全 文 ：n ew t iru cal lan e t rit erpen oid s [ J] J Or g Chem , 1981, 46
( 20) : 40854088
[ 18] Puru shothaman K K, Du raiswamy K, C onnolly D, et al
T riterpenoids f rom Walsura p i scidia [ J] Phy tochemist ry ,
1985, 24( 10) : 23492354
[ 19] Govindachari T R, Krishna Kumari G N, Su resh G, et al
T riterpenoids f rom Walsura p i scidia [ J] Phy tochemist ry ,
1995, 39( 1) : 167170
[ 20] Wu J, Yang S X, Li M Y, e t al Limon oids an d t irucallane
derivat ives from th e s eeds of a kris hna man grove, X y locar pu s
moluccen si s [ J] J N at P rod , 2010, 73( 4) : 644649
[ 21] Kum ar V, Niyaz N M M, W ick ramaratne D B M, et al
T irucallan e derivat ives from P aramigny a monop hy lla f ruit s
[ J ] P hytochemistr y, 1991, 30( 4) : 12311233
[ 22] Gray A I, Bhandari P, Waterman P G New protolimonoids
f romt he f ruit s of P hel lod end ron chinense [ J ] P hy tochemis
tr y, 1988, 27( 6) : 18051808
[ 23] Yan C , Wang Y, Du H , et al A new triter penoid f rom the
f ruit s of Phe llodendr on chinense var glabr iu sculum Schneid
[ J ] Chin J Chem, 2008, 26( 7) : 13431345
[ 24] Sher man M M, Borri s R P, Ogura M , e t al 3S, 24S , 25
T rihydr ox ytiru call7ene f rom Ai lanthu s ex cel sa [ J] Phy to
chemistr y, 1980, 19( 7) : 14991501
[ 25] Grosvenor S N J, Mascoll K, McL ean S, et al T irucallane,
apot irucallane, and octanorapotiru callane t rit erpen se of S ima
r ou ba amara [ J] J N at P rod , 2006, 69( 9) : 13151318
[ 26] Arisaw a M, Fujita A, Morita N, et al T riterpenes fr om
S imaba mul t if l or a [ J] P hytochemistry , 1987, 26 ( 12 ) :
33013303
[ 27] Wang L Y, Wang N L, Yao X S , et al Euphane and t irucall
ane t rit er penes from the root s of Eup horbia kan su i and their
in v i tr o ef fect s on the cel l division of x enopus [ J] J Nat
Pr od , 2003, 66( 5) : 630633
[ 28] Xu W D, Zhu C G, Chen g W, et al Chemical const ituen ts of
th e root s of E up hor bia micr actina [ J] J Na t P r od , 2009,
72( 9) : 16201626
[ 29] H aba H , Lavaud C, Magid A A, et al Diter penoids and t rit
erpen oid s f rom Eup horbia r etu sa [ J] J N at Pr od , 2009, 72
( 7) : 12581264
[ 30] Liu Y H, Abreu P T irucallane t rit erpen es f rom the root s of
Oz or oa insigni s [ J] P hytochemistry , 2006, 67 ( 13 ) :
13091315
[ 31] M akino M, Motegi T , Fujimoto Y Tiru cal lnet ype trit erpe
n es f rom Ju liania adst ringens [ J] P hytochemistr y, 2004,
65( 7) : 891896
[ 32] H ou Y, Cao S, Br odie P J, et al E uphane tri terpen oids of
Ca ssip our ea lanceolata f rom the Madagascar rain forest [ J ]
Phy tochemist ry, 2010, 71( 56) : 669674
[ 33] Liang G Y, Gray A I, Waterman P G T irucallane and olean
ane t riterpenes f rom the resin of A ucoumea klaineana [ J ]
Phy tochemist ry, 1988, 27( 7) : 22832286
[ 34] Kamperdick C, Lien T P, Adam G, et al Apot irucallane an d
t iru cal lan e t rit erpenoids f rom Lu vu nga sarmentosa [ J] J Nat
Pr od , 2003, 66( 5) : 675678
[ 35] H uang H C, T sai W J , MorrisNats chk e S L, et al S apin
musapon ins FJ , bioact ive t irucallanet ype saponins f rom the
gall s of Sap indu s mu korossi [ J] J N at Pr od , 2006, 69( 5) :
763767
[ 36] Jolad S D, H offmann J J , Cole J R, et al Con st ituents of
T r ich il ia h isp ida ( Meliaceae) 2 A new tri terpen oid, hispi
done, and bour jot in olone A [ J] J Or g Chem , 1980, 45( 15) :
31323135
[ 37] S ang Y S, Zh ou C Y, Lu A J, e t al Protol imonoids fr om
M elia toosend an [ J] J N at P rod , 2009, 72( 5) : 917920
[ 38] U kiya M , Akih isa T , T okuda H, et al Sunpollenol and five
other rearranged 3, 4s ecot irucallanet ype t rit erpenoids fr om
sunf low er pollen and th eir inh ibitory effect s on epsteinbar r
viru s act ivat ion [ J] J N at Pr od , 2003, 66( 11) : 14761479
[ 39] Liu H , Heilmann J, Rali T, et al New t iru cal lanet ype t rit
erpen es f rom Dysoxy lum variabi l e [ J] J N at Pr od , 2001,
64( 2) : 159163
[ 40] Yang S M, Ma Y B, Luo X D, e t al T w o n ew tet ranort rit er
penoids f rom A moor a d asyc lad a [ J] Chin Chem L et t , 2004,
15( 10) : 11871190
[ 41] S chun Y, Cordell G A, C ox P J, e t al Wallenon e, a C32 t rit
erpen oid f rom the leaves of G yr inop s w al la [ J] P hy tochemi
st ry , 1986, 25( 3) : 753755
天然产物中蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
朱文君,杨国红* ,林梦感,王奇巍, 杨义芳*
(上海医药工业研究院 中药研究室, 上海 200040)
摘 要:蛋白酪氨酸激酶作为抗肿瘤药物的靶点 ,在肿瘤的治疗中具有重要意义。天然产物中蛋白酪氨酸激酶抑
制剂的寻找越来越受关注。就近年来文献报道的天然产物中蛋白酪氨酸激酶抑制剂按其结构类型加以综述,其结
构类型包括酚类、醌类、生物碱、甾醇等, 其中酚类数量较多,尤其是含有多个羟基的芳环加一个侧链的化合物, 同
时,一些比较有特点的海洋类化合物也显示了较好活性。
关键词:天然产物; 蛋白酪氨酸激酶抑制剂;抗肿瘤
中图分类号: R284 文献标识码: A 文章编号: 02532670( 2010) 10173906
Advances in studies on protein tyrosine kinases inhibitors from natural products
ZHU Wenjun, YA NG Guohong , LIN Menggan, WANG Q iwei, YANG Yifang
( Department of Chinese M ateria M edica, Shanghai Institute o f Pharmaceut ical Industr y, Shanghai 200040, China)
Key words: natural products; pr otein tyro sine kinases ( PT Ks) inhibito rs; ant itumor
1739 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10期 2010 年 10 月
收稿日期: 20100112 基金项目:国家自然科学基金资助项目( 30901852) ;国家!重大新药创制∀科技重大专项资助项目( 2009ZX09301007)作者简介:朱文君,女,硕士研究生,研究方向为天然产物活性成分研究。
* 通讯作者 杨国红 T el: ( 021) 62479808217 Em ail: yangguoh on g2001@ yahoo. com. cn
蛋白酪氨酸激酶 ( protein tyrosine kinases, PTKs)是一种
能选择性地使不同底物酪氨酸残基磷酸化的酶,可大致分为
受体酪氨酸激酶(如 EGFR、PDGFR、FGFR)、非受体酪氨酸激
酶(如 Src、ABL、FAK)以及 IR 和 Janus 激酶等。虽然磷酸化
的酪氨酸仅占体内磷酸化氨基酸的 0. 5% ,但是一系列证据
表明, 酪氨酸磷酸化在许多细胞调节过程中起着重要作用。
自从 1978 年第 1 个 PTKRous 肉瘤病毒 Vsrc原癌蛋
白被发现以来,大量的 PTKs 被报道, 进而其生物调节机制
得到阐明。正常情况下,细胞的酪氨酸激酶磷酸化作用是由
酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸酶拮抗调节 ,维持平衡的。但是,
在基因突变、基因融合、自分泌和旁分泌循环等病理条件下,
会导致 PT Ks 的持续活化, 从而阻断了其对细胞分化、生长
和凋亡等的调节功能,诱发肿瘤。鉴于酪氨酸激酶在肿瘤分
子病原学上的重要作用,强效的 PTKs 抑制剂可能在肿瘤的
治疗中有着重要意义。
近年来, PTKs 广泛地被作为抗肿瘤药物的靶点, 小分
子的 PT Ks 抑制剂研究已成为抗肿瘤研究领域的重要课题
之一,尤其是天然产物中 PT Ks 抑制剂的寻找越来越受关
注。本文就近年来文献报道的天然产物中 PT Ks 小分子抑
制剂按其结构类别加以综述。
1 酚类化合物
1. 1 单个酚类化合物: Erbstat in( 1)是酪氨酸酶的类似物,
为放线菌链霉菌属 S tr ep tomyces sp 的次级代谢产物, 是活
性较强的 PT Ks 抑制剂。同时, 其能较好地抑制血管内皮细
胞生长, IC50为 3. 6 mol/ L [1]。Ty rphostins( 2)是与 1 相关
的一系列苯亚甲基丙二腈化合物 ,在对 A431 细胞的 PT Ks
抑制实验中,其显示出了比 1 更强的抑制活性[ 2]。
1. 2 多个苯酚类化合物: L in 等[3] 研究表明苏木精( hema
to x ylin, 3)是有效的 cSrc 蛋白抑制剂,也是与 ATP 结合的
广谱 PT Ks 竞争性抑制剂。进一步研究发现, 3 的抑制行为
主要作用于 PTKs 的磷酸化以及其下游的一些信号途径。
从 H eamatox y lon camp echianum L 中分离得到的苏木精
类似物也有良好的 PT Ks 抑制活性。
从热带雨林植物 P oly scias murray i F M uell 中提取
到的 3( 4hydro xyphenyl)propano ic acid 系列化合物( 4~ 6)
对 ITK ( int er leukin2 inducible Tcell kinase) 有较好抑制作
用, ITK 是 Tec家族中重要的非受体酪氨酸激酶[ 4]。同时,
Hur 等[5] 报道了同类型化合物 ( - )3, 5dicaffeoy lmuco
quinic acid ( 7)也具有 PTKs 抑制活性。
Oyama等[6]从一株来自马来西亚植物的腔孢纲丝裂真
菌 Coleop homa sp 的代谢产物中得到一个新颖的十一烷基
间苯二酚二聚体化合物 ( 8) , 以及 altenusin ( 9) 和 balano l
( 10)。对 8 药理活性测试中, 发现其对 cFMS 受体的 IC50为
0. 4 mol/ L。8 和 9 具有很强的 PT Ks 抑制活性, 9 为特异
性的强效 PT Ks 抑制剂, 其抑制 pp60s rc的 IC50为 20 mol/
L; 10 对 cFM S 受体的 IC50为 1 nmol/ L。
来源于立枯丝核菌 Rhiz octonia solani的 BE23372M ( 11)具
有较强的 EGFR抑制活性,其 IC50在 0.02~ 0. 03mol/ L[7]。
1. 3 海洋溴酚类化合物: 这是一类从海洋植物松节藻
Rhodomela conf erv oides ( H uds ) L amour 中提取得到的
化合物( 12~ 18)。它们均对 PTKs 有一定的抑制作用:在质
量浓度为 1g/ mL 时,其对 PTKs 的抑制率分别为: 45. 6%、
67. 6%、53. 8%、70. 1%、44. 4%、71. 4%、80. 1% , 可用于高
表达 Ckit 受体的恶性肿瘤的防治[8]。
1. 4 茋类化合物: Rober t等[ 9]发现从大戟科 Euphorbia la
gas cae L 的种子中分得的 piceatanno l( 19)具有抑制 p40、
p56 lckPTK 活性。
Gamini等[ 10] 从虎杖 Polygonum cusp idatum Sieb et
Zucc 中提取得到白藜芦醇 ( r esv eratr ol, 20) , 具有竞争性抑
制 p56 lckPTK 的活性, IC50值为 60 mg/ L。同时,研究者将其
PTKs 抑制能力与虎杖苷、白藜芦醇苷进行比较, 发现两个
苯环上的游离羟基的存在对抑制 PTKs 是必需的。具有抑
制 PTKs 活性的酚类化合物的结构式见图 1。
2 醌类化合物
2. 1 蒽醌类化合物: H ir anthji等[ 11]从虎杖中提取到大黄素
( emodin, 21) , 是一种活性很强的 p56 lck PTK 抑制剂, IC50为
5 mg/ L。同时, 研究者进一步发现,大黄素甲醚以及大黄素
8O葡萄糖几乎无活性,由此说明, C6 以及 C8 位上羟基对
于 PTKs 抑制活性具有重要作用。
Paeciloquinones ( 22 ~ 28) [ 12] 是一系列从拟青霉属
P aecilomyces carneus P177肉汤中分离得到的化合物,均具
有一定的 PTKs 抑制活性。除 27 外, 其他化合物都有较强
的 EGFR抑制活性。其中 22 和 24 PTKs 抑制活性最强, 对
vAbl作用的 IC50分别为 0. 59、0. 56 mo l/ L ; 对 cSrc作用
的 IC50分别为 2、9 mo l/ L。
2. 2 苯醌类化合物: Clavilactones[13]是一类从 Clitocy be clavip es
( Pers ) Fr 分离出的苯醌大环类脂真菌代谢产物,其中包括
clavilactones A( 29)、B( 30)和 D( 31)。这 3 种物质均有 PTKs 活
性,且对 Ret/ ptcl、EGFR活性较强,而对 vAbl与 p34cdc2蛋白抑
制活性较弱。31 是其中活性最强的,对 Ret/ ptcl、EGFR、vAbl、
p34cdc2的 IC50分别为2.8、5. 5、81. 3、128 mol/ L。30表现为 EG
FR的非竞争性 ATP 抑制剂。31 还能选择性的抑制 A431细胞
的生长。Clavilactones 类苯醌大环类脂类化合物结构与其他
PTKs 化合物有较大差异,具有较新的结构母核。
2. 3 萘醌类化合物: Halenaquinone( 32)及其衍生物是从海
绵 X estosp ong ia car bonar ia 中分离得到的海洋类聚酮( ma
rine polyketide)化合物[ 14]。其表现出较好的 pp60vsrc抑制活
性, IC50约为 1. 5 mo l/ L。同时, 32 也具有一定的 EGFR 抑
制活性, IC50约为 19 mol/ L。32 能阻止细胞的分芽繁殖,
包括阻止许多种致瘤性 PTK 的转化。 羟基异戊酰紫草素
( 33)能选择性的抑制慢性粒细胞性白血病 BcrAbl 融合基
因, 并且能够强烈的抑制细胞凋亡[15]。
2. 4 苯醌类连氮化合物: D iaz 等[16]从 Dys idea auara 分到
一系列倍半萜苯醌连氮化合物, 对其做 pp60vsrc PTK 活性测
试, 发现只有 melemeleone B( 34)显示出了中度 PTKs 抑制
活性, 其 IC50约为 28 mo l/ L。
1740 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10期 2010 年 10 月
图 1 具有抑制 PTKs 活性的酚类化合物的结构
Fig. 1 Structures of phenolic compounds as PTKs inhibitors
Herbimycin A ( 35)为从吸水链霉菌 Str ep tomyces hy
groscop icus 中分离得到的苯醌类含氮化合物,其抗癌及抑制
PTK s 活性已有报道。研究表明[1718] , 35 有抑制 p60vsrc转磷
酸化的作用。然而,硫氢基化合物如谷胱甘肽等的加入将会
抑制 35 的 p60vsrc抑制能力。
Geldanamycin( 36) [19]与 herbimycinA 一样, 都来源于吸
水链霉菌 S tr ep tomyces hygr oscop icus。36 能在多种动物模
型中表现出抗肿瘤活性, 它可以与 H sp90 的 AT P/ ADP 结
合位点专一性结合,导致受 H sp90调节的蛋白失去功能并迅
速降解。Hsp90 蛋白能够促进多种蛋白激酶的构象成熟。
具有抑制 PT Ks 活性的醌类化合物的结构式见图 2。
3 生物碱类化合物
3. 1 双吲哚类生物碱:星孢菌素 ( stauro spo rine, 37)又名十
字孢碱,是从链霉菌属 S trep tomyces hygr oscop icus 中分离得
到的双吲哚生物碱。Erickson 等[20]研究发现,其对 PT Ks 以
及蛋白激酶 C 都有良好的抑制活性。H osoya 等[ 21]从一种
黏菌的子实体中分离到多种生物碱, 其中 38 为双吲哚生物
碱,它是星孢菌素的相似物。此化合物不但表现出了良好的
抑制细胞毒的活性,并且显示了较强的 PTKs 抑制活性。
3. 2 其他生物碱: L avendustins A、B( 39、40)是从 S trep to
myces gr iseolavendus 中分离得到的 PT Ks 抑制剂[ 22]。实验
发现, 39 有很强的 PTKs 抑制活性, 其对 EGFR 的 IC50为
4. 4 ng/ mL, 活性是 erbstat in 的 50 倍, 其通过与 AT P 的竞
争性发挥作用的。40 的 PTKs 抑制活性相对 39 要弱一点,
其 IC50为 0. 49 mg / L。由此可以推断: 苯环上的氢给体能力
可能是影响 PTKs 抑制活性的重要因素。具有抑制 PTKs
活性的生物碱类化合物的结构式见图 3。
4 甾醇类化合物
从 Op hiararhna inmassata 中分离得到的 5 个甾醇磺酸
盐化合物( 41~ 45) , 均有抑制 PTKs pp60vsrc的活性, 其 IC50
分别为 62、65、31、11、12 mol/ L [23]。M eledath 等[24]从瘤枝
藻 Tydemania exp editionis 中分离得到的 3个具有中等抑制
PTK pp60vsrc活性的环阿屯醇二磺酸盐化合物( 46~ 48) , 其
IC50分别为 100、32、39 mo l/ L。H alistano l trisulfat e( 49) [ 25]
是从 T op sentia 属两个海绵中得到的, 具有抑制 PTK
pp60vsrc的作用 ,其IC50约为4 mol/ L。具有抑制 PT Ks 活
1741 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10期 2010 年 10 月
图 2 具有抑制 PTKs 活性的醌类化合物的结构
Fig. 2 Structures of quinonoid compounds as PTKs inhibitors
图 3 具有抑制 PTKs 活性的生物碱类化合物的结构
Fig. 3 Structures of alkaloid compounds as PTKs inhibitors
性的甾醇类化合物的结构式见图 4。
5 黄酮类
槲皮素( quer cetin, 50,图 5)是活性很强的 p40 PTK 抑制
剂,同时也对 pp60vsrc和 EGFR 有一定的抑制活性[26]。染料
木素( g enistein, 51, 图 5)是很好的 pp60 和 EGFR 抑制剂, 但
对 p40 却无抑制活性[26]。
Rober t 等[ 26] 报道了一系列黄烷醇类化合物对于 p40
PTK 的抑制活性。研究表明, C5和 C7 位上存在羟基, 或者
在其母核结构上拥有 3 个以上羟基表现出了较好的 p40 PTK
抑制活性。当所有羟基被甲氧基取代后,化合物抑制 p40 活
性丧失, 同时, C3 位羟基被甲氧基取代或者被苷化后抑制活
性亦丧失。由此提示黄酮类化合物作为氢给体对 PT Ks 抑制
活性有重要作用。
Cushman 等[27]也得出结论:一般说来,在黄酮类化合物 A
环和 C 环都有羟基活性较好。AbouShoer 等[28]进一步探讨了
黄酮环结构对其 PTKs 抑制活性的影响,实验表明, 黄酮 C 环
的平面性以及环上羟基数目对其 PTKs 抑制活性是必要的。
6 其他类
香豆素化合物 52 来源于 Str ep tomyces niv ens , 可在体外
与 H sp90AT P/ ADP 结合位点专一性结合, 从而抑制 ErbB2、
VSrc等 PTK 的活性[ 29]。
来源于 Stachybo tr y s char tarum 的一系列新颖的倍半萜
类化合物( 53~ 55) ,有较好的 PTKs 抑制活性[ 30]。其中 53 的
活性最强。
1742 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10期 2010 年 10 月
图 4 具有抑制 PTKs活性的甾醇类化合物的结构
Fig. 4 Structures of steroid compounds as PTKs inhibitors
图 5 具有抑制 PTKs 活性的黄酮类化合物的结构
Fig. 5 Structures of flavonoid compounds as PTKs inhibitors
最早从 Monospor ium bonord en 中分离得到大环内酯化合
物 radicico l( 56) ,具有 pp60vsrc的自动磷酸化抑制作用, IC50为
0. 1 mg / L[ 31]。由分支孢子菌属 Cladosp o rium cf clad os p o
r ioides中分离得到苯并荧蒽类化合物 ( 57) , 虽然其对蛋白激
酶( PKA )没有抑制效果, 但是能 AT P 竞争性抑制 Fyn、Lck、
Abl和 EGFR[ 32]。
Malhamensilipin A ( 58) [ 33] 来源于一种传统的金藻植物
Poter ioocbr omonas malbamens is , 是一种中等强度的 pp60vsrc
PTK 抑制剂, IC50 为 35 mo l/ L。化合 物 52 ~ 58 结构
式见图 6。
图 6 具有抑制 PTKs 活性的其他类化合物
Fig. 6 Structures of other compounds as PTKs inhibitors
1743 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10期 2010 年 10 月
7 结语
天然产物 PT Ks 抑制剂的结构类型很多, 其结构类型有
酚类、醌类、生物碱、甾醇等, 但在数量上以酚类较多,尤其是
含有多个羟基的芳环加一个侧链的化合物 ,侧链上连同一个
共轭的可极化的基团或者杂原子有利于活性。在一系列衍
生物实验中,都显示了羟基越多活性越强的这一特点。说明
了酚羟基的还原性与 PT Ks 抑制作用之间可能有重要关系。
同时,一些比较有特点的海洋类化合物也显示了较好活性。
天然 PT Ks 抑制剂来源多样, 包括天然植物、海洋生物
以及微生物。含有磺酸基的甾醇类、倍半萜醌类以及多酚含
卤素类多存在于海洋生物中;苯醌连氮类、双吲哚生物碱类
化合物多来自于微生物中。相信随着 PT Ks 抑制剂研究的
不断深入,将会有更多的 PTKs 抑制剂被发现, 并且对预防
和治疗肿瘤产生更积极的推动作用。
参考文献:
[ 1] Oilaw a T , Ashino H , Shimamu ra M , et al Inh ibit ion of an
giogenes is b y erbstatin , an in hibitor of tyrosine kinase [ J] J
A nt ibiot , 1993, 46( 5) : 785790
[ 2] Is shiki K, Imoto M , Saw a T, et al Inh ibit ion of tyrosine
p rotein kinase by synthet ic erbstat in analogs [ J] J Ant ibiot ,
1987, 40( 8) : 12091210
[ 3] Lin L G, Xie H , Li H L, et al Naturally occurring h o
mois of lavonoids fun ct ion as poten t pr otein tyrosine kinase in
hib itor s by cS rcb ased highthrough put screenin g [ J] J
Med Chem, 2008, 51( 15) : 44194429
[ 4] Buchanan M S, Carroll A R, Edser A, et al Tyr os ine kinase
in hibitors f rom the rainfor est t ree Polyscias mur ray i [ J ]
P hy tochemistr y, 2005, 66( 4) : 481485
[ 5] H ur J Y, Lee P, Kim H , et al ( - )3, 5Dicaf feoylmuco
quin ic and isolated from A ster sc aber cont ributes to th e differ
ent iat ion of PC12 cell s: through tyrosine kinase cascade s igna
lin g [ J] B iochem B iop hys R es Commun , 2004, 313( 4) : 948
953
[ 6] Oyama M, Xu Z H , Lee K H , et al Fun gal m etabolit es as
p otent pr otein kinase inh ibitors: iden tif icat ion of a novel me
t abolit es and novel act ivit ies of know n m etab ol it es [ J] L et t
Drug Des Di scov , 2004, 1( 1) : 2429
[ 7] Okabe T , Yoshida E, Ch ieda S, et al BE23372M, a novel
p rotein ty rosine kinase inhibi tor I Producin g Organism, fer
mentat ion, is olat ion and b iological activit ies [ J] J Ant ibiot ,
1994, 47( 3) : 289293
[ 8] 史大勇, 范 晓, 韩丽君, 等 海洋溴酚类化合物在制备治
疗恶性肿瘤药物中的应用 [ P] 中国: 101342157A, 2009
0114
[ 9] Geahlen R L, M claughlin J L Piceatannol ( 3, 4, 3#, 5# tet ra
hydr ox yt ransst ilbene) is a natural ly occurring protein ty ro
sine kinase inh ibitor [ J] Biochem Biop hy s Re s Commun ,
1989, 165( 1) : 241245
[ 10] J ayat ilke G S, Jayasuriya H, L ee E S, et al Kinase inhibi
t ors from Poly g onum cusp id atum [ J] J N at Pr od , 1993, 56
( 10) : 18051810
[ 11] J ayasuriya H, Koonchanok N M, Geah len R L, et al Em od
in , a protein tyrosine kin as e in hibitor f rom P oly gonum cusp i
datum [ J] J N at P rod , 1992, 55( 5) : 696698
[ 12] Petersen F, Fredenhagen A, Mett H , et al Paeciloquin ones
A, B, C, D, E and F: new potent in hibitors of p rotein tyrosine
k inase produced b y paecilomyces carneu s I T axonomy, fer
mentat ion, is olat ion an d biological act ivity [ J] J Ant ibiot ,
1995, 48( 3) : 191198
[ 13] Cass on ell i G , Lanz i C, Pensa T , et al Clavilactones , a novel
class of tyrosin e k inase inhibitors of fun gal origin [ J] B io
chem P harmacol , 2000, 59: 15391547
[ 14] L ee R H , Slate D L, Alvi K A, et al Marine sponge
p olyket ide in hibitors of p rotein tyrosine kinase [ J] B iochem
Biop hy s R es Commun , 1992, 184( 2) : 765772
[ 15] M asuda Y, Nishida A, H orl K, e t al hydroxyisovaler
ylshikonin induces apoptosis in human leukemia cel ls b y inhib
it ing the act ivity of a pololike kinase 1 ( PLK1 ) [ J] Onco
g ene, 2003, 22( 7) : 10121023
[ 16] Diaz M C, Slate D L, Alvi K A, e t al Evaluat ion of new ses
quiterpen e quin on es f rom tw o dysidea sponge species as inhibi
t ors of protein tyr os ine kinase [ J] J Or g Chem , 1992, 57
( 24) : 66046607
[ 17] U ehara Y, Fukazaw a H , M urakam i Y, e t al Irreversible in
h ibit ion of vsrc tyrosin e kinase act ivity by herbimycin and it s
abrogat ion by sul fhyd ryl compounds [ J] Bioch em Bioph ys
Res Commun, 1989, 163( 2) : 803809
[ 18] Fukazaw a H , M izuno S , Uehara Y, e t al Ef fect s of h erbi
my cin A and various SH reagents on p60vsrc kinase act ivity in
vi t ro [ J ] Biochem Bioph ys R es Commun , 1990, 173
( 1) : 276
[ 19] Li Y H , T ao P Z, L iu Y Z, et al Geldanamycin, a Ligand of
heat shock protein 90, in hibit s the repl ication of herpes sim
plex virus type 1 in v i t ro [ J] A ntimicrob A gents Chemothe r ,
2004, 48( 3) : 867872
[ 20] E ricks on R W , Cu rnut te J T, Badvey J A, e t al S taurospo
rin e inhibit s the solub le an d membranebound protein tyrosine
kinases of hum an n eut rophil s [ J] Biochem Biop hy s R es
Commun, 1991, 178( 2) : 423429
[ 21] H osoya T , Yamamoto Y, U eh ara Y, et al New cytotoxic
b isindole alkaloids w ith protein tyrosine kin as e inh ibitory ac
t ivit y from a m yxomycete L ycog ala ep id endr um [ J ] B ioorg
Med Ch em L ett , 2005, 15( 11) : 27762780
[ 22] Onoda T , Iinuma H , Sasaki Y, et al Isolation of a novel
tyros ine kinase inh ibitor, lavendu st in A, fr om S tr ep tomyce s
gr i se olav end us [ J ] J Na t Pr od , 1989, 52( 6) : 12521257
[ 23] Fu X, S chmitz F J, Lee R H, e t al Inh ibitors of protein
tyros ine kinase pp60vsrc : s t erol sul fates f rom th e b rit tl e star
Op hiar achna incr assata [ J ] J N at Pr od , 1994, 57 ( 11 ) :
15911594
[ 24] Govindan M, S chmitz Z F J , Lee R H , et al New cycloarta
n ol su lfates f rom th e alga T yd emania e xp eni ti oni s : Inhibitors
of the protein tyrosine k inas e pp60vsrc [ J] J Nat Pr od ,
1994, 57( 1) : 7478
[ 25] S late D L , Lee R H , Rodriguez J , et al T he m arin e natu ral
produ ct , halistan ol t ris ulfate, inhib it s pp60vsrc protein ty ro
s ine kinas e activity [ J] Biochem B iop hys Res Commum ,
1994, 203( 1) : 260264
[ 26] Geah len R L, Koonchanok N M, Mclaughlin J L, et a l Inhi
bit ion of proteint yrosin e kinase act ivity by f lavanoids and re
lated compounds [ J] J N at P rod , 1989, 52( 5) : 982986
[ 27] Cu shman M, Nagarathnam D, Geahlen R L Synthesis an d
evaluat ion of hydroxylated f lavon es an d r elated compounds as
potent ial inh ibitors of th e p rotein tyr os ine kinase p56lck[ J ] J
N at Pr od , 1991, 54( 5) : 13451352
[ 28] Abonshoer M , Ma G E, Li X H , et al Flavon oids fr om
K oe lr euteria henry i and other sources as proteint yrosine
kinase inhib itor s [ J ] J N at Pr od , 1993, 56( 6) : 967969
[ 29] M arcu M, Chadli A, Catelli M , et al Th e h eat shock protein
90 antagonis t novobiocin interact s w ith a previously u nrecog
niz ed ATPb inding domain in th e carboxyl termin us of the
chaperone [ J] J Biol Chem , 2000, 275( 47) : 3718137186
[ 30] Vazquez M J , Vega A, Diez E, e t al Novel sesquiterpenoids
as tyrosine kinase inh ibitors produced b y S tachybot ry chorta
rum [ J ] T et rahedr on, 2004, 60( 10) : 23792385
[ 31] Kw on H J, Yoshida M , Fukui Y, et al Poten t and specific
in hibit ion of p60vsrc protein kin as e both in vi v o and in v i t ro b y
radicicol [ J] Canc er R es, 1992, 52( 24) : 69266930
[ 32] Depledge P, Raw lin s P, Dhan jal N, et al Dif ferent ial regu la
t ion of CD3and CD28indu ced IL2 and IFNproduction by a
n ovel tyrosine kinase inhibitor XR774 f rom Clad osp or ium cf
c lad osp orioid es [ J] Int J I mmunop har macol , 2001, 1( 1 ) :
3348
[ 33] C hen J L, Pr oteau P, Roberts M A, et a l S t ructure of m al
h amensil ipin A, an inhibitor of protein tyrosine kinase, fr om
th e cult ru ed chrysophyte P oterioochr omonas malhamen si s
[ J] J N at Pr od , 1994, 57( 4) : 524527
1744 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10期 2010 年 10 月