全 文 ：星点设计-效应面法优化盐酸青藤碱脉冲片处方的研究
张
瑜,白
颖*
(河南大学药学院 药物研究所 ,河南 开封
475004)
摘
要:目的
采用星点设计-效应面法优化盐酸青藤碱脉冲片处方。方法
采用干法压制包衣法制备盐酸青藤
碱脉冲片,以片芯中羧甲淀粉钠的用量、包衣处方中凝胶材料比例 (羟丙甲纤维素
卡拉胶)和凝胶材料用量为考
察因素, 以释药时滞为考察指标, 采用星点设计安排实验, 并对指标与因素进行多元线性和二项式数学拟合,通过
效应面法预测最佳处方,并对其进行验证。结果
指标与因素之间可采用二项式拟合, 相关系数为 0
993 7;采用
优化条件制备的 3 种处方的脉冲片均经一定时滞( 6 h 左右)后药物呈脉冲释放, 释药时滞实测值与预测值偏差均
在
4
43%以内。结论
盐酸青藤碱脉冲片具有体外定时脉冲释药特性,星点设计-效应面优化法可用于本制剂的
处方优化,所建立的数学模型预测性良好。
关键词:盐酸青藤碱; 脉冲释药系统;星点设计-效应面法
中图分类号: R284
2; R286
02


文献标识码: A


文章编号: 0253-2670( 2010) 07-1088-04
Optimization on formulation of sinomenine hydrochloride pulsatile drug delivery tablets
by central composite design-response surface method
ZHANG Yu, BAI Ying
( Institute of Mater ia Medica, Colleg e of Pharmacy, H enan Univ ersity , Kaifeng 475004, China)
Abstract: Objective
T o opt imize the formulat ion of sinomenine hydro chloride pulsatile drug deliv ery
tablets by centr al composite design- response surface method
Methods
The tablets containing sinomenine
hydro chloride w er e pr epar ed by dr y-compression coating technique
The inf luence factors included the
amount of sodium carboxymethyl starch in core tablets, the rat io of HPMC/ car rrageenan, and the amount
of matrix mater ials in coat ing film
T he evaluat ion par ameter w as lag t ime
Experiments w ere done on the
central composite design, and the data w ere simulated using mult-i linear equat ion and second-order polyno-
m ial equat ion
T he possibly optimal fo rmulation was predicted by response surface method
T he lag t ime
of the tablets prepared under the opt imum condition w as compared w ith the predicted
Results
T he lag
time w as simulated using second-order polynomial equat ion and the regression coef ficient w as 0
993 7
The
lag t ime in v itr o o f the tablets prepared under the opt imum condit ions w as about 6 h, then drug released
in pulsat ile- release character
Bias betw een the observed and predicted values of the lag t ime w as w ithin

4
43%
Conclusion
The sinomenine hydrochlor ide pulsat ile tablets could release drug quickly in vi tr o
at the predeterm ined t ime
Central composite design-response sur face method can be used to opt imize the
formulat ion and the model developed in this study proves to be highly predictable

Key words: sinomenine hydrochloride; pulsat ile r elease systems; cent ral composite design-response
surface method


盐酸青藤碱是从青风藤中提取的生物碱盐酸
盐,可用于风湿及类风湿性疾病的治疗, 在临床上已
有其缓释制剂正清风痛宁缓释片应用, 但普通缓释
制剂用于发病具有生理节律特性的疾病治疗存在缺
陷[ 1] ,因此, 研制盐酸青藤碱脉冲释药系统具有一定
的必要性。脉冲释药系统 ( pulsat ile drug deliv ery
system)是近年发展起来的根据时辰药理学的原理
设计的新型控释制剂, 用药后经预定的滞后时间,在
病发前或疗效最佳时释放药物, 适用于心血管病(心
肌梗死、高血压、心绞痛)、哮喘、关节僵硬等具有昼

1088
中草药
Chinese Traditional and Herbal Drugs
第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
* 收稿日期: 2009- 11-21





















作者简介:张
瑜( 1972
) ,男,浙江湖州人,副教授,博士,从事中西药物新型给药系统研究。
T el: 13569537621
E-mail: zy1219@ henu
edu
cn
夜节律性, 常在凌晨时发作的疾病治疗[ 2~ 4] 。星点
设计-效应面法是近年来国内外药学工作者常用的
实验设计和优化方法,具有简便、拟合结果预测性好
等优点[ 5]。因此,本研究以羟丙甲纤维素和卡拉胶
为衣膜凝胶材料,采用干法压制包衣法制备盐酸青
藤碱脉冲片,通过星点设计-效应面法对其处方进行
优化,实现其定时脉冲释药。
1
仪器与试药
UV 2000型紫外-可见分光光度计(尤尼柯上海
仪器有限公司) ; RCZ
8A智能药物溶出仪(天津大
学精密仪器厂) ; 17冲旋转式压片机(上海天和制药
有限公司)。


盐酸青藤碱(西安赛邦医药科技有限公司,质量
分数 98%以上) ; 羟丙甲纤维素( HPMC K15M , 上
海 Colorcon公司赠送) ;卡拉胶( CKC101, 成都协力
魔芋有限公司) ;其他均为药用级和分析纯。
2
方法与结果
2
1
脉冲片的制备
2
1
1
片芯的制备: 将盐酸青藤碱与羧甲淀粉钠、
滑石粉等混合均匀, 粉末直接压片制得 7 mm 平冲
片(片重 100 mg,其中含盐酸青藤碱 40 mg)。
2
1
2
包衣片的制备: 将 HPMC、卡拉胶与淀粉等
混合均匀,制得衣膜材料,备用;将半量衣膜材料置 9
mm冲模中,铺平;将片芯置于模孔中央,轻压使其一
半进入衣膜层中, 再将半量衣膜材料加入冲模中, 压
片,即得(外层衣膜重 200 mg,硬度在 5~ 7 kg)。
2
2
体外释放度测定方法
2
2
1
标准曲线的建立:精密称取盐酸青藤碱, 用
新鲜脱气纯化水为介质, 配制质量浓度分别为
2
03、4
06、8
12、16
24、32
48、48
72 mg/ L 溶液,
于 265 nm 波长处测定吸光度, 线性拟合得标准曲
线方程 A= 0
011 8 C+ 0
001 9, r= 0
999 9, 表明
在此介质中,盐酸青藤碱吸光度与其质量浓度线性
关系良好。
2
2
2
精密度试验: 3
04、12
16、45
6 mg / L 盐酸
青藤碱溶液分别于日内测定 5次及连续测定 5 d, 计
算日内和日间精密度: 日内精密度均小于 0
85% ,
日间精密度均小于 1
25%。
2
2
3
回收率试验: 精密称取盐酸青藤碱和辅料,
配成质量浓度分别为 3
04、12
16、45
6 mg / L 溶
液,测定吸光度, 计算得平均回收率为 ( 99
14

1
15) %。
2
2
4
体外释放度测定及数据处理: 取脉冲片按

中国药典
2005年版二部附录 XC 项下第一法(转
篮法)操作,介质为 500 mL 纯化水,温度( 37
0
5)

,转速 100 r/ min,于规定时间取样 5 mL(同时补
充等温等量纯化水) ,测定吸光度, 计算药物累积释
放率。对于脉冲释药系统, 释药时滞( t lag )通常用药
物累积释放达 10%的时间表示 [ 6]。体外释放度测
定发现,各处方因素制得脉冲片均为一定时滞后药
物较快释放完全, 采用统计软件 SPSS16
0 对其时
滞前后的释药数据进行 lo gist ic 方程拟合, 并根据
拟合方程计算 tlag。
2
3
星点设计处方及模型拟合: 在预试验的基础
上,确定片芯中羧甲淀粉钠用量( X 1 , mg)、外层衣膜
中 HPMC/卡拉胶比例( X 2 )和衣膜中凝胶材料用量
占衣膜质量的比例( X 3 , % )为考察因素及其水平范
围(表 1) , 根据星点设计处方(表 2) , 制备脉冲片,测
定其体外释放度, 计算 t lag作为考察指标。
表 1
各因素水平的代码值及实际物理量
Table 1
Levels of independent variables in coded
and physical forms
水平 羧甲淀粉钠用量/ mg
衣膜中 HPMC/
卡拉胶比例
衣膜中凝胶
材料用量/ %
- 1
732 30. 0 1. 00 20. 0
- 1 34
2 1
85 26
3

0 40. 0 3. 00 35. 0

1 45
8 4
25 43
7

1
732 50. 0 5. 00 50. 0


以释药时滞( Y)为因变量, X1、X2 和 X3 为自变量,
采用SPSS16
0软件进行多元线性回归和二次多项式回
归拟合, 结果多元线性方程: Y = - 3
424- 0
032 3
X 1 + 1
560 X 2+ 0
148 X 3 , r= 0
977 6;二次多项式
方程: Y= - 7
939- 0
021 7 X 1 + 2
28 X 2+ 0
350
X 3 + 4
91
10- 4X 1 2- 0
148 X 2 2 - 0
003 81 X 3 2-
0
015 3 X 1X 2 - 1
02
10- 4 X 1X 3+ 0
022 6 X 2X 3 ,
r= 0
993 7。


采用二次多项式方程拟合的相关系数较高, 以
其为数学模型,应用 Or ig in 7
0软件绘制三维效应
面和二维等高线图,结果见图 1。由于在上述图中,
仅能表达含 2个自变量的函数,因此, 在所考察的 3
个自变量中应固定一个对因变量影响最小的参数
(一般设其为中值) [ 4]。方程拟合时发现, 在所考察
范围,片芯中羧甲淀粉钠用量( X 1 )对时滞影响较小
( P> 0
1) , 因此,选择 X 1为 40 代入多项式方程,绘
制 Y 对X 2 和 X 3 的三维效应面图和二维等高线图。
2
4
处方优化及验证:考虑到盐酸青藤碱为风湿性
关节炎治疗用药, 此类疾病在 5: 00
6: 00时症状较
为严重,俗称晨僵,而脉冲片用药时间设计为睡前晚

1089
中草药
Chinese Traditional and Herbal Drugs
第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
表 2
实验设计及脉冲片释药时滞数据
Table 2
Experimental design with experimentally
determined data of t lag
编号 片芯中羧甲淀粉钠用量/ mg
衣膜中 HPMC/
卡拉胶比例
衣膜中凝胶
材料用量/ % t lag / h
1 34
2 1
85 26
3 2
083
2 45
8 1
85 26
3 1
882
3 34
2 4
25 26
3 5
585
4 45
8 4
25 26
3 4
993
5 34
2 1
85 43
7 4
587
6 45
8 1
85 43
7 4
399
7 34
2 4
25 43
7 9
034
8 45
8 4
25 43
7 8
388
9 30
0 3
00 35
0 5
728
10 50. 0 3. 00 35. 0 5
156
11 40. 0 1. 00 35. 0 1
687
12 40. 0 5. 00 35. 0 7
904
13 40. 0 3. 00 20. 0 2
778
14 40. 0 3. 00 50. 0 6
292
15 40. 0 3. 00 35. 0 5
484
16 40. 0 3. 00 35. 0 5
418
17 40. 0 3. 00 35. 0 5
241
18 40. 0 3. 00 35. 0 5
686
19 40. 0 3. 00 35. 0 5
341
20 40. 0 3. 00 35. 0 5
660
上 10点左右, 因此, 其 tlag应控制在 6 h 左右, 以保
证在疾病发作时药物能充分释放吸收, 发挥最佳治
疗效果。为考察前面模型拟合得到数学方程的预测
性,在图 1中时滞 6 h左右区域内选择 3个点作为
优化处方(分别为处方 1
X 2 为 5, X3 为 25% ;处方
2
X 2 为 4, X3 为 30%; 处方 3
X2 为 3, X 3 为
4 0% ; 3个处方中X1均为40mg ) , 制备脉冲片, 并
测定其体外释放度,进行模型验证,每个处方均制备
3批, 结果见图 2和表 3。
图 1
释药时滞与衣膜中 HPMC/卡拉胶比例和凝胶材料用量
两因素的三维效应面图( A)和二维等高线图( B)
Fig. 1
Three-dimensional response surface ( A) and
two-dimensional contour maps (B) of t lagwith
ratio of HPMC/ carrrageenan and amount
of matrix materials in coating f ilm
A-处方 1
B-处方 2
C-处方 3
A-formulat ion 1
B-formulat ion 2
C-for mulat ion 3
图 2
验证处方的释药曲线( x
s, n= 3)
Fig. 2
Release curves of formulations for validation ( x
s, n= 3)


可以看出 3个处方制备的盐酸青藤碱脉冲片均
为一定时滞(约 6 h)后, 药物脉冲释放, 释药时滞实
测值与预测值偏差在
4
43%以内, 本实验所得拟
合方程可较好的描述指标与因素之间的关系, 预测
性良好。
3
讨论


通过星点设计试验和数据模型拟合发现,在所
考察范围内, 片芯中羧甲淀粉钠用量对释药时滞影
响不大,这与本研究中为保证星点设计实验中的各
制剂均能脉冲释药,羧甲淀粉钠的用量较大有关,在

1090
中草药
Chinese Traditional and Herbal Drugs
第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
表 3
预测值与实测值的比较(x
s, n= 3)
Table 3
Comparison of forecasted and true values
( x
s, n= 3)
编号 预测值/ h 实测值/ h 偏差[ (预测值- 实测值) /预测值
100 % ] / %
处方 1 5
710 4 5
840 7
0
210 2 - 2
282 7
3
680 6
处方 2 5
943 2 5
973 7
0
168 8 - 0
513 2
2
840 6
处方 3 6
103 4 5
833 1
0
178 1
4
429 2
2
918 3
预试验中发现,当羧甲淀粉钠用量较少(
20 mg/片)
时,制剂无脉冲释药特性,仅缓慢释放药物; 其他两
因素对释药时滞影响较大, 这与盐酸青藤碱脉冲片
的释药过程有关,释药初期,脉冲片外层衣膜中凝胶
材料吸水形成凝胶层,阻滞水分渗入片芯,无药物释
放,随着释药过程进行, 衣膜凝胶层不断溶蚀变薄,
水分渗入速度加快, 片芯药物溶解扩散通过凝胶层
有少量释放,同时崩解剂吸水片芯开始膨胀, 当衣膜
凝胶层溶蚀到一定程度时, 其强度不足以承受片芯
膨胀产生的作用力, 衣膜出现破裂,药物以较快速度
释放, 实现一定时滞后的脉冲释药。外层衣膜的溶
蚀是决定盐酸青藤碱脉冲片释药时滞的关键, 而衣
膜中 HPMC/卡拉胶比例和凝胶材料用量均对衣膜
凝胶层的溶蚀有较大影响,从而决定释药时滞长短,
其中 HPMC/卡拉胶比例增加,释药时滞延长, 这与
卡拉胶形成的凝胶强度较弱, 易溶蚀有关;衣膜中凝
胶材料用量增加, 释药时滞延长,这与凝胶材料用量
增加,水化形成的衣膜强度提高,抗溶蚀能力增加有
关[ 7] 。
本实验通过星点-效应面法设计安排实验并对
结果进行方程拟合, 建立各因素和脉冲片释药时滞
之间的数学模型, 在优化处方区域,取影响因素的任
意值代入数学模型, 可准确预测脉冲片的体外释放
行为,实验值与预测结果相近,说明模型方程具有较
好的预测性, 可用于盐酸青藤碱脉冲片处方的优化。
体外释放度测定证实,盐酸青藤碱脉冲片具有
定时脉冲释药特性, 其体内释药特性及体内外相关
性还有待通过体内试验进一步证实。
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正交试验优选党参多糖的硫酸化工艺研究
杨淑娟1 ,胡元亮1* ,郭利伟1 , 赵晓娜1 , 范云鹏1 ,俞
涛2
( 1
南京农业大学 中兽医学研究室, 江苏 南京
210095; 2
南京市浦口区畜牧兽医站,江苏 南京
211800)
摘
要:目的
优选党参多糖硫酸化工艺。方法
用氯磺酸-吡啶法对党参多糖进行硫酸化修饰,以取代度和产物
得率为指标,用 L 9 ( 34)正交试验对试剂配比、反应温度、反应时间进行优选, 用氯化钡-明胶法测定硫酸基的取代
度。结果
试剂配比和反应时间分别对产物得率和取代度的影响最大, 氯磺酸与吡啶配比为 1
6 时产物得率最
高;反应时间为 3 h 时取代度最高,达 1
83; 各因素不同水平对产物得率和取代度的影响无显著差异。结论
综合
考虑最适宜的修饰条件为氯磺酸与吡啶配比为 1
6、反应温度 80
、反应时间 3 h。
关键词:党参多糖; 硫酸化修饰;正交试验
中图分类号: R284
2; R286
02


文献标识码: A


文章编号: 0253-2670( 2010) 07-1091-04
Optimization on sulfated technology of Codonopsis p ilosula polysaccharides by orthogonal design
YANG Shu-juan
1
, HU Yuan-liang
1
, GU O L-i w ei
1
, ZHAO Xiao-na
1
, FAN Yun-peng
1
, YU Tao
2
( 1
Institut e o f T r aditional Chinese Veter inary Medicine, Nanjing Agr iculture Univ ersity , Nanjing 210095, China;
2
Pukou Distr ict Animal H usbandry & Veter inary St ation, Nanjing 211800, China)

1091
中草药
Chinese Traditional and Herbal Drugs
第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
* 收稿日期: 2009- 10-22





















基金项目:国家自然科学基金资助项目( 30871887) ;国家科技支撑计划课题( 2008BADB4B06)作者简介:杨淑娟( 1984
) ,女,硕士研究生,主要从事中药多糖研究。
* 通讯作者
胡元亮
E- mail : ylhu@ njau
edu
cn