú¹H
,
êÂÃ
2
?»¼²8,/¿À°
Ái
,
ì}ò²ô
p)BU2*Ë
。
1
ʸ
LC10A
¢²KLÁ
;SPD10A
¸,
quj
(
{NÈDE
);MD2002
©ÛÂÒ
Á
(
RxÁjBCDE
);RE52AA
ªáÞm
Á
(
bHFg°_Ájj
);BS224S
U3N
Ý
(
23M>ÁtÁjBCDE
);THZ92A
Ë-
tÃj
(
@§(ÁjDE
);XW80A
ó9=
j
(
bHA&Ájj
);M307098
ø-£ç@
øùj
(
bHlUjBCDE
);DZF6050
Xö
9±Z
(
bHùAjïj
)。
10
·Ô¸¹º
(
2ÎõyÀÄ_gBCD
E
,
Z
>995%);
ÉeÕW
(
bHÄì.A,
&(BCDE
);
²àþ©7
(PVPK30,
$%%
,À}_¥1BCDE
);
%O
(
93&Å,FB
CDE
);
/:òZe,iýþ
。
SD
,
7Ïi
,
Ö
(300±20)g,´
Õb
Htãã(/BCDE
,
°ÆúÌ<
SCXK
(
Æ
)20030003。
2
ú
21
·¸¹º»¼ùS
[11]
µi#1
í_úùS»¼
。
[´öÂ
1∶15
/e
PVPK30
²
60℃
Ûí_
,
q·¸¹º
#×°®7$
。
/·¸¹ºBf#¢rí_®
Øe$
,
øù:Â
。
°
60℃
ªÍb0Ìøùª]
Bf#1
,
ÔkØ°
45℃
Xö9±
24h,
o=·
¸¹º»¼
。
°9±j$ý
,
Si
。
22
·¸¹ºÕW=»¼ùS
[12]
µi#1úùS·¸¹ºÕW=
[3]。
[
Ç~Â
1∶1
/·¸¹ºÕW#×®7$
,50℃
øù
6h,
µïÞ9
,
ÀBf#1
。
Ø°
45℃
Xö
9±
24h,
o=·¸¹ºÕW=
。
[´öÂ
1∶15
/·¸¹ºÕW=
PVPK30
#×°x
ª²Ê$
,
°
50℃
øù
2h
~µïÞ9
,
À²Ê
。
Ø°
45℃
Xö9±
24h,
o=·¸¹º»¼
。
°9±j$ý
,
Si
。
23 X
¡È8¡
(XRD)
HCPT
²
2
?»¼$¼®Øi
XRD
n
。
Òw
:
_ç
,
ï
40kV,
®
200
mA,
ÒwQò
5°/min,
ÒwOP
3~45°。
24 2
?»¼#×Ë&
qòö
HCPT,HCPTSD
HCPTPCSD
rÞߪ$
,25℃
Û[\Ë-§æúÝß
24h。
022μmX?à`òà,qÌࢬMâ+~,
HPLC
uv
,`
;=#×
。
25 2
?»¼,#$Ë&
_¦q
20mg
·¸¹º
,
söö·¸¹º»
¼·¸¹ºÕW=»¼
,
_
Ø°J$$
。
ìs
10%SDS
À]**¢
(pH=40)900mL
ò+-æ´
,
áQ
100r·min-1,
-
(37±05)℃,
_°
5,10,20,30,45,60,90
min
q
5mL,`
¤O¤-
、
¤¦#$æ´
。
·1311·
2016
y
3
z à
41
áà
6
}
Vol41,No.6 March,2016
³#¢?
045μmX?à`òà~,qÌà¢,
uv©÷¦`ëù#$ÐÈ
。
26 HCPT
uvú¿R
261
KL
C18KLN(46mm×200mm,5
μm);N-35℃;quz±ò 384nm;®Qò 10
mL·min-1。
°¡¥³
,
®/²òàÊ
03%
À
]#¢
(
L²3ê
pH
l
40)6∶4;
°|³®
/²òàÊ
01molPBS(pH40)6∶4,
|
£¯
。
262
¡¥³Iú
¡¥³×ã~
,
³ª
9Â
,
À§¿q
100μL°S$,8B200
μL,³ª9Â,pq¢(Êy8»à±®
Ê
100∶50∶3)3mL,6000r·min-1
S
10min,
á
âbòBf²°r[S$
,40℃
¢©ÛÂ9
,
Ô²i
100μL®/²#,q 20μL
HPLC
uv
。
263
\#¢³ù
À§¦q·¸¹º³
496mg,
Ø°
50mL
ö×$
,
²P2Ê#×
,
v
YlÈ
。
_öq
01,02,05,10,20mL
Ø°
25mL
ö×$
,
i®/²vYlÈ
,
=´ö
Ëò
03968,07936,1984,3968,7936mg·
L-1
\³#¢
。
xË_0Ìq
01mL
Ø°
10mL
ö×$
,
=´öËò
3968,7936,1984,
3968,7936μg·L-1õT\#¢,ÝZý
Si
。
264
8B#¢ùS
À§¦q¸¹º
30
mg,
Ø°
100mL
ö×$
,
[vö
DMSO
#×
~²PvYlÈ
,
§Â
。
À§öq
10mL
8B
ãS¢Ø°
100mL
ö×$
,
²PvYlÈo=
03mg·L-1
8B#¢
。
265
B|ÐÈùS
°
100μLö ¡¥
$õT\#¢
,`
_8B#¢
50μL,
[262
óÛnI
,
uv
。
V\·¸¹
º©÷¦
(As)8B©÷¦(Ai),ìAs AiðÂ
´öË
(C)
nÈö
,
=öû
C=
20147As/Ai-092,r=09990;ÈOP3968~
7936μg·L-1。
266
{8{sˤ
_³ùH
、
$
、
(3968,1984,7936μg·L-1)3´öË¡
¥³
,
[262
úI
。
x˲
1d
8ð
Ìuv
5
]
,
={8ˤ
。
xËðÌuv
5d,
|N
1
]
,
={sˤ
。
H
、
$
、
Ë{8À§
RSD
_ò
69%,51%,56%。
H
、
$
、
Ë
{sˤ
RSD
_ò
90%,67%,52%。
267
À¬(
_³ùH
、
$
、
(3968,
1984,7936μg·L-1)3´öË¡¥³,
[262
úI
。
,
;=uv2
À¬
。
<ÄãÿH
、
$
、
3
´öËÝ:À¬
_ò
9072%,9204%,9447%。
268
¡¥³/v¥(
/s,¡¥³Ø
°
-20℃
ÝZý
,
_°
0,5,10,20d
[262
óÛI
,`
uvË
。
<Äãÿ
,
Ë
z/xâ;d
,
Ü{¡¥³²
-20℃
ÝZ
ý
20d
8/v
。
27
8,/
271
(½
q
SD
18
÷
,
Ffò
3
,
|
6
÷
,
(ðî
12h
ꣻ
。
_[
¾.·¸¹ºÐ¸,9d¢
、
·¸¹º»¼
¨·¸¹ºÕW=»¼
,
¾,1öì
·¸¹º;ò
3mg·kg-1。
_°
0133,025,
033,05,075,10,15,20,30,50,80h
uZ
q¡
06mL,
Ø°%O_S$
,3000r·min-1
S
3min,
ì
262
óÛIuv¡,Ë
,
`ëù¡,Ë
OsÐÈ
。
272
=.
Ý©Os
(Tmax)¨ Ý©Ë
(Cmax):µiu2,,OÐÈÛ÷¦(AUC0~∞)µ
iÂ0ú;=
,
=.ì 珋x±s0£Üÿ。
3
<Ä
31 X
¡È8¡
(XRD)
<Äq
1。HCPT
и,DB{ã8
¡
,
Ü{
HCPT
Öüì<ý²
。HCPTSD
¨
HCPTPCSD2
?»¼Üë$mxv
<^©
,HCPT
8¡©w©Ü
,
ù{
HCPT
ìxv0ؼ²
2
?»¼eʸ
$
,
X
HCPT
Õ²8¡©u±ù
,
êÜë$
xv<^©
,
BÁ°
HCPT
#×ÐÑ#$
Q¬
。
ê9=IB
HCPT
8¡
©ý²
,
Ü{ùSú£¤°9=
HCPTSD
¨
HCPTPCSD2
?»¼
。
32
Ü,#×(
HCPT2
?»¼#×<ÄÜ
1。
7
<Ķ
,HCPTSD
¨
HCPTPCSD
Ü,#×
_ò
(3021±057),(5723±033)mg·L-1,
HCPT
Ü,#ײÂ=r÷ãäp
·2311·
ÕB¾ö
:
·¸¹º
2
?»¼²
SD
½¾¿À°ÁiÂÃ
q
1 HCPT,HCPTSD,HCPTPCSD
9=
XRD
qL
Fig1 XRDstudyofHCPT,HCPTSD,HCPTPCSDand
physicalmixture
(P<001)。
r,
,
HCPTSD
Ü,#ײÂ
,
HCPTPCSD
Ü , # × B ã ä p
(P<005),
Ü{/
HCPT
ùS
HCPTPC,`
[
HùS»¼~Ò[H
HCPT
Ü,
#×
。
Ü
1 HCPT2
?»¼Ü,#×
(珋x±s,n=3)
Table1 Apparentsolubilityoftwokindsofsoliddispersion
(珋x±s,n=3)
³
(¹<
1 2 3
Ü,#×
/mg·L-1
HCPT 448 453 451 451±056
HCPTSD 2959 3071 3034 3021±0572)
HCPTPCSD 5686 5732 5750 5723±0331,2)
:
HCPTSD
²Â
1)P<005,
HCPT
²Â
2)P<001。
33
,#$(
HCPT2
?»¼,#$(<Äq
2。
<ÄÜ{
,HCPT2
?»¼²
50min
¢s
m¦#$Ýr
80%
ìb
,
ê
HCPT
и,
90min
8m¦#$¦ò
2192%。HCPTPCSD
m¦
#$°
HCPTSD,
ÒÜ,#×°
HCPTSD
Bô
。
34 HCPT2
?»¼8,/
[12]
/
ig
¾,~x¡¥[
262
óÛ
úI
,261
óÛKLqu
HCPT
ö
,`
ë
q
2 HCPT,HCPTSD
¨
HCPTPCSD
,#$ÐÈ
(珋x±s,
n=3)
Fig2 ThedissolutionprofilesofHCPT,HCPTSDandHCPT
PCSD(珋x±s,n=3)
ù¡,Ë
OsÐÈ
,
<Äq
3,
xÖü,/*
=Ü
2。HCPT
2
?»¼
Cmax,AUC0t,
AUC0∞и,²ÂBãäp。Cmax7
(2741±455)μg·L-1_ãäpr(4276±
479),(6316±524)μg·L-1。HCPTSDAUC0t
и,²Âp
17687%;
ê
HCPTPCSD
p
27259%,12h
~Iquruö
HCPT。
ê9
HCPTPCSD
AUC0teAUC0∞HCPTSD²ÂD
Bãä±
(P<005)。
r,
,HCPTPCSD
TmaxHCPT¨ HCPTSDTmax²ÂBãä<±。
<ÄÜ{
2
?»¼ùS:Bþ°
HCPT
¿À¨NMö
,
êp½¾°
Ái
;
ê
HCPTPCSD
HCPTSD
²Â²
HCPT
½¾¿À°Ái÷ýD8>
。
q
3 HCPT,HCPTSD
¨
HCPTPCSD
,OÐÈ
(珋x±s,
n=6)
Fig3 ProfilesofplasmaconcentrationtimeofHCPT,HCPT
SDandHCPTPCSD(珋x±s,n=6)
4
õã
HCPT
# × Ã
,
² ª $ ¦ ò
451
mg·L-1[3]。
ÐÑ#×m¦#$
,
p
·3311·
2016
y
3
z à
41
áà
6
}
Vol41,No.6 March,2016
Ü2 HCPT2?»¼ig¾,~²8Öü,/*= (珋x±s,n=6)
Table2 PharmacokineticparametersinratsoftwokindsofsoliddispersionofHCPTafteroraladministration(珋x±s,n=6)
³
Tmax/h Cmax/μg·L-1 t1/2/h AUC0t/μg·L-1·h-1 AUC0∞/μg·L
-1·h-1
HCPT 078±012 2741±455 229±055 5469±498 6128±573
HCPTSD 081±016 4276±4791) 281±057 9673±10461) 10602±13931)
HCPTPCSD 132±0141,2) 6316±5241) 296±069 14908±14441,2) 16128±20371,2)
:
HCPT
²Â
1)P<005;
HCPTSD
²Â
2)P<005。
½¾¿À°Ái
。
»¼()i°<#
,p,#×#$
、
p½¾¿À°
Áiwr%8,,ghEFô
。
N
/
HCPT
_ùS
HCPTSD
HCPTPCSD
~
,
XRD
8¡(<Äãÿ
,HCPT
²
2
?»¼
$ìxv®Øý²
,
Bþ°#רm¦#$
p
。
#×(<Äãÿ
,HCPTSD
¨
HCPT
PCSD
Ü,#×_ò
(3021±057),
(5723±033)mg·L-1,
HCPT
Ü,#ײÂ
=r÷ãäp
(P<001)。
,#$(<
ÄÜ{
,2
?»¼²
50min
8m¦#$Ý
r
80%
ìb
,
ê
HCPT
и,
90min
8m¦#$
¦ò
2192%。HCPT
#×m¦#$ÐÑ
òp½¾¿À°Ái÷vúÔä
。
SD
8,/
<Äãÿ
,HCPT
2
?»¼
Cmax,AUC0t,AUC0∞и,²Â
Bãäp
。HCPTSD
¨
HCPTPCSD
AUC0tи,²Âp 17687%,27259%。
HCPTPCSD
Tmax HCPT¨ HCPTSD Tmax²
ÂBãä<±
,
ÒéÕòÕW=ú
HCPT
W#
,
?
._`bKÄÅOÕÃ
W#êÜOSk°$
,
ÕW=$,
tËÌ*>+-¡¢NM
[6],
Õê
HCPTPC
SD
TmaxBãä<±。HCPTPCSD AUC0te
AUC0∞ HCPTSD²ÂDBãä(P<
005)。
ÒéÕò,B#$ª#
,
¬
W#øÒÃ$F?_`¿À
,HCPTSD
÷
ú
HCPT
ª#
;
ê
HCPTPCSD
£¦ú
HCPT
W#
(
ÕW=()
),
¤Oú
ª#
(
»¼()
)[12],
Õê
HCPTPCSD
HCPTSD
²ÂýDB½¾¿À°Ái
8>
。
µiÕW=»¼i()òÐ
Ñ[þ$,°Ãê8¿ÀÃÃ
,
p½¾¿À°Áip)ú&ÓÔ
。
[
yg?z
]
[1]
-òý
,
Ü~K
.
·¸¹ºù1
[J].
$%å
æ,-.
,2008,4(17):255.
[2] WeiW,ShiSJ,LiuJ,etalLipidnanoparticlesloadedwith
10hydroxycamptothecinphospholipidcomplexdevelopedforthe
treatmentofhepatomainclinicalapplication[J]JDrugTarget,
2010,18(7):557
[3]
_
.
·¸¹ºÕW=PQFR
[D].
1(
:
1
(,&
,2009.
[4]
À
,
!¿
,
£¿©
,
ö
.10
·¸¹ºPQXYùS
B|
[J].
23_gk
,2014,41(5):83.
[5] HaoHJ,JiaYZ,HanRPhytosomes:anefectiveapproachto
enhancetheoralbioavailabilityofactiveconstitutentsextracted
fromplants[J]JChinPharmSci,2013,22(5):385
[6]
£:&
,
{Ý
,
±¾Ù
,
ö
.`
ÈÌOÕW=ÕXz²
Beagle
É8,P/@°Ái
[J].
$%(1
-.
,2014,20(21):132.
[7]
«H
,
!Ëq
,
F¼z
,
ö
.
µiù1&()p$,ÕW
=#$¨°Ái
[J].
$a,
,2013,
44(17):2474.
[8]
«H
.9
ðÔ¸¹ºÕW=½¾PQ¾,õâ
[D].
bH
:
=
,2012.
[9]
!R
,
Ê¿û
,
aWw
,
ö
.
íîOÕW=Õz_+,õ
âI8¨
[J].
$%(1-.
,2013,19(10):57.
[10]
ÕB¾
,
«H
,
!¡x
,
ö
.
wËOÕW=£¤ù1
SD
½¾°Áiµ¶
[J].
$,
,2015,37(10):
2163.
[11]
Ë&
,
±:å
,
ö#
.
·¸¹º»¼ùS,
#$
[J].
$%A%,-.
,2005,25(4):385.
[12] WuXC,HaoHJ,LiuYX,etalBioavailabilityof10hydroxy
camptothecinphospholipidcomplexloadedbysoliddispersionand
lipidbasedformulations[J]JChinPharmSci,2015,24(12):780
[
{|-0
}~~
]
·4311·