全 文 ：!制剂!
自微乳载药系统!89HII8用于丹参酮的
增溶及吸收研究
汪圣华!)!赵姗!杨荣平! +!吕国军!王云红&!谢威扬!马小军!
-中国科学院 大连化学物理研究所!辽宁 大连 #$+)%+f重庆市中药研究院!重庆 &$$$#%
)-中国科学院 研究生院!北京 $$$&*% &f成都中医药大学!四川 成都 #%)#
$摘要%!目的&考察自微乳载药系统!89HII8对丹参酮的增溶和吸收的影响$以指导丹参酮 89HII8处方的选择( 方法&紫
外分光光度法测定 89HII8溶液中丹参总酮的溶解度$采用大鼠在体小肠吸收模型考察丹参酮 89HII8的吸收( 结果&丹参总酮在
89HII8溶液中的溶解度是水中的 $倍$胶束中的 +f倍$且 89HII8处方中油相!中链甘油三酸酯$9丹参酮 89HII8和胶束的吸收常数R
B
分别为 $f&%*$$f)+# ?d$
=+
分别为 f&&$+f+ ?$89HII8处方中油相!9加( 结论&89HII8能显著增加丹参酮的溶解度和在大鼠小肠的吸收$且 89HII8处方中9$关键词%!自微乳载药系统)丹参酮)增溶)吸收
$稿件编号%! +$$*++&$+
$基金项目%!国家自然科学基金重点项目!+$%)#$$#)中国科学院知识
创新工程重要方向项目!bX新区建设科技行动计划项目!NXaP+5KZ5&)重庆市自然科学基金重点
项目!<8N<+$$*M4$)&
$通信作者%!!马小军$研究员$NQV#!$&(&)%*)*$H50BRV#0B713
UR.AfB.f.2
$作者简介%!汪圣华$主要从事药物剂型研究$H50BRV#,B2DS?3
UR.AfB.f.2
!!丹参酮!@B2S?R2/2QS是由中草药丹参根部提取的
脂溶性成分$为丹参中主要的生理活性成分*+( 据药
理学研究表明丹参酮具有治疗心血管疾病的作用$还
有抗肿瘤%抗菌%抗氧化的作用*++$其中主要药效活性
成分为丹参酮
2
4
*)+
( 但是丹参酮在水中溶解度小$普
通的丹参酮制剂口服后在肠胃道中不能顺利的溶出$
直接影响了丹参酮的生物利用度以及治疗效果( 自微
乳载药系统!89HII8由油%表面活性剂和助表面活性
剂以适当比例组成$口服后遇水在肠胃道蠕动下自发
形成O=Z型微乳$将难溶性药物包裹在油滴中$增加
药物在水中的溶解度$促进药物的吸收*&5+$但是目前
对自微乳优化处方的选择原则和依据的研究较少$在
本研究中$作者在设计了自微乳处方后$开展了自微乳
对丹参酮的增溶作用及大鼠小肠吸收性能研究$给丹
参酮自微乳制剂优化处方的选择提供指导原则和
依据(
!材料
丹参酮!重庆市日用化学工业研究所制备$丹参酮
2
4
质量分数为 &f&g)中链甘油三酸酯!9北亚药用油有限公司)丹参酮
2
4
对照品!中国药品生
物制品检定所$批号 $%##5+$$()聚氧乙烯!&$氢
化蓖麻油!沈阳普瑞兴精细化工有限公司)$+5丙二
醇!分析纯$天津市大茂化学试剂厂)甲醇!色谱纯$
XqbF<5$4高效液相色谱仪!F<5$4IcA 泵%8GI5
$4cA二级阵列管检测器%8:F5$4IcA自动进样器$日
本岛津公司)马尔文激光粒度分析仪!9BVcQC2 aQ@BSR5
YQC;B2/8QCRQS$英国马尔文仪器有限公司)紫外5可见
分光光度仪_\5+$:G<型!日本岛津公司)磁力搅拌
器!德国:b4公司)Pb*#54快速混匀器!姜堰市新康
医疗器械有限公司)Ja^5E全温震荡培养箱!哈尔滨
东联电子技术有限公司)色谱柱bC/0BSRV<( OI8!大
连化学物理研究所(
健康 8I大鼠$雄性$8GE级$体重+$$ j+$ D$由大
连医科大学实验动物中心提供$合格证号 8+$$(5$$$+(
!方法与结果
]!空白自微乳及胶束的制备
将聚氧乙烯!&$氢化蓖麻油和 $+5丙二醇按照
质量比 +r混合作为混合表面活性剂$再加入不同比
例的油相中链甘油三酸酯!9-*-
第 ) 卷第 * 期
+$$ 年 月
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\/Vf)$ :SSWQ!*
9B6$ +$$
均匀$制备成空白自微乳$待用)按质量比 +r 的比例
称取聚氧乙烯!&$氢化蓖麻油和 $+5丙二醇$在 #$
h水浴下混合均匀即得空白胶束浓缩液$待用(
]!丹参总酮溶解度测定
按照 ] 制备空白自微乳和空白胶束浓缩液$
加 $$ 倍水稀释$)% h下!$$ C-0R2d震荡 ?$
并取过量的丹参酮粉末加入到上述溶液中$全温震
荡箱 )% h下!$$ C-0R2d震荡 %+ ? 后$过 $f++

0的膜$用甲醇稀释适当倍数以相应的空白为参
比$用紫外分光光度计 +%$ 20处测定溶液的吸光
度$根据丹参酮
2
4
工作曲线求出丹参总酮的溶解
度$结果丹参总酮在水%胶束和自微乳溶液中的溶解
度分别为 ! (*f## k$f&& $ ! )$$f+( k&$f) $
! ($f# k$#f& 0D-F
d
!
$
8k$$-e)$由此可
见$丹参酮在自微乳溶液和胶束中的溶解度要大于
水中的溶解度$胶束能使丹参总酮在水中的溶解度
增加 & 倍左右$而自微乳溶液能增加 + 倍左右$微
乳大于胶束的增溶能力(
而丹参总酮在油相!9)g和 &$g的自微乳溶液中溶解度分别为!%%%f%+ k
+#f&*$ ! *$)f) k%f# $ ! $%&f%# k)*f#( $
! (%f) k%%f%$ 0D-F
d
!
$
8k$$-e)$可见随着自
微乳中油相9之增加$提示自微乳中油!9]&!大鼠在体小肠吸收研究
]&]!JGF<测定丹参酮
2
4
含量!bC/0BSRV<
(
OI8 色谱柱 !&f# 00i+$$ 00$

0$甲醇5水
!%(r++$流速 0F-0R2d)检测波长 +## 20( 方
法学考察表明$本色谱条件$空白 bCQ]S5>R2DQCS回
流液对丹参酮
2
4
含量测定无干扰$在 $f$ j
$f(&(

D$丹参酮
2
4
的峰面积!L与含量!K有良
好线性关系$标准曲线方程Le #%&f(Kd* &f#$
M
+
e$f*** * ( 测得低%中%高 ) 个浓度的对照品溶
液的日内 >8I分别为 &fg$f&g$f%g$日间
>8I分别为 +fg$f+g$f&g!- e$平均加样
回收率 $+f)g$ $+g$ $+f(g$ >8I 分 别 为
&f$g$)f%g$+f)g!-e(
]&]!丹参酮自微乳在 bCQ]S5>R2DQCS液中的稳定
性研究!取一定量的丹参酮自微乳液 !丹参酮
89HII8$用空白bCQ]S5>R2DQCS营养液稀释 $$ 倍
后$在 )% h全温震荡箱 $$ C-0R2d孵育 & ?$
JGF<分别测定 $$$f$$f$+$)$& ? 的丹参酮
2
4
质量浓度( 结果表明丹参酮
2
4
的质量浓度在 ) ?
内没有明显变化$) ? 的丹参酮
2
4
浓度为 $ ? 的
$%f&g$故认为丹参酮
2
4
在bCQ]S5>R2DQCS营养液
中 ) ?内能保持稳定(
]&]&!丹参酮自微乳溶液与丹参酮胶束在体大鼠
小肠吸收试验!称取 ] 项下制备空白自微乳液和
空白胶束浓缩液 + D$加入丹参酮粉末 +$ 0D$#$ h
水浴下充分溶解后$加 bCQ]S5>R2DQCS营养液 $$
0F$乳化完全后待用(
大鼠在体小肠吸收试验方法*#+ #取禁食 + ?$
自由饮水的 8I雄性大鼠!+$$ j+$ D$腹腔注射
+$g乌拉坦溶液!$f$$ 0F-Dd $麻醉后固定(
沿腹中线打开腹腔!约 ) .0长$在十二指肠上部
和结肠上部各插入直径为 & 00的玻璃管$并用细
线扎紧$用 )% h生理盐水将小肠内容物冲洗干净(
将插管接上蠕动泵$用 $$ 0F带刻度量筒作为供试
液的储液装置$置于 )% h恒温水浴中$先用 0F-
0R2
d的流速充满回路$待体系稳定后!约 0R2将
流速降为 + 0F-0R2d$稳定后$记录体积并取样 +
0F作为 $ 时$同时补加 )% h bCQ]S5>R2DQCS液 +
0F$开始计时$在 $f+$ $f$ $f%$ $ f+$ f$
f%$+$+f$) ?记录体积并取样 + 0F$同时补加 +
0F)% h bCQ]S5>R2DQCS液( 样品用甲醇稀释过滤
后$JGF<检测丹参酮
2
4
浓度( 根据溶液体积和浓
度计算每时刻丹参酮
2
4
的剩余残留率!M

e时刻
药物量=$ 时刻药物量)根据 ER.[ 扩散定理可知
UM

2UeR
&
-M

$以剩余药物残留率的自然对数值
对时间作图见图 $并进行线性模拟$求出表观吸收
常数R
&
和吸收半衰期
2+
!M

e$U时所需时间$

=+
eV2+=R
B
( 结果丹参酮 89HII8 溶液与胶束溶
液的吸收常数分别为 $f&%*$$f)+# ? d$
2+
分别为
f&&$+f+ ?$相关系数 %分别为 $f((( ($$f*$ %$
线性关系良好$吸收动力学表现为一级吸收动力学$
吸收的机制主要为被动扩散( 丹参酮 89HII8 溶
液的吸收速率大于胶束$表明自微乳溶液对丹参酮
的吸收具有促进作用(
]&]Y!不同油!9在体大鼠小肠吸收试验!按照 ]Y 制备不同量
9下充分溶解后$加 bCQ]S5>R2DQCS营养液 $$ 0F$乳
化完全后待用(
-$+-
第 ) 卷第 * 期
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9B6$ +$$
图 !丹参酮
2
4
在体大鼠小肠吸收曲线
大鼠在体小肠吸收方法同 ]Y] 项$计算 R
&
$

2+
和 ) ?的吸收率 9
&
!9
&
e d) ? 时药物量=$ 时
刻药物量$丹参酮
2
4
的吸收结果见表 (
表 !不同油含量丹参酮 89HII8中丹参酮
2
4
的吸收情况!
$
8k$$-e)
含油=g R
B
=?
d

=+
=? 9
B
=g
+ $f)* k$f$) f( k$f& %f(( k+f&#
)$ $f& k$f$) f# k$f+ %&f& k&f&
) $f&( k$f$ f& k$f$& %f% k)f+)
&$ $f&( k$f$) f&# k$f$% %)f% k&f*)
单因素方差分析表明$油的用量对丹参酮
2
4
吸
收的R
B
$
=+
均有显著性的影响!9l$f$( 随着油
92
4
的吸收速率也随着增
加$) ?的吸收率9
B
均能达到 %$g以上(
&!讨论
在增溶试验中$发现自微乳溶液和胶束溶液对
丹参酮都能起到增溶作用$但是自微乳溶液的增溶
能力明显比胶束强$丹参总酮在自微乳溶液中比胶
束中要高 ) 倍左右$而且随着自微乳中油用量的增
加$丹参酮的溶解度也随之增加( 自微乳溶液即为
微乳$它与胶束具有类似的结构$被称为.溶胀的胶
束/ *%+ $它通过表面活性剂将油增溶在胶束的核心$
形成粒径l$$ 20的稳定的体系( 由于油对药物
有很好的溶解能力$使得药物被增溶在微乳结构的
油核中$随着油用量的增加$则胶束核心中的油也增
加$从而使得被增溶的药物也随之增加(
在大鼠小肠的吸收试验中$丹参酮 89HII8 的
吸收要比胶束快$表明丹参酮 89HII8 不仅能增溶
药物而且能促进药物吸收( 随着自微乳中油
!9吸收与它形成的粒径%表面电荷及表面亲疏水性有
关*(+ ( 作者对自微乳溶液的粒径和电位的分析发
现$油量的增加$微乳的粒径变大$表面所带的负电
荷的密度减小)本实验中$自微乳形成微乳后的粒径
在 ) j($ 20$电荷在d#f& jd%f&$粒径和电位变
动均较小$因此电位和粒径对吸收的影响非主导因
素)而油用量的变化$不仅造成了粒径和电位的变
化$同样也引起表面亲疏水性和体系黏度的变化$油
量增加$表面活性剂相对减少$亲水性相对变小$这
样更有利于微乳的跨膜吸收)同时体系黏度的增大$
黏附在肠壁的表面$同样也促进了吸收(
本实验研究了自微乳载药系统对丹参酮的增溶
作用$并用大鼠在体肠吸收模型研究了丹参酮
89HII8的吸收机制$发现 89HII8 能使丹参总酮
的溶解度增加$与油!9系)丹参酮 89HII8 的吸收比胶束快$吸收机制为
被动扩撒$且油量的增加$吸收也增加$提示在丹参
酮 89HII8处方的选择$应该考虑使用对药物溶解
度高的油相$在能形成自微乳的条件下$尽量选择油
用量大的处方$这样即可避免使用过多的表面活性
剂$造成对肠胃道的毒性$又能得到高载药量和吸收
好的自微乳制剂(
$参考文献%
*+!FR2 J<$G?6@/.?Q0RS@C6$+$$$$)#*f
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TC/07&(J;& *;(;<%?;V& MW2DQ]6?RD?5SAQQU ./W2@QC5.WCQ2@.?C/5
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学进展$+$$$+#)&-
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UQVRcQC6S6S@Q0S*X+-HWCXA?BC08.R$+$$$$!+#8*)f
*#+!袁泉$李馨儒$王会娟$等-水飞蓟素微乳大鼠在体肠吸收的动
力学*X+-药学学报$+$$&$)*##)-
*%+!姚静$周建平$杨宇欣$等-微乳对难溶性药物增溶机制的研究
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$ 94PRB/1W2

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/T@B2S?R2/2QS@/DWRUQ@?QSQVQ.@R/2 /T./0A/SR@R/2 /T@B2S?R2/2Q89HII8-;>AB?E# N?QS/VW]RVR@6/T@B2S?R2/2QSR2 @?QS/VW@R/2 /T
89HII8 ,BSUQ@QC0R2QU ]6_\5SAQ.@C/0Q@QCB2U @?QB]S/CA@R/2 /T@B2S?R2/2Q89HII8 ,BSUQ@QC0R2QU ]6JGF0Q@?/U-7>HF.A# N?QS/VW]RVR@6/T@B2S?R2/2QSR2 S/VW@R/2 /T89HII8 ,BS$ @R0QSR2 ,B@QCB2U +f @R0QSR2 0R.QVQS/VW@R/2-N?QS/VW5
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Q.FH-?@# 89HII8 .B2 R2.CQBSQ@?QS/VW]RVR@6B2U B]S/CA@R/2 /T@B2S?R2/2QSSRD2RTR.B2@V6B2U @?QR2.CQBSR2D/T/RV./2@Q2@!989HII8 ./0A/SR@R/2 AC/0/@Q@?QURSS/VW@R/2 B2U B]S/CA@R/2 /T@B2S?R2/2QSf
* >^C S?DEH+!SQVT50R.C/Q0WSRT6R2DUCWDUQVRcQC6S6S@Q0!89HII8) @B2S?R2/2QS) S/VW]RVR@6) R2@QS@2W0B]S/CA@R/2 R2 SR@W
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$责任编辑!周驰%
封面图片简介
山 芍 药& 学名9&+<-;& D&E<-;.& !9B[R2/ 9R6B]QQ@NB[QUB
别!!名& 草芍药
生!!境& 生于海拔 )$$ j $$ 0富含腐殖质的林下% 林缘% 草地% 溪边及路旁等处(
分!!布& 东北% 朝鲜% 俄罗斯 !远东地区(
入药部位& 根入药(
药用价值& 苦$ 微寒( 活血散瘀$ 泻肝清热$ 利尿$ 止痛( 主治经闭痛经% 肝火头痛% 眩晕% 痈肿疼
痛及小便不利等( 水煎服$ 用量 $ j D(
-++-
第 ) 卷第 * 期
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\/Vf)$ :SSWQ!*
9B6$ +$$