全 文 ：川芎嗪调控血管内皮生长因子与抗大鼠
佐剂性关节炎的相关性研究
马强１，陈刚２，张继芬１，冯彬彬１，徐晓玉１
（１．西南大学 药学院 中药学院，重庆 ４００７１５；
２．重庆工商大学 药物化学与化学生物学研究中心，重庆 ４０００６７）
［摘要］ 目的：探讨川芎嗪是否可通过调节血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）表达而影响大鼠实验性关节炎的发展。方法：建
立大鼠佐剂性关节炎（ＡＩＡ）模型，灌胃给药川芎嗪，检测大鼠足垫厚度的变化，免疫组化 ＳＰ法染色 ＣＤ３４检测滑膜微血管密
度（ＭＶＤ），放射免疫法分析大鼠血清中肿瘤坏死因子（ＴＮＦα）的含量，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ分析滑膜组织 ＶＥＧＦ的表达。结果：与模
型组相比较，１００ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪组大鼠足垫厚度显著减小，血清中ＴＮＦα的含量和滑膜组织ＶＥＧＦ的表达均明显降低。结
论：川芎嗪抑制大鼠佐剂性关节炎的发展与抑制病变关节滑膜ＶＥＧＦ的表达密切相关。
［关键词］ 川芎嗪；血管内皮生长因子；佐剂性关节炎
［收稿日期］ ２００９０５１２
［基金项目］ 国家自然科学基金项目（３００７０９１５）
［通信作者］ 徐晓玉，中药药理学教授、博士生导师，Ｅｍａｉｌ：
ｘｘｙ０６１８＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
［作者简介］ 马强，从事中药药理研究，Ｅｍａｉｌ：ｍａｑｉａｎｇ８６０１０７＠
１２６．ｃｏｍ
类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）主要病
理变化为关节滑膜组织异常增生形成血管翳，侵蚀
破坏骨关节，导致关节强直、畸形、功能丧失，直至终
身残疾。血管生成是产生和维持ＲＡ血管翳的主要
标志［１］。ＶＥＧＦ是到目前为止所发现的最强有力的
促血管生成因子，可促进血管内皮细胞增殖与迁移，
提高血管通透性，促进 ＲＡ血管翳的形成［２］。川芎
嗪（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ，ＴＭＰ）抗炎作用已有报道［３］。
本研究旨在观察川芎嗪对大鼠佐剂性关节炎症状、
炎症介质产生和 ＶＥＧＦ表达的影响，从抗血管生成
角度阐释川芎嗪的抗炎机制。
１ 材料与方法
１．１ 动物 雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠，共６０只，体重１６０～
１８０ｇ，购自重庆医科大学实验动物中心，合格证号
ＳＣＸＫ（渝）２００２０００３。
１．２ 主要试剂 卡介苗购自北京生物制品研究所，
６０ｍｇ／支；ＶＥＧＦ，βａｃｔｉｎ抗体均购自ＳａｎｔａＣｒｕｚｅ公
司；ＥＣＬ试剂购自 Ｍｉｌｉｐｏｒｅ公司；ＳＰ法免疫组化试
剂盒购自 Ｚｙｍｅｄ公司；ＴＮＦα放免试剂盒购自中国
人民解放军总医院科技开发中心放免研究所；磷酸
川芎嗪片购自北京市燕京制药厂，批号０３０２０１；甲
氨蝶林片购自上海医药集团有限公司信谊制药厂，
批号０７０７０８；其余试剂均为市售分析纯。
１．３ 主要仪器 电泳仪、电泳槽、凝胶成像系统
（ＢｉｏＲａｄ）；紫外分光光度计（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）；纯水系统
（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ）；高速冷冻离心机（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；超低温冰
箱（Ｔｈｅｒｍｏ）；光学显微镜（Ｎｉｋｏｎ公司）。
１．４ ＡＩＡ模型的建立及分组用药 取大鼠６０只，
１０只为正常组（给生理盐水）；将卡介苗８０℃水浴
灭活１ｈ，用灭菌的石蜡油配制成１０ｇ·Ｌ－１弗氏完
全佐剂，每鼠右足垫皮下注射 ０１ｍＬ。造模 １４ｄ
后，造模大鼠分为以下５组：模型组（给生理盐水）；
１ｍｇ·ｋｇ－１甲氨蝶呤组；２５ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪组；５０
ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪组；１００ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪组。每组
１０只，灌胃给药，每天１次，连续１５ｄ，用药完毕后
用游标卡尺测量大鼠足垫厚度。
１．５ 放射免疫法检测 用药后第１６天，乙醚麻醉
各组大鼠，腹主动脉取血，３７℃水浴促凝１ｈ，４℃
过夜，４０００ｒ·ｍｉｎ－１离心２０ｍｉｎ，取上清液，－７０
℃保存备用。放射免疫法检测血清中 ＴＮＦα含量，
操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。
１．６ ＭＶＤ检测 取膝关节滑膜组织，１０％中性甲醛
固定，常规脱水包埋，４μｍ连续切片，抗ＣＤ３４抗体为
Ⅰ抗，阴性对照用磷酸盐缓冲液（ＰＢＳ）代替Ⅰ抗，按照
ＳＰ试剂盒说明书进行免疫组化染色。滑膜组织ＭＶＤ
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计算方法［４］：先在低倍镜（×４０）下全面观察切片，选
取血管内皮细胞染色清晰、背景对比良好、微血管数
量最密集的视野，在高倍镜（×１００）下记录６个视野
内的微血管数，取其平均值作为ＭＶＤ值。
１．７ Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测 取大鼠膝关节滑膜，加入
ＲＩＰＡ裂解液（５０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７６），１％
ＮＰ４０，０５％去氧胆酸钠、０１％ ＳＤＳ，１ｍｍｏｌ·Ｌ－１
ＰＭＳＦ，１ｍｇ·Ｌ－１Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ，１ｍｇ·Ｌ－１Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）充
分匀浆，冰上静置３０ｍｉｎ，４℃，１２０００ｒ·ｍｉｎ－１离
心１０ｍｉｎ，取上清，Ｂｒａｄｆｏｒｄ法检测蛋白浓度，加入
５×上样缓冲液于沸水浴中加热１０ｍｉｎ，取等量蛋白
进行ＳＤＳＰＡＧＥ电泳，转移蛋白至 ＰＶＤＦ膜，５％脱
脂奶粉封闭后，分别与抗 ＶＥＧＦ及抗 βａｃｔｉｎ抗体孵
育，再与相应的Ⅱ抗孵育，ＥＣＬ显影、压片，分析条带
吸光度（Ａ）。试验重复３次，以 ＶＥＧＦ与 βａｃｔｉｎ条
带比值作为ＶＥＧＦ相对表达量。
１．８ 统计学分析 计量资料数据分析以 珋ｘ±ｓ表
示，进行单因素方差分析，以上数据资料分析均由统
计软件包（ＳＰＳＳ１３０）完成。
２ 结果
２．１ 对 ＡＩＡ大鼠足垫厚度的影响 用药１５ｄ后，
与模型组大鼠足垫厚度相比较，１００ｍｇ·ｋｇ－１川芎
嗪组、甲氨蝶呤组大鼠足垫厚度均明显减少（分别
为Ｐ＜００５，Ｐ＜００１），５０，２５ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪组大
鼠足垫厚度均无显著变化（表１）。
２．２ 对ＡＩＡ大鼠滑膜微血管密度的影响 ＣＤ３４染
色阳性细胞主要是血管内皮细胞。染色结果显示模
型组滑膜血管丰富，血管数目多而密集。与模型组大
鼠比较，甲氨蝶呤组、１００，５０ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪组大鼠
滑膜ＭＶＤ均明显减少（Ｐ＜００５，Ｐ＜００１），２５ｍｇ·
ｋｇ－１川芎嗪组大鼠滑膜ＭＶＤ与模型组相比没有显著
性差异（图１，表１）。
ａ．正常组；ｂ．模型组；ｃ．１００ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪组。
图１ 川芎嗪对ＡＩＡ大鼠滑膜微血管密度的影响（ＣＤ３４染色，×１００）
表１ 川芎嗪对ＡＩＡ大鼠足垫厚度、ＭＶＤ、血清ＴＮＦα、滑膜组织ＶＥＧＦ表达的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１０）
分组
剂量
／ｍｇ·ｋｇ－１
足垫厚度 ＭＶＤ ＴＮＦα ＶＥＧＦ表达
／ｃｍ 抑制率／％ ／个 抑制率／％ ／ｎｇ·Ｌ－１ 抑制率／％ Ａ 抑制率／％
正常 － ０６６±００３ ８３３±１７５ ０６３±０３１ ０
模型 － １３１±０１６１） ２３±３３５１） ２１８±０３０１） １０８±０３６
甲氨蝶呤 １ １１５±００９２） ２０９３ １５３３±１０３２） ３３３５ １４４±０２２２） ３３９５ ０３４±０２６２） ６８５２
川芎嗪 ２５ １２９±０１１ ２６２ ２２５±２５６ ２１７ ２１６±０５２ ０９１ ７１０６±０４２ １８５
５０ １２８±０１２ ３９３ １８３３±２０７３） ２０３０ ２１５±０５５ １３８ ０８６±０３３３） ２０３７
１００ １２３±００８３） １０４８ １７１７±０９８２） ２５３４ １８１±０２５３） １６９７ ０４３±０３１２） ６０１９
注：与正常组比较１）Ｐ＜００１；与模型组比较２）Ｐ＜００１，３）Ｐ＜００５。
２．３ 对ＡＩＡ大鼠血清ＴＮＦα表达的影响 造模１４
ｄ后模型组与正常组比较显著升高，Ｐ＜００５）。用
药１５ｄ后，与模型组相比较，１００ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪
组、甲氨蝶呤组大鼠血清中的 ＴＮＦα含量均显著降
低（Ｐ＜００５，Ｐ＜００１），５０，２５ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪组
大鼠血清中ＴＮＦα含量则没有显著变化（表１）。
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２．４ 对ＡＩＡ大鼠滑膜组织ＶＥＧＦ表达的影响 正常
大鼠滑膜组织中没有检测到ＶＥＧＦ的表达，而造模１４
ｄ后ＡＩＡ大鼠滑膜组织中ＶＥＧＦ明显高表达，显示造
模成功。用药甲氨蝶呤、１００，５０ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪１５
ｄ后，ＡＩＡ病变大鼠滑膜中 ＶＥＧＦ表达均显著降低
（Ｐ＜００５，Ｐ＜００１），２５ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪对 ＡＩＡ大
鼠滑膜组织中ＶＥＧＦ的表达有降低趋势（表１）。
３ 讨论
有关研究已证实血管翳形成在 ＲＡ关节侵蚀和
破坏过程中发挥了关键作用，而新生的血管是产生
和维持ＲＡ血管翳的主要标志［４］。在 ＲＡ发病过程
中，血管生成出现很早，甚至在炎症特异的临床征象
和组织学征象出现以前就产生了。过度的血管生成
为“恶性增殖”的滑膜细胞提供营养物质，同时也使
更多的炎症细胞浸润滑膜，释放炎性介质，促进并维
持了血管翳形成。血管生成伴随着ＲＡ的整个病理
过程，并对其病情进展起着重要作用，所以抗病变滑
膜血管生成被公认为是一种治疗ＲＡ的有效手段。
ＶＥＧＦ被认为是血管生成中最重要的因子之
一。ＶＥＧＦ与其受体特异性结合后可促进血管内皮
细胞增殖和分裂，并提高血管通透性，维持血管生
成［２］。有研究显示，ＲＡ患者血清、滑液中 ＶＥＧＦ蛋
白水平以及滑膜组织ＶＥＧＦｍＲＮＡ表达水平均显著
高于其他类型关节炎，而且 ＶＥＧＦ表达量与疾病严
重程度呈明显正相关［５］。研究表明，成纤维样与巨
噬样滑膜细胞、单核巨噬细胞是 ＲＡ病变过程中
ＶＥＧＦ的主要细胞来源。ＲＡ病变中 ＶＥＧＦ的表达
受多种因素调控。以往对滑膜组织中ＶＥＧＦ的产生
主要归因于关节腔缺氧［６］，近年的研究揭示，炎症
细胞因子在滑膜组织ＶＥＧＦ产生中同样扮演了重要
角色。ＲＡ发病过程中伴随着多种炎性因子的表
达，这些炎性因子形成复杂的网络，相互作用与影
响，最后均直接或间接调控 ＶＥＧＦ的表达，从而促进
炎症的发展和滑膜血管翳的形成［７］。ＴＮＦα已被公
认为是促进 ＲＡ炎症发展的关键细胞因子之一。
ＴＮＦα可明显上调巨噬细胞、滑膜成纤维样细胞
ＶＥＧＦ的表达，而且对缺氧刺激引起的 ＶＥＧＦ表达
上调具有显著的促进作用［８］。因此，抑制滑膜组织
ＶＥＧＦ的生成将可能成为治疗 ＲＡ的一种新的有效
手段。
本课题组以往研究发现，川芎嗪可抑制小鼠
Ｌｅｗｉｓ肺癌生长与肺癌组织 ＶＥＧＦ的表达［９］。本研
究发现，１００ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪可以减轻 ＡＩＡ大鼠足
肿胀，并降低血清中 ＴＮＦα的含量，提示川芎嗪可
能通过抑制炎性介质的产生而拮抗大鼠 ＡＩＡ的发
展。进一步研究发现，１００，５０ｍｇ·ｋｇ－１川芎嗪均可
明显降低 ＡＩＡ大鼠病变滑膜 ＭＶＤ和 ＶＥＧＦ的表
达，这一结果表明抗血管生成很可能是川芎嗪抗大
鼠ＡＩＡ的重要机制。
综上所述，本研究发现川芎嗪对佐剂性关节炎
的发展有明显的抑制作用，其机制与抑制滑膜组织
ＶＥＧＦ的产生，从而抑制滑膜血管生成密切相关。
本研究为临床应用川芎嗪治疗 ＲＡ提供了理论基
础，也为开发新的抗ＲＡ药物提供了依据。
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Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２００９
Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅｏｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｄｊｕｖａｎｔｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｒａｔｓ
ＭＡＱｉａｎｇ１，ＣＨＥＮＧａｎｇ２，ＺＨＡＮＧＪｉｆｅｎ１，ＦＥＮＧＢｉｎｂｉｎ１，ＸＵＸｉａｏｙｕ１
（１．ＣｏｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４００７１５，Ｃｈｉｎａ；
２．ＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｏｆＭｅｄｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ，ＣｈｏｎｇｑｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄＢｕｓｉｎｅｓＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００６７，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｅｆｅｃｔｏｆｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ（ＴＭＰ）ｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃ
ｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｉｎｔｈｅｓｙｎｏｖｉｕｍｏｆａｄｊｕｖａｎｔｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＡＩＡ）ｉｎｒａｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄ：ＡＩＡｒａｔｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｆｅｒｅｎｔｄｏｓｅｓｏｆＴＭＰ．
Ｔｈｅｅｆｅｃｔｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｅｒｅｍｏｎｉｔｏｒｅｄｂｙｆｏｏｔｐａｄｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒα（ＴＮＦα）ｉｎｓｅｒｕｍ，ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｄｅｎ
ｓｉｔｙ（ＭＶＤ）ａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＶＥＧＦｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｈｅｓｙｎｏｖｉｕｍ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈａｒｔｈｒｉｔｉｓｍｏｄｅｌ，１００ｍｇ·ｋｇ－１ＴＭＰｃｏｕｌｄ
ｒｅｍａｒｋａｂｌｙｒｅｄｕｃｅｔｈｅｆｏｏｔｐａｄｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＴＮＦαｉｎｓｅｒｕｍａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＶＥＧＦｉｎｔｈｅｓｙｎｏｖｉｕｍ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴＭＰ
ｃａｎａｔｅｎｕａｔｅｔｈｅｄｅｇｒｅｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＡＩＡｒａｔｓ，ａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｍｉｇｈｔｂｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ
ＶＥＧＦ．
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［责任编辑 古云侠］
《中国中药杂志》被国内外数据库收录情况和引证数据
１ 国外数据库收录
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库；《国际药学文摘》（ＩＰＡ）；《毒物学文摘》（ＴｏｘＦｉｌｅ）；俄罗斯《文摘杂志》（ＡＪ）；波兰《哥白尼索引》（ＩＣ）；
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２ 国内数据库收录
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中国中文核心期刊；中国科技核心期刊；《中国学术期刊文摘》中、英文版。
３ 主要引证数据或数据库统计结果
《中国中药杂志》在中国知网（ＣＮＫＩ）的２００８年下载量为３１万，国内外用户达到２０００余家。
据中国科学技术信息研究所分析研究中心发布的中国科技期刊核心版引证报告（２００７）：影响因子为
０．６９３，总被引频次３９３７，基金论文比０．５３，被引半衰期５．６８；扩展版：影响因子１．０５２；引文频次６８５３。
据中国学术期刊综合引证报告（２００８版）：影响因子为１．０５６，总被引频次６８２８，５年影响因子１．３０４。
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第３４卷第２１期
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Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２００９