免费文献传递   相关文献

Comparison of bioavailability of two kinds of solid dispersion from 10-hydroxycamptothecin in SD rats in vivo

羟喜树碱2种固体分散体在SD大鼠口服吸收生物利用度的比较



全 文 :2016
y

z à
41
áà

}
Vol41,No.6 March,2016
·¸¹º

?»‘¼²
SD
‡ˆ½¾
¿À°‹ÁišƒÂÃ
‘/0
1,
12J
2,
!3?
1,
4¸Ò
1,
+$5
1,
+96

(1
ˆ?Z ¥WY zZ+

ˆ ðó
475000;2
^2Wz»‘]^Y
,^
2
200437;
3
£bVzÓz»Ýk«]^Vv
,^
2
201203)

lm
] 
òúp·¸¹ºƒ°‹Áiš

ñ„…ùSú·¸¹º»‘¼¨·¸¹ºÕW=‹»‘¼
,`
TU“
#ך

#$š
。SD
‡ˆ‘_[Š¾.·¸¹º»‘¼¨·¸¹ºÕW=‹»‘¼



츹ºò8B

HPLC
uv·¸¹ºƒ¡,˚
,`
;=,/*=

<ÄÜ{·¸¹º

?»‘¼ƒ
Cmax,AUC0t’AUC0∞†Ð¸,²
€Bãä–p

·¸¹º»‘¼ƒ
AUC0t†Ð¸,ƒAUC0t²Âp17687%;ê·¸¹ºÕW=‹»‘¼

27259%。
Õ1

·¸¹º

?»‘¼œãä–p·¸¹ºƒ½¾¿À°‹Áiš

6·¸¹ºÕW=‹»
‘¼‚Äý8


nop
] 
·¸¹º

»‘¼

°‹Áiš

qr)(
] 20151013

stuT
] 
£b

îïƒ

XkªÀghij
(2012BA129B08);
ˆ®Xkefghij
(144300510019)

vwAx
] 
4¸Ò

€

o$zŠ

ot„uIJzZ]^
,Tel:(0371)23906970,Email:sxyyjk@sinacom;
12J

Ú{]^s

ot
„uVz?õaz¸¹>z„ä.]^
,Tel:(021)205720001041,Email:haohj2007@126.com

Ax€
] 
‘/0

oyzŠ

ot„uIJzZ]^
,Tel:(0371)23906849,Email:wuxc128@163com
Comparisonofbioavailabilityoftwokindsof
soliddispersionfrom10hydroxycamptothecininSDratsinvivo
WUXianchuang1,HAOHaijun2,LIUYuxin1,SONGXiaoyong1,ZHANGYongzhou1,ZHANGHongqin3
(1DepartmentofPharmacy,HuaiheHospitalofHenanUniversity,Kaifeng475000,China;
2ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437,China;
3NationalEngineeringResearchCenterforTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)
[Abstract] Toimprovethebioavailabilityof10hydroxycamptothecin,10hydroxycamptothecinsoliddispersion(HCPTSD)and10
hydroxycamptothecinphospholipidcomplexsoliddispersion(HCPTPCSD)wereprepared,andtheirsolubilityanddissolutionrate
wereevaluatedinthisstudySDrateswereadministeredintragastricalywithHCPTSDorHCPTPCSDrespectively,thentheirblood
sampleswerecolectedatdiferenttimeintervalsTheconcentrationofHCPTinbloodwasdetectedbyHPLCmethodwithcamptothecin
asinternalstandard,andthenitspharmacokineticparameterswerecalculatedandobtainedTheresultsshowedthattheCmax,AUC0t
andAUC0∞ ofbothkindsofsoliddispersionofHCPTweresignificantlyincreasedthanthoseofcrudedrugTheAUC0tofHCPTSD
wasincreasedby17687%,andAUC0tofHCPTPCSDwasincreasedby25431% ascomparedwithcrudedrugTherefore,thetwo
kindsofsoliddispersionofHCPTcouldsignificantlyenhancethebioavailabilityofHCPTinSDrates,andtheefectofHCPTPCSD
wasmoreobvious
[Keywords] 10hydroxycamptothecin;soliddispersion;bioavailability
doi:10.4268/cjcmm20160626
·0311·
ÕB¾ö

·¸¹º

?»‘¼²
SD
‡ˆ½¾¿À°‹ÁišƒÂÃ
  
·Ô¸¹º
(10hydroxycamptothecin,HCPT)
é
3%.B¿À&˜ã¸¹?3$‘•pqƒ[?°
ܼ

éí¹$‘•$
20
>—$eQh
i7Šƒ_=‹

†eP¶,’œ_1£¤
,HCPT
œ¨O–F±ù“Á±^Ó
I(topoismeraseI,Topo
I),
˜ê92
DNA
ƒù

9†“|¸iƒe/0
,x>5Ø,

Õ1²e/0€÷DB?$ƒói
îÝ
[1]。
6
HCPT
ª#–

W#–:Ï

‡‡Cù
ú“²åæbƒói

íîåæbXiƒ ¡1µ
i†ît_ñÒóªXð#×



Mu=
Ø

•–Ûî

¤O ¡œÒ¿ìDh

¡Ò0’
,‹,Ր•iÌÉö£#Òó

íî
HCPT
„
…Ã>ƒBPQ½

W´PQ½

PQXY

PQW
´

FRö ¡1­
[14]。
­°·¸¹ºÿü±}
Xiƒ_,‹

Øm½¾¾,ù1ã=dÖ‡

»‘¼
(soliddispersion,SD)
ƒÔNД
éÁiª#–e/<#–,‹ù»‘¼

쏉<#–,‹ƒ#ך

ñ()œX<#–,
‹DBš‘¼–`DBš)A–

‰Q,‹ƒ
#$

p¿ÀQš

˜êp<#–,‹ƒ½¾¿
À°‹Áiš

ÕW=‹
(phospholipidcompleor
phytosomes)
õA²‰´3Wٍõ#1$

,ܠ
ÕWì[v³Âôõ<=ê0ƒ=‹
[510]。
0
ÕW=‹~

,‹ƒW#–†ª#–:œ=r
{ãÐÑ

“ŒW–ƒÐÑýòãä
[7]。
6ÕW
=‹0ª–Ê

ç÷“‘¼–Ï

—[H/Õ
W=‹ùS»‘¼œÐÑÕW=‹ƒ‘
¼–

p#$Q¬

BÁ°—[Hp,‹ƒ°‹
Áiš

N^‘_ùSú·¸¹º»‘¼
(HCPTSD)
’·¸¹ºÕW=‹»‘¼
(HCPTPCSD),`
­“”_–´—nú¹H„…

—êÂÃ

?»‘¼²8ƒ,/’¿À°
‹Áiš

ì}ò²ô„…p)BU2ƒ*Ë

1 
ʸ
LC10A
­‚¢²KLÁ
;SPD10A
­¸,

œquj

{NÈDE
);MD2002
­©ÛÂÒ
Á

RxœÁjBCDE
);RE52AA
­ªáÞm
Á

bHFg°_Ájj
);BS224S
­U3‘›N
Ý

23M>ÁtÁjBCDE
);THZ92A
­Ë-
tÃj

@§(ÁjDE
);XW80A
­Ã³9=
j

bHA&‡Ájj
);M307098
­ø-£ç@
øùj

bHlœUjBCDE
);DZF6050
­Xö
9±Z

bHù—Ajïj
)。
10
·Ô¸¹º

‘2ÎõyÀÄ_gBCD
E


>995%);
‡ÉeÕW

bHÄì.A,
&(BCDE
);
š²àþ©œ7
(PVPK30,
$%%
,À}_¥1BCDE
);
%O

93&Å,FB
CDE
);
“/:ò‘›Ze,iýþ

SD
‡ˆ

™7Ïi

Ö
(300±20)g,´
Õb
Htãã(/‹BCDE

°ÆúœÌ<
SCXK

Æ
)20030003。
2 
€ú
21 
·¸¹º»‘¼ƒùS
[11]
µi#1

í_úùS»‘¼

[´öÂ
1∶15
/e
PVPK30
²
60℃
Ûí_

q·¸¹º
#×°®7$

/·¸¹ºBf#¢‰rí_®
Øe$

øù:Â

°
60℃
ªÍb0Ìøùª]
Bf#1

Ôk‹Ø°
45℃
Xö9±
24h,
o=·
¸¹º»‘¼

°9±j$ý

Si

22 
·¸¹ºÕW=‹»‘¼ƒùS
[12]
µi#1úùS·¸¹ºÕW=‹
[3]。
[
Ç~Â
1∶1
/·¸¹º†ÕW#ך®7$
,50℃
øù
6h,
µïÞ9

‚ÀBf#1

Ø°
45℃


24h,
o=·¸¹ºÕW=‹

[´öÂ
1∶15
/·¸¹ºÕW=‹†
PVPK30
#×°x
ª²Ê$

°
50℃
øù
2h
~µïÞ9

‚À²Ê

Ø°
45℃
Xö9±
24h,
o=·¸¹º»‘¼


°9±j$ý

Si

23 X
¡È8¡
(XRD)
‘›
HCPT
²

?»‘¼$ƒ‘¼®Øi
XRD
—n‘›

Òw‹Œ



ï
40kV,
®
200
mA,
ÒwQšò
5°/min,
ÒwOP
3~45°。
24 2
?»‘¼#ךË&
qòöƒ
HCPT,HCPTSD
’
HCPTPCSD
‰
rÞߪ$
,25℃
Û[\Ë-§æúÝß
24h。
022μmX?à`òà,qÌࢬMâ+~,
HPLC
uv
,`
;=#ך

25 2
?»‘¼,#$šË&
‘_¦q
20mg
·¸¹º

söö·¸¹º»
‘¼’·¸¹ºÕW=‹»‘¼

‘_
Ø°J›$$

ìs
10%SDS
ƒÀ]**¢
(pH=40)900mL
ò+-æ´

áQ
100r·min-1,

(37±05)℃,
‘_°
5,10,20,30,45,60,90
min
q
5mL,`
¤O¤-š

¤¦ƒ#$æ´

·1311·
2016
y

z à
41
áà

}
Vol41,No.6 March,2016
‚³#¢?
045μmX?à`òà~,qÌà¢,
uv©÷¦`ëù#$ÐÈ

26 HCPT
uv€úƒ¿R
261 
KL‹Œ
 C18KLN(46mm×200mm,5
μm);N-35℃;quz±ò 384nm;®Qò 10
mL·min-1。
­°¡¥‚³

®/²òàÊ
03%
À
]#¢

L²3ê
pH
l
40)6∶4;
­°“|‚³®
/²òàÊ
01molPBS(pH40)6∶4,
“|‹Œ
£¯

262 
¡¥‚³I”€ú
 
¡¥‚³×ã~

³ª


À§¿q
100μL°•S$,‰8B200
μL,³ª9Â,‰pq¢(Êyœ8»àœ±®
Ê
100∶50∶3)3mL,6000r·min-1
•S
10min,
á
âbòBf²°r[•S$
,40℃
¢©ÛÂ9

Ô²i
100μL®/²#,q 20μL—‚
HPLC
uv

263 
­\#¢ƒ³ù
 
À§¦q·¸¹º­³
496mg,
Ø°
50mL
ö×$

²P2Ê#×

v
YlœšÈ

‘_öq
01,02,05,10,20mL
Ø°
25mL
ö×$

i®/²vYlœšÈ

=´ö
˚ò
03968,07936,1984,3968,7936mg·
L-1
ƒ­\³#¢

x˚‘_0Ìq
01mL
Ø°
10mL
ö×$

=´ö˚ò
3968,7936,1984,
3968,7936μg·L-1ƒõT­\#¢,ÝZý
Si

264 
8B#¢ƒùS
 
À§¦q¸¹º
30
mg,
Ø°
100mL
ö×$

‰[vöƒ
DMSO

~²PvYlœšÈ

§Â

À§öq
10mL
8B
ãS¢Ø°
100mL
ö×$

²PvYlœšÈo=
03mg·L-1
ƒ8B#¢

265 
B|ÐȃùS
 
°
100μLö ‡ˆ¡¥
$‰õT­\#¢
,`
‘_‰8B#¢
50μL,
[262
óۗnI”

—‚uv

V\·¸¹
º©÷¦
(As)†8Bƒ©÷¦(Ai),ìAs† AiðÂ
­´ö˚
(C)
—nȖ‚ö

=‚ö€û
C=
20147As/Ai-092,r=09990;ȖOP3968~
7936μg·L-1。
266 
{8’{sÀ§š
 
‘_³ùH

$


(3968,1984,7936μg·L-1)3´ö˚ƒ¡
¥‚³

[262
€úI”

x˚²
1d

Ìuv

]

={8À§š

x˚ðÌuv
5d,
|N

]

={sÀ§š

H

$

Ëš{8À§
š
RSD
‘_ò
69%,51%,56%。
H

$

Ëš
{sÀ§š
RSD
‘_ò
90%,67%,52%。
267 
‚À¬(
 
‘_³ùH

$


(3968,
1984,7936μg·L-1)3´ö˚ƒ¡¥‚³,
[262
€úI”

—‚‘›

;=uv2’‚
À¬

<ÄãÿH

$



´ö˚Ý:‚À¬
‘_ò
9072%,9204%,9447%。
268 
¡¥‚³/v–¥(
 
/s,¡¥‚³Ø
°
-20℃
ÝZý

‘_°
0,5,10,20d
[262
óÛI”
,`
—‚uv“Ëš

<Äãÿ

Ë
šz/xâ;d

Ü{¡¥‚³²
-20℃
ÝZ
ý
20d
8/v

27 
‡ˆ8,/„…
271 
(€½
 
q
SD
‡ˆ
18
÷

Ff‘ò

•



÷

(ðî
12h
ŠÍ£Šª

‘_[
Š¾.·¸¹ºÐ¸,9d¢

·¸¹º»‘¼
¨·¸¹ºÕW=‹»‘¼

¾,1öì
·¸¹º;ò
3mg·kg-1。
‘_°
0133,025,
033,05,075,10,15,20,30,50,80h
uZ

06mL,
Ø°%O_•S$
,3000r·min-1
•S
3min,
ì
262
óÛI”—‚uv¡,˚

`ëù¡,˚

OsÐÈ

272 
=.‘›
 
Ý©Os
(Tmax)¨ ݩ˚
(Cmax):µiu2,,OÐÈÛ÷¦(AUC0~∞)µ
iÂ0ú;=

=.ì 珋x±sƒ0£Üÿ。
3 

31 X
¡È8¡
(XRD)
‘›
<ĝq
1。HCPT
и,DB{ネ8
¡

Ü{
HCPT
Öüì<­ý²
。HCPTSD
¨
HCPTPCSD2
?»‘¼Üë$m­ƒxv­
<^©
,HCPT
ƒ8¡©’w©Ü

ù{
HCPT
ìxv0ؐš‘¼²

?»‘¼ƒeÊ¸
$

X
HCPT
Õ²ƒ8¡©u±ù

˜êÜë$
xv­<^©

BÁ°
HCPT
#ךƒÐђ#$
Q¬ƒ‰

ꋔ9=‹IB
HCPT
ƒ8¡
©ý²

Ü{ùSú£¤°‹”9=‹ƒ
HCPTSD
¨
HCPTPCSD2
?»‘¼

32 
Ü,#ך(
HCPT2
?»‘¼#ך<ĝÜ
1。
7
<Ĝ¶
,HCPTSD
¨
HCPTPCSD
ƒÜ,#ך
‘_ò
(3021±057),(5723±033)mg·L-1,
†
HCPT
Ü,#ך²Â€=r÷ãä–p
·2311·
ÕB¾ö

·¸¹º

?»‘¼²
SD
‡ˆ½¾¿À°‹ÁišƒÂÃ
    
q
1 HCPT,HCPTSD,HCPTPCSD
’“‹”9=‹ƒ
XRD
qL
Fig1 XRDstudyofHCPT,HCPTSD,HCPTPCSDand
physicalmixture
(P<001)。
r,

†
HCPTSD
Ü,#ך²Â

HCPTPCSD
ƒ Ü , # × š B ã ä – p 
(P<005),
Ü{/
HCPT
ùS
HCPTPC,`
—[
HùS»‘¼~җ[H‰
HCPT
Ć,
#ך

Ü
1 HCPT2
?»‘¼Ü,#ך
(珋x±s,n=3)
Table1 Apparentsolubilityoftwokindsofsoliddispersion
(珋x±s,n=3)
‚³
(¹<
1 2 3
Ü,#ך
/mg·L-1
HCPT 448 453 451 451±056
HCPTSD 2959 3071 3034 3021±0572)
HCPTPCSD 5686 5732 5750 5723±0331,2)
  
 

†
HCPTSD
²Â
1)P<005,
†
HCPT
²Â
2)P<001。
33 
,#$(
HCPT2
?»‘¼,#$(<ĝq
2。
<ÄÜ{
,HCPT2
?»‘¼²
50min
¢s
m¦#$šÝr
80%
ìb

ê
HCPT
и,
90min
8m¦#$š¦ò
2192%。HCPTPCSD
ƒm¦
#$š°
HCPTSD,
œÒ†“Ü,#ך°
HCPTSD


34 HCPT2
?»‘¼8,/„…
[12]
/
ig
¾,~ƒx•‡ˆ¡¥[
262
óۀ
úI”
,261
óÛKL‹Œqu
HCPT
ƒö
,`
ë
  
q
2 HCPT,HCPTSD
¨
HCPTPCSD
,#$ÐÈ
(珋x±s,
n=3)
Fig2 ThedissolutionprofilesofHCPT,HCPTSDandHCPT
PCSD(珋x±s,n=3)
ù¡,˚

OsÐÈ

<ĝq
3,
xÖü,/*
=Ü
2。HCPT
ƒ

?»‘¼ƒ
Cmax,AUC0t,
AUC0∞†Ð¸,²Â€Bãä–p。Cmax7
(2741±455)μg·L-1‘_ãä–pr(4276±
479),(6316±524)μg·L-1。HCPTSDƒAUC0t
†Ð¸,²Âp
17687%;
ê
HCPTPCSD

27259%,12h
~Iœquruö
HCPT。
ê9
HCPTPCSD
ƒ
AUC0teAUC0∞†HCPTSD²ÂD
Bã䖏±
(P<005)。
r,
,HCPTPCSD
ƒ
Tmax†HCPT¨ HCPTSDƒTmax²ÂBãä–<±。
„…<ÄÜ{

?»‘¼ƒùS:Bþ°‰
HCPT
ƒ¿À¨—NMƒö

˜êp½¾°‹
Ái

ê
HCPTPCSD
†
HCPTSD
²Â²‰
HCPT
½¾¿À°‹Áiš€÷ýD8>

q
3 HCPT,HCPTSD
¨
HCPTPCSD
,OÐÈ
(珋x±s,
n=6)
Fig3 ProfilesofplasmaconcentrationtimeofHCPT,HCPT
SDandHCPTPCSD(珋x±s,n=6)
4 
õã
HCPT
# × š à 

² ª $ ¦ ò
451
mg·L-1[3]。
Ðѓ#ך’m¦#$š

œp
·3311·
2016
y

z à
41
áà

}
Vol41,No.6 March,2016
  Ü2 HCPT’“2?»‘¼ig¾,~²‡ˆ8ƒÖü,/*= (珋x±s,n=6)
Table2 PharmacokineticparametersinratsoftwokindsofsoliddispersionofHCPTafteroraladministration(珋x±s,n=6)
‚³
Tmax/h Cmax/μg·L-1 t1/2/h AUC0t/μg·L-1·h-1 AUC0∞/μg·L
-1·h-1
HCPT 078±012 2741±455 229±055 5469±498 6128±573
HCPTSD 081±016 4276±4791) 281±057 9673±10461) 10602±13931)
HCPTPCSD 132±0141,2) 6316±5241) 296±069 14908±14441,2) 16128±20371,2)
  
 

†
HCPT
²Â
1)P<005;
†
HCPTSD
²Â
2)P<005。
½¾¿À°‹Áiš

»‘¼()i°<#–
,‹p,‹#ך’#$š

p½¾¿À°‹
Áiw“r%8,,gh˜ƒEFô 

N„…
/
HCPT
‘_ùS
HCPTSD
’
HCPTPCSD
~

XRD
8¡(<Äãÿ
,HCPT
²

?»‘¼
$ìxv­®Øý²

Bþ°#ך¨m¦#$š
ƒp

#ך(<Äãÿ
,HCPTSD
¨
HCPT
PCSD
ƒÜ,#ך‘_ò
(3021±057),
(5723±033)mg·L-1,
†
HCPT
Ü,#ך²Â
€=r÷ãä–p
(P<001)。
,#$(<
ÄÜ{
,2
?»‘¼²
50min
8m¦#$šÝ
r
80%
ìb

ê
HCPT
и,
90min
8m¦#$š
¦ò
2192%。HCPT
#ך’m¦#$šƒÐÑ
òp“½¾¿À°‹Ái÷vúÔä

SD
‡ˆ8,/„…<Äãÿ
,HCPT
ƒ

?»‘¼ƒ
Cmax,AUC0t,AUC0∞†Ð¸,²Â
€Bãä–p
。HCPTSD
¨
HCPTPCSD
ƒ
AUC0t†Ð¸,²Âp 17687%,27259%。
HCPTPCSD
ƒ
Tmax† HCPT¨ HCPTSDƒ Tmax²
ÂBãä–<±

œÒéÕòÕW=‹‰ú
HCPT
ƒW#–

?Š…._`bKÄÅOՓÃ
ŠƒW#–êÜOSk°“$

ÕW=‹$ƒ,
‹tËÌ*>+-¡¢NM
[6],
Õê
HCPTPC
SD
ƒ
TmaxBãä–<±。HCPTPCSDƒ AUC0te
AUC0∞† HCPTSD²ÂDBã䖏‰(P<
005)。
œÒéÕò,‹B#$ƒª#–

¬š
ƒW#–øÒÃ$F?_`¿À
,HCPTSD
÷‰
ú
HCPT
ƒª#–

ê
HCPTPCSD
£¦‰ú
HCPT
ƒW#–

ÕW=‹()
),
¤Oˆ‰ú
ª#–

»‘¼()
)[12],
Õê
HCPTPCSD
†
HCPTSD
²ÂýDB‰½¾¿À°‹Áišƒ
8>

µiÕW=‹†»‘¼›i()òÐ
Ñ[þ$,‘°‹•–Êê8¿ÀÏÃ


p“½¾¿À°‹Áišp)ú&ƒÓÔ


yg?z

[1] 
-òý

Ü~K

·¸¹º’“ù1ƒ„…—‡
[J].
$%å
æ,-.
,2008,4(17):255.
[2] WeiW,ShiSJ,LiuJ,etalLipidnanoparticlesloadedwith
10hydroxycamptothecinphospholipidcomplexdevelopedforthe
treatmentofhepatomainclinicalapplication[J]JDrugTarget,
2010,18(7):557
[3] 
š_

·¸¹ºÕW=‹PQFRƒ„…
[D].
1(

1
(,&‡
,2009.
[4] 
À’’

!¿ƒ

£¿©

ö
.10
·¸¹ºPQXYƒùS’
B|
[J].
23_g‡k
,2014,41(5):83.
[5] HaoHJ,JiaYZ,HanRPhytosomes:anefectiveapproachto
enhancetheoralbioavailabilityofactiveconstitutentsextracted
fromplants[J]JChinPharmSci,2013,22(5):385
[6] 
£:&

“{Ý

±¾Ù

ö
.`
ÈÌOÕW=‹ÕXz²
Beagle
ɍ8,P/@’°‹Áiš
[J].
$%(€1
-.
,2014,20(21):132.
[7] 
«Hƒ

!Ëq

F¼z

ö

µiù1&()p$,ÕW
=‹ƒ#$š¨°‹Áiš„…—‡
[J].
$a,
,2013,
44(17):2474.
[8] 
«Hƒ
.9
ðÔ¸¹ºÕW=‹½¾PQ¾,õ℅
[D].
bH

=‡
,2012.
[9] 
!R

Ê¿û

aWw

ö

íîOÕW=‹Õz_+,õ
âƒI€8¨
[J].
$%(€1-.
,2013,19(10):57.
[10] 
ÕB¾

«Hƒ

!¡x

ö

wËOÕW=‹£¤ù1­
SD
‡ˆ½¾°‹Áišƒµ¶
[J].
$,
,2015,37(10):
2163.
[11] 
Ë&

±:å

ö#

·¸¹º»‘¼ƒùS’,
#$
[J].
$%A%,-.
,2005,25(4):385.
[12] WuXC,HaoHJ,LiuYX,etalBioavailabilityof10hydroxy
camptothecinphospholipidcomplexloadedbysoliddispersionand
lipidbasedformulations[J]JChinPharmSci,2015,24(12):780

{|-0
 
}~~

·4311·