全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 12 期 2011 年 12 月

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去甲斑蝥素抗骨髓瘤作用及其机制研究
杜恒飞 1，于路佳 2，蒙艳凤 1，吕鸿雁 1，张金巧 1*
1. 河北医科大学第三医院 血液科，河北 石家庄 050051
2. 淄博市第一医院 血液科，山东 淄博 255200
摘 要：目的 探讨去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD）抗骨髓瘤作用及其相关机制。方法 MTT 法检测 NCTD 对人骨髓
瘤细胞株 RPMI 8226 增殖的抑制作用，并观察其对荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用；流式细胞术检测细胞凋亡率，Western blotting
检测核因子-κB（NF-κB）p65、磷酸化 NF-κB p65（p-NF-κB p65）、NF-κB 抑制因子 IkBα、磷酸化 IkBα（p-IkBα）、IkB 激
酶 α（IKKα）以及 Survivin、Bcl-2、Bax 蛋白表达水平，分光光度法检测 Caspase-3 活性，RT-PCR 检测 NF-κB mRNA 表达。
结果 NCTD 抑制 RPMI 8226 细胞增殖，促进其凋亡；其剂量为 20、40 mg/kg 时对荷瘤小鼠的抑瘤率分别为 29.8%、53.5%。
NCTD 抑制胞核 NF-κB p65、p-NF-κB p65 以及胞浆 p-IkBα、IKKα的表达，增加胞浆 IkBα的表达，对胞浆 NF-κB p65 的表
达无显著影响。NCTD 还抑制 Survivin、Bcl-2 蛋白的表达，促进 Bax 的表达和 RPMI 8226 细胞 Caspase-3 的活化，Caspase-3
抑制剂能部分拮抗 NCTD 引起的 RPMI 8226 细胞凋亡（P＜0.05）。结论 NCTD 对 RPMI 8226 细胞有抗增殖和促凋亡作用，
其机制可能与 NF-κB 信号通路有关。
关键词：去甲斑蝥素；多发性骨髓瘤；NF-κB；Caspase-3；细胞凋亡
中图分类号：R282.710.5；R979.19 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)12 - 2479 - 05
Anti-myeloma effects of norcantharidin and its mechanism
DU Heng-fei1, YU Lu-jia2, MENG Yan-feng1, LV Hong-yan1, ZHANG Jin-qiao1
1. Department of Hematology, Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050051, China
2. Department of Hematology, First Hospital of Zibo, Zibo 255200, China
Abstract: Objective To explore the anti-myeloma effect of norcantharidin (NCTD) and the possible mechanism. Methods Human
multiple myeloma (MM) cell line RPMI 8226 was treated with different concentration of NCTD. MTT was used to detect cell
proliferation. The inhibition of NCTD on the growth of BALB/C nu tumor-bearing mice was observed. Flow cytometry was used to
determine apoptosis. The protein expression of nuclear factor-κB (NF-κB) p65, phosphorylated NF-κB p65 (p-NF-κB p65), and its
inhibitor IkBα, phosphorylated IκBα (p-IκBα), IκB kinase α (IKKα) and the protein expression of Survivin, Bcl-2, and Bax were
determined by Western blotting. Spectrophotometry was used to examine the activity of Caspase-3. RT-PCR was used to determine the
mRNA expression of NF-κB. Results NCTD could inhibit the proliferation and induce apoptosis of RPMI 8226 cell in vitro. The
inhibition rates to tumor-bearing mice were 29.8% and 53.3% at the dose of 20 and 40 mg/kg, respectively. NCTD inhibited the
growth of transplanted tumor in mice in a dose-dependent manner. The nuclear protein expression of NF-κB p65 and p-NF-κB p65 and
the cytoplasm expression of p-IkBα and IKKα were inhibited by NCTD in a time-dose dependent manner. The cytoplasm expression of
IkBα was increased while the cytoplasm expression of NF-κB p65 was unchanged. NCTD inhibited the protein expression of Survivin
and Bcl-2, while the expression of Bax and the activiation of Caspase-3 were improved in a dose dependent manner. The inhibitor of
Caspase-3 z-DEVD-fmk could inhibit the RPMI 8226 apoptosis induced by NCTD (P<0.05). Conclusion Our results suggest that
NCTD could inhibit the proliferation and induce apoptosis in RPMI 8226 via NF-κB/IKKα signaling pathway, for which the
mechanism may be related to NF-κB-regulated gene products including survivin, Bcl-2, Bax and Caspase-3.
Key words: norcantharidin (NCTD); multiple myeloma (MM); nuclear factor-κappa B (NF-κB); Caspase-3; apoptosis

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆增殖性肿
瘤，占造血系统肿瘤的 10%。骨髓移植和硼替佐米、
沙利度胺等新药的出现，明显提高了年轻骨髓瘤患
者的生存期，但大部分患者病情容易复发，且有些

收稿日期：2011-07-14
基金项目：河北省中医药管理局资助项目（2007136）
作者简介：杜恒飞（1986—），男，硕士研究生，研究方向为多发性骨髓瘤的基础与临床。Tel: 15200029548 E-mail: ab19840815@163.com
*通讯作者 张金巧 Tel: 13313012865 E-mail: zhjq72@163.com
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患者常因经济困难或严重的不良反应，如骨髓抑制、
心脏毒性、周围神经病变等，不能耐受上述治疗。
因此寻找高效、低毒、廉价的抗骨髓瘤药物具有重
要的临床意义。
斑蝥素是一种广泛应用于临床的抗肿瘤中药，
但因具有强烈的泌尿系统刺激作用而限制了其使
用。去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD）是将斑蝥
素去除 1、2 位 2 个甲基而得，不良反应明显降低而
抗肿瘤活性得以保留，对胆囊癌、乳腺癌等具有良
好的抗肿瘤作用[1-4]。前期研究发现，NCTD 通过下
调 Survivin mRNA 的表达诱导骨髓瘤细胞凋亡[5]，而
Survivin 受核因子-κB（NF-κB）的调控，可见 NF-κB
通路是调控骨髓瘤增殖、凋亡及耐药的重要途径。
本实验进一步研究 NCTD 对 NF-κB 通路的影响，为
NCTD 治疗多发性骨髓瘤的临床应用提供依据。
1 材料
1.1 药品与主要试剂
去甲斑蝥素（NCTD，质量分数＞99%），购自
Sigma公司，用时溶解于PBS中。兔抗人NF-κB p65、
磷酸化 NF-κB p65（p-NF-κB p65）、NF-kB 抑制蛋
白 α（IkBα）、磷酸化 IkBα（p-IkBα）、IkB 激酶 α
（IKKα）单抗购自 Cell Signal 公司；兔抗人 Survivin、
Bcl-2、Bax、β-actin 和 LaminB 单抗购自 Santa Cruz
公司；Annxein-V-PI 凋亡检测试剂盒购自北京创根
胜泰生物科技有限公司；Caspase-3 分光光度法检测
试剂盒购自南京凯基生物发展有限公司；Caspase-3
抑制剂 z-DEVD-fmk 购自 BioVision 公司，NF-κB
引物由上海生工生物工程有限公司合成。
1.2 动物
雄性 BALB/C nu 小鼠，SPF 级，购自中国协和
医科大学肿瘤研究所，合格证号 0225645。
1.3 细胞
人多发性骨髓瘤细胞株 RPMI 8226，购自中国
科学院细胞库，常规培养在含 10%胎牛血清的
PRMI 1640 培养液中。
2 方法
2.1 MTT 法检测细胞增殖
参照文献方法[5]，取对数生长期 RPMI 8226 细
胞，分别加入终浓度为 0、2.5、5、10、20、40、80
μmol/L NCTD，每种浓度设 3 个复孔，分别培养 24、
48、72 h 后，用 MTT 比色法测定细胞存活率。
2.2 AnnexinV/PI 检测试剂盒检测细胞凋亡
用终浓度为 0、2.5、5、10、20 μmol/L NCTD
处理 RPMI 8226 细胞 24 h，收集细胞，采用
AnnexinV/PI 检测试剂盒检测细胞凋亡率。
2.3 Western blotting 检测蛋白表达
RPMI 8226 细胞用 0、5、10、20 μmol/L NCTD
培养 24 h，收集细胞，加入预冷的细胞裂解液。
Bradford 法分离、测定蛋白，用聚丙烯酰胺电泳分
离蛋白，移至 PVDF 膜，加入适当稀释的一抗，于
4 ℃孵育过夜，以 β-actin 作为内参；加入适当稀释
的二抗，用 ECL 发光法检测目的条带的表达。计算
目的蛋白和 β-actin 比值。
2.4 分光光度法检测 Caspase-3 活性
用终浓度为 0、2.5、5、10、20、40 μmol/L NCTD
处理细胞 24 h，收集细胞，按 Caspase-3 分光光度
法检测试剂盒操作说明检测，酶标仪测定加入各浓
度NCTD细胞培养液在 405 nm波长处的吸光度（A）
值。用 A 诱导剂/A 阴性对照 表示 Caspase-3 的活化程度。
2.5 RT-PCR 检测 NF-κB mRNA 表达
用 Trizol 试剂盒提取总 RNA，按 Trizol 试剂盒
说明书进行逆转录。NF-κB 正向引物：5’-GAAGAA
GCGAGACCTGGAG-3’，反向引物：5’-TCCGGAAC
ACAATGGCCAC-3’，GAPDH 正向引物：5’-TCCTA
GCACCATGAAGATC-3’，反向引物：5’-AAACGCA
GCTCAGTAACAG-3’。扩增条件：94 ℃、45 s，54
℃、45 s，72 ℃延伸 60 s，共 40 个循环。PCR 产物
在 1.5%琼脂糖凝胶上电泳，用 BandScan 4.0 软件进
行灰度扫描，计算目的条带与 GAPDH 的比值。
2.6 NCTD 的体内抗肿瘤作用
雄性 BALB/C nu 小鼠 15 只，每只左侧背部皮
内接种 RPMI 8226 细胞 2×106 个，待肿瘤体积长至
100 mm3 左右时，将小鼠随机分为 3 组，每组 5 只。
模型组给予生理盐水 0.4 mL，给药组分别 ip 给予
NCTD 20、40 mg/kg，每周 3 次，连续 4 周。计算
肿瘤体积（V，V＝2/3 πr3，r 为肿瘤长宽高的均值），
每周测量并计算 1 次；在实验结束时计算抑瘤率。
抑瘤率＝1－给药组平均瘤体积/模型组平均瘤体积
2.7 统计学分析
各实验独立重复 3 次，结果以 ±x s 表示，用
SPSS 16.0 统计软件处理，多个样本均数的比较采用
单因素方差分析，两两比较采用 LSD 检验。
3 结果
3.1 对 RPMI 8226 细胞增殖的影响
MTT 检测结果显示，NCTD 以时间-剂量相关方
式抑制 RPMI 8226 细胞的生长，作用 24、48、72 h
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的 IC50分别为（15.4±2.3）、（7.3±1.2）、（4.2±0.5）
μmol/L。结果见图 1。
3.2 对 RPMI 8226 细胞凋亡的影响
与对照组比较，NCTD 作用细胞 24 h 后，给药

图 1 NCTD 对 RPMI 8226 细胞的增殖抑制作用
( 3=± n , sx )
Fig. 1 Inhibition of NCTD on proliferation
of RPMI 8226 cell ( 3=± n , sx )
组细胞凋亡率随着 NCTD 浓度的增加而增加，20
μmol/L 时细胞凋亡率为（46.6±5.1）%，与对照组
比较差异显著（P＜0.05）。结果见表 1。
3.3 对相关蛋白表达的影响
NCTD 以剂量相关方式抑制胞核 NF-κB p65 和
p-NF-κB p65 的表达，而对胞浆 NF-κB p65 表达无显
著影响。RT-PCR 也证实了这一结果，见图 2 和表 2。
表 1 NCTD对RPMI 8226细胞凋亡的影响 ( 3=± n , sx )
Table 1 Effect of NCTD on apoptosis of RPMI 8226 cell
( 3=± n , sx )
组 别 C / (μmol·L−1) 凋亡率/%
对照 － 2.7±0.3
NCTD 2.5 10.4±2.4*
5.0 15.3±3.3*
10.0 26.3±5.3*
20.0 46.6±5.1*
与对照组比较：*P＜0.05；表 2～4 同
*P<0.05 vs control group; Tables 2—4 are same

与对照组比较：*P＜0.05
*P<0.05 vs control group
图 2 NCTD 对 RPMI 8226 细胞 NF-κB 信号通路相关蛋白表达的影响
Fig. 2 Effect of NCTD on correlation protein expression of RPMI 8226 cell via NF-κB signaling pathway
表 2 NCTD 对 RPMI 8226 细胞相关蛋白表达的影响 ( 3=± n , sx )
Table 2 Effect of NCTD on correlation protein expression of RPMI 8226 cell ( 3=± n , sx )
组 别 C / (μmol·L−1) 核 NF-κB p65 核 p-NF-κB p65 IkBα p-IkBα IKKα
对照 － 2.08±0.29 0.65±0.05 0.32±0.03 0.39±0.10 0.34±0.04
NCTD 5 1.40±0.21* 0.39±0.06* 0.48±0.03* 0.22±0.13* 0.20±0.03*
10 0.80±0.08* 0.24±0.02* 0.52±0.06* 0.04±0.02* 0.10±0.01*
20 0.46±0.05* 0.12±0.01* 0.71±0.07* 0.04±0.02* 0.03±0.01*

细胞核 NF-κB p65
NF-κB p-p65
Lamin B
细胞浆 NF-κB p65
IKKα
IkBα
p-IkBα
β-actin
对照 5 10 20
NCTD / (μmol·L−1)
6.9×104
6.5×104
6.7×104

6.9×104
8.5×104
3.9×104
4.0×104
4.2×104
NF-κB
β-actin
对照 10 20
NCTD / (μmol·L−1)
对照 10 20
NCTD / (μmol·L−1)
*
*
N
F-
κB
/G
A
PD
H

1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
190 bp
398 bp

24 h
48 h
72 h
0 2.5 5.0 10.0 20.0 40.0 80.0
NCTD / (μmol·L−1)
120
100
80
60
40
20
0
细
胞
存
活
率
/ %

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NCTD 以剂量相关方式抑制 RPMI 8226 细胞胞
浆中 IKKα 的活化和 p-IkBα 蛋白表达，促进胞浆
IkBα的表达，与对照组比较差异显著（P＜0.05）。
见图 2 和表 2。
3.4 对 NF-κB 调节基因产物的影响
随着 NCTD 浓度的增加，Survivin 和 Bcl-2 的
表达下降，而 Bax 蛋白表达增加，Bcl-2/Bax 值下降，
与对照组比较差异显著（P＜0.05），见表 3 和图 3。
表 3 NCTD 对 RPMI 8226 细胞 Survivin、Bcl-2 和 Bax
蛋白表达的影响 ( 3=± n , sx )
Table 3 Effect of NCTD on protein expression of Survivin,
Bcl-2, and Bax of RPMI 8226 cell ( 3=± n , sx )
组 别 C / (μmol·L−1) Survivin Bcl-2 Bax
对照 － 1.31±0.08 0.77±0.06 0.08±0.02
NCTD 5 0.62±0.09* 0.53±0.12* 0.24±0.04*
10 0.42±0.06* 0.33±0.06* 0.44±0.05*
20 0.06±0.01* 0.18±0.02* 0.66±0.08*

图 3 NCTD 对 RPMI 8226 细胞 Survivin、Bcl-2 和 Bax
蛋白表达的影响
Fig. 3 Effect of NCTD on protein expression of Survivin,
Bcl-2, and Bax of RPMI 8226 cell
3.5 对 Caspase-3 活性的影响
RPMI 8226 细胞用 NCTD 5 μmol/L 培养 24 h，
细胞 Casepase-3 的活化度为 6.65±0.69，当 NCTD
浓度升至 20 μmol/L 时，Casepase-3 的活化度升至
12.48±1.53，明显高于对照组（1.00±0.00），表明
NCTD 能促进 RPMI 8226 细胞 Caspase-3 的激活（表
4）。为进一步证实 Caspase-3 在 NCTD 诱导的细胞
凋亡中的作用，在加入 NCTD 20 μmol/L 前 1 h 加入
Caspase-3 抑制剂 z-DEVD-fmk 40 μmol/L，结果显
示 z-DEVD-fmk 与 NCTD 联合给药组的细胞凋亡率
明显低于 NCTD 组（P＜0.05），表明 z-DEVD-fmk
可以抑制 NCTD 的细胞凋亡诱导作用，提示 NCTD
诱导的细胞凋亡具有 Caspase-3 依赖性。此外联合
给药组的凋亡率高于对照组（P＜0.05），提示也有
Caspase-3 非依赖的途径参与了 NCTD 诱导的细胞
凋亡。结果见表 5。
表 4 NCTD 对 RPMI 8226 细胞 Casepase-3 活性的影响
( 3=± n , sx )
Table 4 Effect of NCTD on activity of Casepase-3
of RPMI 8226 cell ( 3=± n , sx )
组 别 C / (μmol·L−1) Casepase-3 活化度
对照 － 1.00±0.00
NCTD 2.5 2.23±0.20*
5.0 6.65±0.69*
10.0 10.24±1.34*
20.0 12.48±1.53*
表 5 Casepase-3 抑制剂 z-DEVD-fmk 对 NCTD 诱导的
RPMI 8226 细胞凋亡的影响 ( 3=± n , sx )
Table 5 Effect of Casepase-3 inhibitor z-DEVD-fmk
on NCTD-induced apoptosis of RPMI 8226
cell ( 3=± n , sx )
组 别 C / (μmol·L−1) 凋亡率/%
对照 － 2.7±0.3
NCTD 20 36.9±6.2*
z-DEVD-fmk 40 4.1±0.3
NCTD＋z-DEVD-fmk 20＋40 14.7±2.4*▲
与对照组比较：*P＜0.05；与 NCTD 组比较：▲P＜0.05
*P<0.05 vs control group; ▲P<0.05 vs NCTD group
3.6 NCTD 体内抗肿瘤作用
体内抑瘤实验显示，NCTD 20、40 mg/kg 均能
明显抑制接种 RPMI 8226 细胞后小鼠体内肿瘤的
生长，治疗 4 周后给药组的抑瘤率分别为 29.8%、
53.5%，与模型组比较差异显著（P＜0.05）。
4 讨论
NCTD 是以传统抗肿瘤中药——斑蝥素为基础
物质合成的一种低毒、高效的抗肿瘤药物，也是唯
一能升高白细胞和减少尿蛋白的抗肿瘤药物[6-9]，对
正常细胞无细胞毒作用，因此是一种理想的抗骨髓
瘤药物，尤其适用于合并肾脏损害的老年患者。本
实验证实了 NCTD 在体内外具有抗骨髓瘤作用，该
作用可能与诱导细胞凋亡有关。
NF-κB 的持续活化在多发性骨髓瘤细胞的增
殖、存活及耐药中起重要作用。首先 NF-κB 的活化
可以增强黏附分子（细胞间黏附分子 ICAM、血管
细胞黏附分子 VCAM、E 选择素等）的表达，促进

Survivin
Bcl-2
Bax
β-actin
1.65×104
2.8×104
2.0×104
4.2×104
对照 5 10 20
NCTD / (μmol·L−1)
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骨髓瘤前体细胞归巢及肿瘤细胞生长因子的产生、
IL-6 的分泌，启动各种信号传导途径，促使骨髓瘤
细胞大量增殖。多发性骨髓瘤患者体内调控 NF-κB
活化的基因如 TRAF2、TRAF3、CYLD 等存在变异，
导致 NF-κB 的持续激活[10-11]。前期研究发现[5]，
NCTD 能促进多发性骨髓瘤细胞株 U266 凋亡，但作
用机制是否与 NF-κB 有关，国内外未见相关报道。
通常静止细胞中 NF-κB 和其抑制因子 IkB 以无活性
的形式存在于胞浆中，IkB 与 NF-κB 结合后遮盖了
其核定位信号，使 NF-κB 无法进入核内，从而抑制
其转录活性。当细胞受活化刺激后，IkB 激酶（IKK）
激活，使 IkB 末端的丝氨酸残基发生磷酸化和泛素
化，NF-κB/IkB 复合物解离，释放出游离 NF-κB 进
入细胞核，促进靶基因转录。因此 IKK 激活和 IkB
磷酸化是 NF-κB 活化的标志和重要过程。本实验结
果显示，RPMI 8226 细胞经 NCTD 处理后胞浆 IKKα
和 p-IkBα表达下降、IkBα表达增加，胞核 NF-κB p65
表达下降，表明 NCTD 通过抑制 IKKα 活化和 IkBα
磷酸化，抑制 NF-κB p65 向细胞核转化和活化。
NF-κB 进入细胞核后通过调控其下游信号分子
如 Survivin、Bcl-2、Bax 以及 Caspase-3 的表达诱导
细胞凋亡。NF-κB 活化可上调 Survivin 基因表达，
而 Survivin 是迄今发现的最强的细胞凋亡抑制因子，
其通过阻断 Caspase-3 活化阻断细胞凋亡。NF-κB 活
化还可上调 Bcl-2 表达，上调的 Bcl-2 通过与 Bax 竞
争性地结合腺苷转位因子或直接阻止 Bax 与腺苷转
位因子的结合，阻断 PT 孔的开放和线粒体外膜通透
性，抵抗细胞凋亡[12-13]。Caspase 家族是一组与细胞
凋亡密切相关的蛋白裂解酶，是细胞凋亡过程的主
要调控蛋白，其中 Caspase-3 是最重要效应蛋白酶之
一，其活化是细胞凋亡进入不可逆阶段的标志。本
实验结果显示，经 NCTD 处理的 RPMI 8226 细胞，
Survivin 和 Bcl-2 表达下降，Bax 表达升高，导致
Bcl-2/Bax 值下降，同时 Caspases-3 活性增强，而
Caspase-3 抑制剂 z-DEVD-fmk 能显著抑制 NCTD 诱
导的细胞凋亡，提示 NCTD 通过 Survivin、Bcl-2、
Bax 和 Casepase-3 途径诱导 RPMI 8226 细胞凋亡。
总之，NCTD 主要通过影响 NF-κB 信号通路及
其下游的信号分子，包括 Survivin、Bcl-2、Bax 和
Caspase-3 等诱导 RPMI 8226 细胞凋亡，NF-κB 可
作为 NCTD 作用的靶点。本研究为开展 NCTD 单独
或联合其他药物治疗难治或复发多发性骨髓瘤的临
床研究提供参考。
致谢：解放军总医院血液科达万明教授给予的
指导和审阅。
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