全 文 ：·362· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
盐酸青藤碱传递体的制备及质量评价
姜素芳1，姚瑶护，
(1．湖南师范大学医学院，湖南
陶昱斐2，丁燕飞2，陈 军孙。，汪 洋H’
长沙410013；2．中南大学药学院，湖南长沙410013)
摘 要：目的 制备盐酸青藤碱传递体，并进行质量评价。方法 以盐酸青藤碱的包封率为指标，比较了薄膜分散
法、逆相蒸发法和乙醇注入法制备的盐酸青藤碱传递体。采用均匀设计筛选逆相蒸发法制备盐酸青藤碱传递体的
最佳处方，并对传递体的粒径、形态、电位和稳定性进行评价。结果逆相蒸发法制备的传递体的包封率最高。均匀
设计筛选逆相蒸发法的最佳处方为：大豆磷脂与胆酸钠的质量比为200／30mg／mg，氯仿与PBS的体积比为5
mL／mL，PBS的pH值为6．5。盐酸青藤碱的加入量为10mg。制得的盐酸青藤碱传递体为乳白色半透明混悬液，平
均包封率为62．2％。在电镜下观察其外形呈较规则的球形或类球形，光滑且不黏连，平均粒径为96．4nm，Zeta电
位为～35．93mV，于4℃下放置30d，未产生聚积或沉淀。结论盐酸青藤碱传递体的制备工艺可行，所得产品稳
定，为盐酸青藤碱的临床给药提供一种新的给药系统。
关键词：盐酸青藤碱传递体；均匀设计；包封率；高效液相色谱
中图分类号：R282．2}R286．02文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)03—0362一04
Preparationndqualityassessmentofsinomeninehydrochloridetransfersomes
JIANGSu—fan91，YAOYa02，TAOYu—fei2，DINGYan—fei2，CHENJun2，WANGYan91
(1．MedicalCol ege，HunanNormalU iversity，Changsha410013，Chinal2．SchoolfPharmaceutical
Science，CentralSouthUniversity，Changsha410013，China)
Abstract：ObjectiveTopreparesinomeninehydrochloridetransfersomesandevaluatetheirqualities．
MethodsThreedifferentpreparationmethodsincludingf lmdispersion，reversephaseevaporation，and
ethanolinjectionmethodswerecomparedaccordingtOthe ncapsulationeff ciencyoftransfersomes．
Uniformdesignwasappliedtooptimizetheformulationndpharmaceuticalprocessofreversephase
evaporation．Theparticlesize，theappearance，theZ—potential，andthestabilitywerealsoevaluated．
ResultsThetransfersomespreparedbyreverse-phaseevaporationmethodpossessedth highest
encapsulationeff ciency．Theidealcombinationsofpreparationndformulationwere：soyalecithin／
sodiumcholatewas200／30mg／mg，chloroform／PBSwas5mL／mL，pHofPBSwas6．5，added
sinomeninehydrochloridewas10 mg．Thetransfersomesobtainedw remilkywhitetranslucent
suspension，withameane capsulationeff ciencyof62．2％．Theshapeoftheirparticleswa phericalor
similartosphericalundermicroscope，whichwasmoothandisconglutinatedwithanaveragediameterof
96．4nm，andaZ—potentialof一35．93mV．Aggregationordepositionwasnotobservedafterxposure
underthetemperatureof4℃for30d．ConclusionThepreparationprocessof inomeninehydrochloride
transfersomesisfeasible，thequalityofobtainedtransfersomesis table．Itisexpectedtoprovidean w
preparationforclinicaluseofsinomeninehydroehloride．
Keywords：sinomeninehydrochloridetransfersomes；uniformdesign；encapsulationefficiency；HPLC
盐酸青藤碱(sinomeninehydrochloride)是从青
风藤Sinomeniumacutum(Thunb．)Rehd．etWils．
中提取的生物碱单体的盐酸盐，具有抗炎、抗心律失
常、镇痛、降压等作用，用于类风湿性关节炎等各种
风湿病以及心律失常，临床疗效确切，且耐受性
好叫。该药口服制剂的胃肠道不良反应较大，生物利
收稿日期：2006—08—19
基金项目：湖南省教育厅资助项目(06c498)
作者简介：姜素芳(1972一)，女，湖南邵阳人，讲师，硕士，1994年毕业于中国药科大学药物制剂专业，2005年于中南大学药学院获药剂
学硕士学位，目前主要从事药剂学的教学与药物传递系统的研究． Tel：(0731)8912473E—maillsufang--jiang@sina．corn
*通讯作者姚瑶Tel：(0731)2650367
**2006届本科毕业生
万方数据
中草秀ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月· 63·
用度低，注射剂半衰期短，需频繁给药[z]。青藤碱的
透皮给药系统成为其合适的给药方式，目前已见有
贴片‘2’、凝胶剂‘引、乳膏嘲。但传统的外用剂型透皮
率较低，且对皮肤产生一定的刺激性。传递体
(transfersome)又称柔性纳米脂质体，系一种新型
的经皮给药载体，是在普通脂质体的基础上加入表
面活性剂如胆酸盐等制成的类脂聚积体。除具有普
通脂质体与皮肤亲和力好、安全无毒的优点外，还具
有高度的变形性，能高效地穿透比其自身小数倍的
皮肤孔道而达到透皮给药的目的[6’7]。为了促进青藤
碱透皮吸收，尽量减少药物的皮肤刺激性，本实验选
用传递体作为盐酸青藤碱的经皮给药载体，将盐酸
青藤碱制成透皮制剂，透过率高、使用方便、安全无
刺激、起效快。
1仪器与试药
探针式超声仪(美国Branson公司)；激光散射
粒径分析仪(美国Brookhaven公司)；JEMl230透
射电子显微镜(日本Hitachi公司)；LC一2010A型
高效液相色谱仪(日本岛津公司)；RE一52A旋转蒸
发器(上海亚荣生化仪器厂)。
盐酸青藤碱(湖南正清制药有限公司，质量分数
为98．7％)，卵磷脂(德国Lipoid公司)，胆酸钠(上
海化学试剂厂)，SephadexG一50(瑞士)，磷酸盐缓冲
液(PBS，自配)，其余试剂均为分析纯或色谱纯，水
为超纯水。
2方法与结果
2．1盐酸青藤碱的HPLC法测定
2．1．1色谱柱与系统适用性试验：迪马公司ODS
C18柱(250mm×4．6mm，5弘m)；流动相为甲醇一
0．01mol／LNail2PO。一乙腈(10l 85l 5)；柱温为
30℃；体积流量为1mL／min；检测波长为264．8
nm；进样量为20pL。此条件下盐酸青藤碱对照品、
盐酸青藤碱传递体样品及阴性对照品的色谱行为见
图1。结果表明，阴性对照无干扰，方法可行。
2．I．2标准曲线的制备：精密称取盐酸青藤碱适
量，用流动相精密配成质量浓度分别为5．0、10、20、．
30、40、60、80pg／mL系列对照品溶液，按上述色谱
条件进行测定峰面积。以峰面积为横坐标，质量浓
度为纵坐标进行线性回归，得回归方程为：C一
6．7259×10qA+0．6728，，-一0．9998，表明盐酸
青藤碱在5～80btg／mL与峰面积的线性关系良好。
2．2包封率的测定：精密吸取1mL盐酸青藤碱传
递体上SephadexG50柱(200mmx10mm)，以
PBS洗脱，流量控制在约1mL／mkn，收集6～14
0 l 2 3 4 5 6 7
B
0 l 2 3 4 5 6 7
0 1 2 3．．4 5 6 7
f／mm
圈1 盐酸青藤碱对照品(A)、盐酸青藤碱
传递体(B)和阴性对照(c)的HPLC图
Fig．1HPLCChromatogramsofsinomeninehydro—
chloridereferencesubstance(A)，sinomenine
hydrochioridetransfersomes(B)，and
negativesample(C)
mL洗脱液(含传递体)，全部转移至i00mL量瓶
中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。取20pL注入
HPLC仪，记录峰面积，代入回归方程计算药物质量
浓度，并由此计算传递体中包裹的药物量，计为M，，
另精密吸取盐酸青藤碱传递体混悬液1mL置100
mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀后取
20pL同法测定，计算传递体的总药量，计为必。按
包封率=肘。／M。×100％计算。
2．3盐酸青藤碱传递体的制备方法的考察：相同的
处方量，以包封率为指标，分别采用薄膜分散法、逆
相蒸发法和乙醇注入法制备盐酸青藤碱传递体，选
择包封率较高的制备方法。
2．3．1 薄膜分散法：定量称取豆磷脂、硬脂酸置茄
形瓶中，加入氯仿，振摇，使完全溶解，得类脂溶液。
将茄形瓶置旋转蒸发器上，加人数颗直径约4mill
的玻璃珠，于45℃减压蒸发溶剂使形成均匀薄膜，
另将盐酸青藤碱、胆酸钠溶于磷酸盐缓冲液，加入上
述茄形瓶，常压旋转洗膜，于冰水浴中探头式超声
30s(超声3s，停2s)，以0．15pm的微孔滤膜滤
过，即得盐酸青藤碱传递体。测得包封率为31．4％。
2．3．2逆相蒸发法：定量称取卵磷脂、硬脂酸于圆
底烧瓶中，加氯仿溶解，另取盐酸青藤碱、胆酸钠溶
于磷酸盐缓冲液，再与上述氯仿溶液混合，探头式超
声处理10s使形成W／o型乳剂，45℃减压旋转蒸
发除氯仿，得半固体胶状物，再以适量磷酸盐缓冲液
水合，于冰水浴中探头式超声30S(超声3s，停2
s)，以0．15pm的微孔滤膜滤过，即得盐酸青藤碱传
万方数据
·364· 中草稿ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3,el
递体。测得包封率为51．2％。
2．3．3乙醇注入法：定量称取盐酸青藤碱、豆磷脂、
胆酸钠、硬脂酸，加乙醇使完全溶解，在不断搅拌下，
缓慢注入60℃磷酸盐缓冲液中，加完后继续搅拌1
h至乙醇挥尽。于冰水浴中探头式超声30s(超声3
s，停2s)，以0．15肛m的微孔滤膜滤过，即得盐酸青
藤碱传递体。测得包封率为19．7％。
2．4均匀设计试验优化处方：根据预试验结果，采
用逆相蒸发法制备传递体，筛选出制备盐酸青藤碱
传递体时影响其包封率的主要4个因素：大豆磷脂
与胆酸钠的质量比(A)，氯仿与PBS的体积比(B)，
PBS的pH值(C)和盐酸青藤碱的加入量(D)，根据
均匀设计法的原理和使用原则Es3，每个因素选6个
水平，其他影响传递体质量的因素采用固定条件、平
行操作的方法按U。。(124)均匀设计表进行拟水平试
验。见表1。
表1 U。。(12‘)均匀设计试验结果
Table1 ResultsofU12(12‘)uniformdesigntest
将数据输入计算机，采用dps数据处理软件对结
果进行分析，用二次多项式逐步回归，得回归方程：
Y一25．73876+11．12352X1+7．08271X —
0．74962X4—0．77234X}一0．25774X；+
0．11080X；+0．01799X：一0．05723X】X‘一
0．78844X2X3—0．02422X3X4，R一0．977，其中
y、X。、X：、X。、X。分别为包封率、大豆磷脂与胆酸钠
的质量比、氯仿与PBS的体积比、PBS的pH值和盐
酸青藤碱的加入量。s一0．029，P<0．01，F检验通
过，各因素优化值为X。=6．94，X。=5．02，X。=
6．51，X。=10．64。根据优化条件结合实验具体情况，
最终确定处方为大豆磷脂与胆酸钠的质量比为200／
30mg／mg，氯仿与PBS的体积比为5mL／mL，PBS
的pH值为6．5，盐酸青藤碱的加入量为10mg，将上
述各值代入方程，得优化处方预测值y=62．7％。
2．5传递体的粒径和形态：制得的盐酸青藤碱传递
体为乳白色半透明混悬液。采用激光散射粒径测定
仪测定传递体的粒径和分布，见图2。结果平均粒径
为96．4am，分布较均匀。测得Zeta电位为一35．93
mV，于4℃下放置30d，未产生聚积或沉淀，表明
有较好的聚结稳定性。采用透射电镜观察传递体的
形态，见图3。可见所得传递体外形呈较规则的球形
或类球形，光滑且不黏连。
100
75
至50
雪
25
O
O
圈2盐酸青藤碱传递体的粒径分布
Fig．2Sizediameterdistributionofs nomenine
hydrOchIOridetransfersomes
图3盐酸青藤碱传递体的电镜照片
Fig·3Transmissionelectronmicroscopicphoto
ofsinomeninehydrochlOridetransfersomes
2．6验证试验：按优选处方，制备3批盐酸青藤碱
传递体，测定包封率，见表2，结果与预测值接近，且
．重现性良好。
裹2 3批样品包封率测定结果
Table2 Encapsulationefficiencyofthreebatches
。ofsamples’
．
批号 包封率／％
060313
060314
060315
61．2
63．5
62．O
3讨论
制备水溶性药物脂质体，采用逆相蒸发法通常
有着更高的包封率，而该方法工艺过程中能否形成
稳定的W／O乳剂至关重要，选择适当的有机溶剂
和采用恰当的油水相比，将有利于制得稳定的乳剂，
从而提高脂质体的包封率。本实验发现，采用氯仿为
有机溶剂，比乙醚、二氯甲烷等更容易形成乳剂且不
易分层，且油水相比例大于3。1时，形成的乳剂更
稳定，所得脂质体的包封率亦更高。
万方数据
中草菊ChineseTraditionalaudHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月·365·
处方中硬脂酸对传递体的聚结稳定性影响较
大，未加硬脂酸的处方放置易发生聚集，粒径变大，
加入硬脂酸后放置30d无变化，表明有更好的稳定
性。这主要是因为硬脂酸能使传递体带上更多的负
电荷，电位测定显示加入硬脂酸后传递体的Zeta电
位的绝对值提高了十几个毫伏，使得微粒与微粒间
的排斥作用增强，因而更加稳定。另外，胆酸钠加入
的量对传递体的包封率以及粒径影响较大，胆酸钠
加入量越多，传递体粒径越小。
实验中测定传递体的包封率时，先采用葡聚糖
凝胶柱色谱法分离传递体和游离药物，预试验表明，
以PBS为洗脱介质，葡聚糖凝胶柱对盐酸青藤碱游
离药物完全吸附，而传递体在6～14mL时流出，且
能收集完全，从而达到两者完全分离的目的。
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间歇式泡沫分离提取甘草中甘草酸的工艺研究
苏艳桃，韩 丽，马鸿雁，王虎山，兰 洁，张艳艳，杨 明
(成都中医药大学，四川成都611731)
摘 要：目的优选间歇式泡沫分离甘草中甘草酸的最佳工艺条件。方法 以回收率、富集比和产品质量分数为指
标，单因素考察影响泡沫分离效果的各因素。结果 间歇式泡沫分离甘草皂苷的最佳工艺条件为pH4、进料液中甘
草酸质量浓度为0．23mg／mL、进气速度600mL／min、进料体积1000mL，此时泡沫相中甘草酸的回收率为
91．9％，富集比为6．4，甘草酸质量分数32。3％．结论间歇式泡沫分离甘草中甘草酸是一种可行、有效的新型分
离技术。
关键词：甘草；甘草酸l泡沫分离
中围分类号：R282．2}R286．02文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)03—0365一04
Separationofglycyrrhizicacidbyintermittencefoamfractionation
SUYan-tao，HANLi，MAHong-yan，WANGHu-shan，LANJie，ZHANGYan-yan，YANGMing
(ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine，Chengdu611731，China)
Abstract：ObjectiveTooptimizethenrichmentprocessofglycyrrhizicacidbyintermittencefoam
fractionation．MethodsInv stigatingtheveryfactorsnebyone，andtherecoveryobtained，enrichment
radioandpuritywereusedtooptimizetheprocess．ResultsThismethodwasprovedtobewithahigh
recoveryobtainedwhichwas91．90A，enrichmentradiowas6．4，andpuritywas32．30A，whilepHvalue
was4，concentrationw s0．23mg／mL，airflowatewas600mL／min，andvolumewas1 000mL．
ConclusionIntermittencefoamfractionationofglycyrrhizicacidisanew，viable，andeffectivemethod．
Keywords：GlyrrhizauralensisFisch．；glycyrrhizicacid；foamfractionation
收稿日期：2006—06—10
万方数据
盐酸青藤碱传递体的制备及质量评价
作者： 姜素芳， 姚瑶， 陶昱斐， 丁燕飞， 陈军， 汪洋， JIANG Su-fang， YAO Yao， TAO
Yu-fei， DING Yan-fei， CHEN Jun， WANG Yang
作者单位： 姜素芳,汪洋,JIANG Su-fang,WANG Yang(湖南师范大学医学院,湖南,长沙,410013)， 姚瑶
,陶昱斐,丁燕飞,陈军,YAO Yao,TAO Yu-fei,DING Yan-fei,CHEN Jun(中南大学药学院,湖南
,长沙,410013)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(3)
被引用次数： 6次

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