全 文 ：中药治疗肿瘤的安全性评价
刘瑞，花宝金，李杰
（中国中医科学院 广安门医院 肿瘤科，北京 １０００５３）
［摘要］ 中药作为我国治疗肿瘤的特色，其在肿瘤综合治疗中占据着重要的地位。客观认识、分析和评价中药的安全性
问题，对于肿瘤安全用药的科学决策起着举足轻重的作用，并已经成为影响国际交流的关键性问题。中药的安全性评价分为
临床前、临床试验（微剂量试验和传统临床试验）、临床上市后再评价等３个阶段，在评价中要区分不同阶段、不同中药类型
（经典方剂、中药提取物等）的评价重点，口服类中药注重慢性毒性反应，注射剂应关注微剂量试验与质量控制，有毒中药要重
视抗肿瘤的量效、量时以及中药毒性分级研究，并且要不断完善各阶段抗肿瘤中药的安全评价方法，如引入证候分类理论的
评价理念、引入与中医治疗疾病理念相似的代谢组学和真实世界研究方法等方面的先进技术并且在借鉴国外安全性评价理
念的同时要注重中医理论的自身特色。积极探索抗肿瘤中药安全性评价的方法和策略对于临床及实验研究均具有重要的意
义，并可为中药国际交流提供保障性平台。
［关键词］ 中药；肿瘤；安全性评价
［收稿日期］ ２０１３０６１４
［基金项目］ 国家自然科学基金项目（８１２７３７１８）
［通信作者］ 花宝金，主任医师，博士生导师，研究方向为中医药防
治肿瘤复发转移，Ｅｍａｉｌ：ｈｕａｂａｏｊｉｎ＠ｓｏｈｕｃｏｍ
［作者简介］ 刘瑞，博士研究生，研究方向为中医药防治肿瘤的临床
与基础研究，Ｔｅｌ：１５２１０９７５０９５，Ｅｍａｉｌ：ｄｒｌｉｕｒ＠１２６ｃｏｍ
近年来，中药广泛应用于肿瘤的综合治疗中，应用于肿
瘤治疗的中药日益增多，但由于肿瘤病种的复杂性和特殊
性，其不良反应却往往被忽视，实际上抗肿瘤中药剂型多样、
应用时间长久、药物成分不明确等特点，加之有毒中药常被
用于治疗肿瘤，若是使用不当或者滥用，常常引起过敏反应、
心脏损害等严重的不良反应，因而要重视中药安全性的问
题，并建立和完善中药治疗肿瘤安全性评价体系，不仅对预
防抗肿瘤中药的不良反应具有重要意义，也为临床用药提供
安全性信号和指导。
１ 中药在肿瘤综合治疗中占据重要地位
循证医学指导下的个体化（辨证论治）的综合治疗是当
今治疗肿瘤的标准治疗方案。大量的临床实践表明，中医药
在稳定瘤体，改善症状，提高生存质量，延长生存期方面具有
明显优势作用，并且参与肿瘤治疗的不同阶段，可以说，中医
药与手术、化疗、放疗、生物学治疗构建成具有中国特色的肿
瘤综合治疗模式。
中药用于治疗肿瘤的主要剂型为汤剂和中成药（注射
剂、口服剂、外敷剂）两大类，笔者对１２０例住院患者进行调
研显示：汤剂占 ９６７％；西注射剂占 ９３３％；口服药占
３９２％［１］。上海龙华医院通过对６８１例患者使用中药针剂
情况分析：５４１８％的患者合并使用了 ２种中药注射剂［２］。
３０７医院在２００７—２００９年抗肿瘤中药制剂消耗金额分别占
每年抗肿瘤药品总金额的１５４％，１６８％，１３７％［３］。由此
可见，中药在中医院和西医院治疗肿瘤均占居重要地位。
２ 不同来源中药抗肿瘤的安全性评价需要区别对待
２１ 抗肿瘤口服类药要注重慢性毒性反应 抗肿瘤口服类
药主要由辨证汤剂以及由经典名方、临床经验方制成的口服
药物组成。此类药物临床疗效确切，用药时间长久，基本都
具有较为广泛的人用历史，因急性毒性并不明显，导致此类
药物的急性毒性试验往往很难观察到药物对动物的致死剂
量，甚至在最大给药剂量下也较难观察到受试动物的明显毒
性反应［４］。
２００６年世界卫生组织（ＷＨＯ）将肿瘤定义为可治疗、控
制甚至治愈的“慢性病”［５］，这就意味着肿瘤的治疗需要经
过长期的治疗，甚至终生治疗。中药治疗肿瘤需要通过长期
时间（一般临床分为１，３，５年３个阶段）的作用才能改善患
者宿主肿瘤微环境，以防止肿瘤转移或者使宿主肿瘤微环
境达到“稳态”平衡状态。笔者通过对４５１例复诊患者调研
显示，服药３个月以上的６６例，６个月以上的９３例，１２月以
上的１３６例，服药３年以上者的４１例，其用药形式主要以汤
剂为主，从而看出口服类中药用药时间长，故而对此类药物
的安全性评价应从观察急性毒性向观察长期慢性毒性（警惕
草药的蓄积性毒性）、注重安全性检测的方向转变，从注重临
床前试验的毒性反应向收集临床应用或者上市后再评价的
不良反应／不良事件（ＡＤＲ／ＡＤＥ）等观念的转变。
２２ 抗肿瘤注射剂安全性评价应关注微剂量试验与质量控
制 近几十年来，中药研发的热点是中药注射剂，其是从中
药或复方中提取、纯化、精制而成，且常含有毒中药提取物的
复合成分因其起效迅速、生物利用度高，在肿瘤、心血管等方
面发挥着传统剂型不可替代的作用，但也由于其在机体内作
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用强烈，致使引起严重不良反应，因而在动物实验方面，更应
该注重此类药物的急性毒性等相关实验；国内学者对３３种
中药注射剂（２００７—２００９年）ＡＤＲ／ＡＤＥ进行文献系统分析
显示，中药注射剂ＡＤＲ／ＡＤＥ病例报告占整体中药病例报告
的７２６４％，其中严重 ＡＤＲ／ＡＤＥ报告占中药严重病例报告
的７６５７％［６］。临床试验方面，中药注射剂的安全性评价除
依据传统临床试验以及上市后再评价等执行细则为指导外，
一方面应关注微剂量临床试验，另一方面则应重视注射剂的
质量控制。从目前文献报道来看，过敏反应是临床常见的不
良反应，微剂量可以反映中药注射剂的致敏情况，而 “微剂
量”研究周期内可收集必要的药物安全性及药代动力学试验
数据［７］。质量控制欠缺是引起注射剂不良反应的主要原因
之一，表现为质量标准不完善、制备工艺参差不齐、辅料安全
性差以及说明书不规范等［８］；因而安全合理的使用抗肿瘤注
射剂就必须依据中药注射剂产生不良反应的原因，加强医师
对注射剂应用的规范化培训，完善企业中药注射剂再评价工
作的内容和步骤，全面开展中药注射剂安全性评价工作。
２３ 重视和合理评价有毒抗肿瘤中药的安全性 有毒中药
是中药安全性评价的重要方面，目前所讲的有毒中药是指治
疗剂量与中毒剂量相近，容易出现不良反应的药物［９］。有毒
中药（砒霜、蟾蜍、斑蝥、天龙、全蝎、蜈蚣、僵蚕、南星、山慈菇
等）由于抗肿瘤作用明显已成为抗肿瘤药物的重要组成成
分，但这些药物往往引起心、肝等脏器造成损害或者引起严
重的过敏反应，故而应重视和合理评价有毒中药的抗肿瘤作
用。临床应用时，有毒中药应按照规范的加工炮制辨证准
确“遵循十八反、十九畏”合理配伍严格限制剂量正确的
煎服方法 选择适当剂型的程序合理使用，做到“有故无殒”
的效果。临床有经验医师需要加大剂量或者违反药品规定
时，应做到医师与药师共同签名确认。
对于有毒中药安全性评价应在遵循中医基础理论基础
上，参照古今文献记载的安全使用剂量及常见不良反应，以
早期毒性预测和筛选研究为安全性评价的基础，以临床前药
物的毒性以及毒性机制研究为前提，以临床试验为延伸，上
市后评价为补充［１０］；对含有“毒性成分”的药材进行炮制减
毒研究；建立常用单味有毒中药的数据库、中毒谱；应重视有
毒抗肿瘤中药的量效、量时的研究，探究有毒中药量效时
之间的平衡，找出其毒性规律，为防止中毒发生提供科学
依据。
３ 完善抗肿瘤中药特色安全性评价的方法
现代临床疗效评价方法虽有基本成型的体系，包括临床
前的毒性实验、安全性药理实验、三致实验、免疫学毒性实
验、药物依赖性实验以及开展Ⅰ ～Ⅳ期临床试验，监控不良
反应等方面，但复杂干预与辨证论治是中医治疗疾病的基本
特征，评价体系显然还需要中医学思维的参与和方法学自身
的完善，才能客观、正确的评价中药的安全性。
３１ 引入证候分类理论的评价理念 动物模型是中医药抗
肿瘤研究的一个重要载体和平台，目前中药安全性评价的主
要研究方法是利用健康动物进行安全性评价，这与中医治疗
疾病采用辨证论治存在很大差异。临床实践中，中药的运用
是建立在中医证候分类理论基础上的，即中医学认为“法随
证立，方从法出”、“有是证，用是方”的辨证理念。以证候理
论为核心，进行肿瘤证候分类的基础上实施辨证论治，选择
相应的动物模型，对于抗肿瘤类中药的安全性评价研究至关
重要［１１］，但是由于证候的动态性演变及其与疾病的不对应
性，因而建立既具有特异性又有广适性的证候模型具有一定
的困难，将病证结合的思路将有助于这一问题的解决。
以建立荷Ｈ２２肝癌阴虚证病证结合动物模型为例［１２］，
现代医学认为阴虚证型与交感神经β受体ｃＡＭＰ轴系统偏
亢密切相关，运用糖皮质激素的生理效用及其对下丘脑垂
体肾上腺皮质轴的反馈抑制，可模拟肾上腺皮质机能亢进
或抑制状态，其表现出的许多症状与阴虚症状相似，其阴虚
模型建立成功后对实验动物接种Ｈ２２肝癌瘤株，这种以疾病
为基础、结合中医证候分类理论进行研究的思路，不仅使抗
肿瘤药物的研究更具针对性，也符合中医诊疗的理论特色。
３２ 代谢组学可从 “整体理念”评价抗肿瘤中药提供方法
代谢组学是对一个生物系统的细胞在给定时间和条件下
所有小分子代谢物质的定量分析［１３］，从而定量描述生物内
源性代谢物质的整体及其对内因和外因变化应答规律的科
学。从代谢组学的整体观念与中药作用的整体观念的一致
性的认识看，它适用于抗肿瘤中药整体性和和复杂干预的体
系研究，其可通过动态检测生物体液代谢组图谱的变化及其
趋势。
近年来，已经通过代谢组学阐明了一些中药的肾毒性作
用以及与毒性相关的生物标志物等。如学者们通过核磁共
振（ＮＭＲ）、高效液相色谱飞行时间质谱联用（ＨＰＬＣ／ＴＯＦ
ＭＳ）、核磁共振氢谱法、衍生化气相色谱质谱（ＧＣ／ＭＳ）等现
代仪器分析手段，定性定量发现生物体液（包括尿液、血浆
等）中的内源性代谢物（如三羧酸、犬尿烯酸、马尿酸、醋酸
盐、乳酸、甘氨酸、丙酮等）［１４］。通过代谢组学重新分析传统
的上品（无毒）、中品（小毒）和下品（大毒）的３类中药进行
毒性分级的科学评价，由此逐渐形成中药安全性的评判标
准，这对于安全性评价具有重要的启示意义，并可为中药复
方进行“减毒增效”的机制研究提供物质基础。
３３ 真实世界研究有利于抗肿瘤中药的临床再评价 最佳
的临床试验是在真实临床环境下开展的，且应具有受试者广
泛性，观察指标全面性，收集药品安全性和有效性的真实性
等特点。真实世界研究（ｒｅａｌｗｏｒｌｄｓｔｕｄｙ，ＲＷＳ）均符合上述
特点，在ＲＷＳ中，研究者倾向于在大样本量和广泛受试者人
群的基础上，根据患者实际的病情和意愿选用药物或其他治
疗措施（这一方面在肿瘤治疗中最能集中体现，其用药表现
在辨证论治和复杂干预上），而不是采用随机的方法来安排
对受试者的干预和用药，这是ＲＷＳ和ＲＣＴｓ在试验设计上最
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主要的区别［１５］。ＲＷＳ是临床研究中的一种新理念，针对具
体研究目标和内容，可以采取不同的设计方法。但是由于在
中药临床再评价实践工作中需要较大的样本量且相对较长
的临床观察期和随访期，开展 ＲＷＳ的成本可能是相对昂贵
的，选取不同的设计方法可解决费用昂贵的问题，如研究人
员通过对医院信息系统（ｈｏｓｐｉｔａｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ，ＨＩＳ）“真
实世界”数据仓库探索中成药安全性再评价方法，研究选取
１０家医院的ＨＩＳ临床数据，通过清理、整合形成ＲＷＳ数据仓
库，并从中提取中成药单品种数据，选取相应的安全性评价
指标进行比较观察，对上市后中成药的安全性做出评价［１６］。
３４ 借鉴国外先进理念的同时要注重中医理论的自身特色
目前中药研究有２种模式可以借鉴，一种是“美国模式”，
要求化学成分清楚；另一种是“欧洲模式”，没有化学成分要
求，但要确保安全有效，质量可控。“辨证论治”是中医治疗
疾病的基本思想，其用药方式以中药复方汤剂为主，并随证
型动态变化，因而目前对于复方成分的鉴定几乎是不可能
的，对于中成药基本上也是数十种药物组成，也是很难达到
美国模式的“化学成分清楚”的要求，而对于中药提取物化学
成分相对清楚的，则很难反映中医药的治疗疾病特点，也不
符合中医理论的自身特色。欧洲“安全有效，质量可控，不要
求化学成分”的模式为中医药走向世界奠定了基础，其主要
体现在“不要求化学成分”，不做成分、机制要求，而多年的临
床实践和研究表明，相对于西药而言，中药的安全与有效并
重是其优势，从欧洲模式分析得出，质量标准的可控性是中
药研究的首要任务，但是由于药材的种质基因、生态环境、栽
培驯化、采收加工、贮藏运输、饮片炮制、制剂工艺等复杂过
程，严重影响了中药质量可控性以及标准化，因而积极的探
索中药标准化体系是中药走向世界的前提。
４ 展望
有效和安全是对药物最基本、最重要的要求。如何客观
评价中药的有效性和安全性是目前严重限制中医肿瘤学科
研究发展和国际交流的关键性问题。但由于肿瘤病种的特
殊性，其安全性评价往往被忽视，更有不少医师和患者认为
中药是无毒的，导致抗肿瘤中药的滥用引起不良反应，因而
应采取多种措施合理评价抗肿瘤中药的安全性，如加强“安
全性信号”的识别与评价或者引入药物警戒理念等［１７］，积极
建立和完善中药治疗肿瘤安全性评价体系，不仅从药材来
源、处方组成、制备工艺、质量标准以及中药 ＡＤＲｓ／ＡＥｓ的报
告、监测和评估等方面制定准则，还要建立中药 ＧＬＰ，ＧＭＰ，
ＧＣＰ安全性评价中心，培养高素质中药安全性评价人才、建
立实验企业临床研究人员之间的协调合作体系等方面进行
深入开展，客观的看待人用经验对中药安全性的提示价值，
并且要加大安全用药的宣传力度，鼓励医生与患者之间的合
作，从而降低不良反应的发生率，推动抗肿瘤中药合理的规
范化应用。
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ＳａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｏｎｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ
ＬＩＵＲｕｉ，ＨＵＡＢａｏｊｉｎ，ＬＩＪｉｅ
（ＯｎｃｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｕａｎｇ′ａｎｍｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ ＡｓａｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙｉｎＣｈｉｎａ，Ｃｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＣＭ）ｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒＩｔ′ｓａｃｒｉｔｉｃａｌｉｓｓｕｅｏｆｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣＭｓａｆｅｔｙｆｏｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｄｅｃｉｓｉｏｎｍａｋｉｎｇｉｎ
ｔｕｍｏｒｓａｆｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎａｎｄｉｔａｌｓｏｉｓａｐｉｖｏｔａｌｉｓｓｕｅｗｈｉｃｈａｆｅｃｔｓｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎＴｈｅｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣＭｉｎｃｌｕｄｅｓ
ｔｈｒｅｅｐｈａｓｅｓ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ（ｍｉｃｒｏｄｏｓｅｓｔｕｄｉｅｓａｎｄｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ）ａｎｄｐｏｓｔｍａｒｋｅｔｉｎｇＣＭ
ｓａｆｅｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔＴｈｅｋｅｙｐｏｉｎｔｏｆｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓｈｏｕｌｄｂｅｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｄａｍｏｎｇｄｉｆｅｒｅｎｔｓｔａｇｅｓａｎｄｖａｒｉｏｕｓｔｙｐｅｓｏｆＣＭ（ｓｕｃｈａｓｃｌａｓｓｉｃ
ｆｏｒｍｕｌａｓ，Ｃｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌｅｘｔｒａｃｔｓ，ｅｔｃ）ＥｍｐｈａｓｉｓｓｈｏｕｌｄｂｅｇｉｖｅｎｔｏｃｈｒｏｎｉｃｔｏｘｉｃｉｔｙｗｈｅｎｅｖａｌｕａｔｉｎｇｏｒａｌＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌ，ｍｉｃｒｏ
ｄｏｓｅｓｔｕｄｉｅｓａｎｄｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌｍｕｓｔｂｅｕｎｄｅｒｌｉｎｅｄｗｈｉｌｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｉｓｅｖａｌｕａｔｅｄａｎｄｍｏｒｅａｔｅｎｔｉｏｎｓｈｏｕｌｄｂｅｐａｙｔｏｔｈｅｄｏｓｅｅｆｅｃｔｒｅｌａ
ｔｉｏｎｓｈｉｐａｎｄｔｉｍｅｅｆｅｃｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｈｅｎｔｕｒｎｅｄｔｏｔｏｘｉｃＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ，ａｎｄｓｏａｓｆｏｒｔｈｅｔｏｘｉｃｉｔｙｇｒａｄｉｎｇｓｔｕｄｙＭｏｒｅｏｖｅｒ，ｗｅ
ｓｈｏｕｌｄｃｏｎｓｔａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅＣＭｓａｆｅｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｉｎｖａｒｉｏｕｓｓｔａｇｅｓｏｆｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｓｕｃｈａｓｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇｔｈｅｃｏｎｃｅｐｔｏｆｓｙｎ
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ａｎｄｉｔｃａｎｐｒｏｖｉｄｅｓｕｐｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙｐｌａｔｆｏｒｍｔｏＣＭ′ｓｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｃｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ；ｔｕｍｏｒ；ｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ
ｄｏｉ：１０．４２６８／ｃｊｃｍｍ２０１３２３３８
［责任编辑 陈玲］
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