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Progress on prevention and treatment of Chinese medicine to  molecular mechanism of liver cancer

中药防治肝癌的分子机制研究进展


肝癌的发生是一个多阶段、多因素的过程,中药抗肿瘤也是多方面、多途径的,现从抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡、诱导肝癌细胞分化、影响端粒酶的活性、抗肿瘤侵袭与转移、抗肿瘤血管生成、调节机体免疫、逆转肿瘤细胞耐药等8个方面对中药防治肝癌的分子机制作一综述。

The occurrence of liver cancer is a multi-phase and multi-factor process, while Chinese medicine used for anti-tumor is all-round with multiple approaches. This summary is a literature review which elaborates the prevention and treatment of Chinese medicine to the molecular mechanism of liver cancer in eight aspects, such as inhibiting the proliferation of hepatoma cell, inducing their differentiation, affecting the activity of telomerase, resisting the invasion and metastasis of hepatoma cell, inhibiting the formation of tumor vessel, adjusting the immunity function, and reversing the multidrug resistance, etc.


全 文 :·综述·
中药防治肝癌的分子机制研究进展
姜子瑜1,华海清2
(1.南京中医药大学 研究生院,江苏 南京 210002;
2.解放军第八一医院 全军肿瘤中心内科,江苏 南京 210029)
[摘要] 肝癌的发生是一个多阶段、多因素的过程,中药抗肿瘤也是多方面、多途径的,现从抑制肝癌细胞增殖、诱导肝
癌细胞凋亡、诱导肝癌细胞分化、影响端粒酶的活性、抗肿瘤侵袭与转移、抗肿瘤血管生成、调节机体免疫、逆转肿瘤细胞耐药
等8个方面对中药防治肝癌的分子机制作一综述。
[关键词] 中医药;肝癌;分子机制
[收稿日期] 20080923
[通信作者] 华海清,Tel:(025)84400143,Email:huahaiqing@
csco.org.cn
  我国是肝癌发病大国,据报道2000年全球原发性肝癌
发病564万例[1],而至目前全球发病率已经超过每年62.6
万人,死亡接近每年60万例,位居肿瘤相关死亡的第3位。
我国肝癌发病人数约占全球的55%,在肿瘤相关死亡中位
居第二[2]。据统计[3]我国80%的原发性肝癌患者不同程度
的接受过中医药治疗,中医药在控制患者病情发展、减少复
发、改善症状体征、提高生存质量、延长生存等方面有着自己
独特的优势。近年来,随着分子生物学、细胞生物学、遗传学
等的发展,人们对中医药防治肝癌作用机制的研究已上升到
了基因、细胞信号转导等微观水平。现就中药防治肝癌的分
子机制研究进展作一概述。
1 抑制肝癌细胞增殖
肿瘤细胞无限增殖是造成肿瘤生长、转移的主要原因,
通过抑制肝癌细胞增殖甚至直接杀伤肝癌细胞可达到治疗
肝癌的目的。近年来的研究表明,以毒攻毒类中药对癌细胞
具有较强的抗肿瘤作用。中药砒霜是以毒攻毒的代表药物,
其所含的三氧化二砷中的砷离子能与体内酶蛋白分子结构
中的巯基和羟基结合,使多种酶失去活性而干扰细胞的正常
代谢和DNA的合成与修复,从而抑制细胞分裂与增殖[4]。
斑蝥素为中药斑蝥的有效成分,它可通过抑制癌细胞的
RNA和 DNA合成,继而影响蛋白质的合成,抑制癌细胞的
生长和分裂[5],华蟾素、消癌平、莪术油等对肝癌细胞株也均
能起抑制和杀伤作用。
2 诱导肝癌细胞凋亡
正常情况下,细胞增殖与凋亡处于动态平衡之中,而
在肿瘤细胞中这种平衡被打破,肿瘤细胞一方面处于无限
制增殖状态,另一方面凋亡受阻,从而导致肿瘤无限制生
长。因此,诱导肿瘤细胞凋亡成为控制肿瘤的重要方法之
一。Deng等[67]发现马钱子中提取的马钱子碱对 HepG2
细胞具有较强的细胞毒作用,能引起细胞内快速持续的 Ca
离子内流而使线粒体膜去极化,另外亦观察到细胞内环氧
化酶2(Cox2)水平的降低和 caspase3水平的升高,表明
马钱子碱可诱导肝癌细胞发生凋亡。Wang等[8]研究了绞
股蓝总苷介导肝癌 Huh7细胞凋亡的机制,除发现已知的
活性氧(ROS)产生、线粒体膜电位(MPT)改变等现象外,
还观察到细胞内钙离子浓度的迅速升高,而当使用钙拮抗
剂之后,ROS,MPT改变等现象均消失,说明其机制与细胞
内钙离子浓度升高密切相关。蜂毒素亦可诱导肝癌细胞
凋亡,其作用机制可能与其增加肝癌细胞 Fas蛋白和 Fas
mRNA的表达,以及诱导肝癌细胞线粒体膜蛋白7A6的表
达有关[9]。此外,兰屿肉桂的提取物 isoobtusilactoneA[10]、
土茯苓[11]、黄连解毒汤[12]、半枝莲提取物脱镁叶绿甲酯
酸[13]等近年来也有报道具有诱导肝癌细胞凋亡的作用,
其基本机制均涉及到细胞膜的去极化。可见,通过调节细
胞内钙离子浓度变化、促使细胞膜去极化以及调节与肝癌
细胞凋亡相关蛋白的表达、阻止肝癌细胞信号转导,最终
诱导肝癌细胞凋亡,是中医药发挥抗肝癌作用最重要的机
制之一。
3 诱导肝癌细胞分化
维甲酸诱导白血病细胞分化的成功,启发人们对实体瘤
进行诱导分化的探索。守宫硫酸多糖是从守宫体中分离出
的抗肿瘤有效成分,研究表明它可诱导肝癌细胞分化成熟,
同时不影响正常肝细胞的增殖与存活[14]。刘平等[15]研究
中药对肝癌细胞SMMC7721的影响,发现养阴药北沙参、麦
门冬可显著抑制肝癌细胞增殖、诱导细胞分化,益气药黄芪、
白术对养阴药这一作用有显著放大效应。此外,葛根提取
物、桂皮酸、鲎素以及中药复方如正肝方等也有诱导肝癌细
胞分化的作用。
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4 抑制端粒酶的活性
端粒酶是一种能延长端粒末端长度的核糖蛋白酶,其通
过延长端粒而延长细胞寿命甚至永生化。正常细胞内端粒
酶多为阴性,而大多数肿瘤组织中可检测到活化的端粒酶。
以端粒酶为“靶点”有望成为肿瘤治疗的一种新策略。健脾
理气中药(白术、山楂、党参、枳壳、茯苓等10味)能抑制H22
肝癌荷瘤小鼠及人肝癌细胞株 SMMC7721的端粒酶活
性[16]。冬凌草甲素除可引起肝癌细胞端粒酶HTERTmRNA
表达水平下降和端粒酶活性下降外,还能使得 Bcl2蛋白表
达降低和Bax蛋白上调[17]。皂荚提取液除了对人肝癌细胞
Bel7402细胞有抑制增殖、诱导凋亡之外,还能抑制端粒酶
活性[18]。一些以毒攻毒药物的有效成分如三氧化二砷、蝎
毒亦发现对肝癌细胞端粒酶有较强的抑制作用[1920]。
5 抗肿瘤侵袭与转移
侵袭是贯穿肿瘤转移全过程的重要步骤。恶性肿瘤细
胞表面表达不同的黏附因子,中药可以干扰细胞黏附因子从
而抑制肿瘤细胞的侵袭与转移。益气健脾冲剂(人参、白术、
茯苓、菝契、八月扎等)可以抑制瘤细胞 MMP1(基质金属蛋
白酶1)的表达,使肝转移灶体积缩小、数量减少[21]。Liu
等[22]在活体内和体外均发现蜂毒的提取物蜂毒肽可以抑制
肿瘤细胞的侵袭与转移,其机质在于能下调肝癌细胞中
RAC1的高表达,降低肝癌细胞的运动活性和迁移性。华海
清等[23]发现人参皂苷Rg3能显著抑制SMMC7721细胞株与
纤维连接蛋白的黏附及 CD44的表达,增强 nm23基因的表
达,推测中药防止肿瘤复发与转移可能与一些中药能调节与
侵袭与转移密切相关的侵袭黏附因子有关。活血化瘀中药
如当归、丹参、川芎等对人肝癌细胞具有不同程度的抑制作
用,并可以抑制转移[2426],但也有观点认为其反而会促进肝
癌细胞的转移[27],或者既不抑制也不促进转移[28],因此目
前对这一问题尚存在争议。对于促进转移的观点,至少目前
还缺乏较有力的依据,一方面这些结论基本都是从单味活血
化瘀药的成分作用于肝癌细胞或者动物模型中得出的,药物
成分不能等同于药物,即使是药物,在细胞实验或动物实验
的效应与在人体中的效应有些亦是不完全吻合的;另一方
面,中医治病讲究辨证施治,多数使用复方,在复杂的配伍中
发挥出整体抗肿瘤效应,临床并未观察到活血化瘀有促进肿
瘤转移作用,因此,对于活血化瘀中药是否真会促进肝癌转
移,还有待于今后深入研究。
6 抗肿瘤血管生成
临床实践已经证明,抗血管生成药物特别是当与化疗药
物联合应用时可明显起到抗肿瘤效果。近年来,中药抗血管
生成的作用亦受到密切关注。Zhu等[29]从干水翁花中提取
出ONⅢ,作用在嫁接于裸鼠皮下生长的 Bel7402细胞株,
免疫组化分析发现肿瘤血管密度降低,进一步研究发现ON
Ⅲ抑制了KDR酪氨酸激酶的磷酸化,阻断了KDR介导的信
号转导,阻止了血管内皮细胞的生长。复方中药清香散(地
胆草、香薷、黄芩、青黛、莪术为主药)对湿热型肝癌模型大鼠
能显著降低肝癌组织微血管密度(MVD)和 VEGF的表达,
阻止肿瘤血管增生[30]。研究发现传统中药砒霜的有效成分
三氧化二砷(As2O3)有显著抑制内皮细胞增殖的作用;能抑
制鸡胚尿囊膜(CAM)血管形成,其机制与损伤形成血管的
原始间充质细胞、破坏血管形成中的内皮细胞的结构和功能
有关;同时发现其能显著降低裸鼠人肝癌转移模型肝移植瘤
VEGF的表达,抑制肿瘤生长[31]。
7 调节机体免疫功能
提高机体免疫功能,激发其抗肿瘤免疫效应,以阻止肿
瘤的生长、播散和复发,是中医“扶正固本”抗癌的重要内
容。许多扶正中药的有效成分有改善机体免疫的功能,如茯
苓多糖、灵芝多糖、黄芪多糖和虫草多糖等均能够增强巨噬
细胞的吞噬能力,显著提高 NK细胞和 T淋巴细胞的活性,
此外还可以提高细胞因子IL2,TNF,IFN等的水平。补肾中
药淫羊藿苷作用于高表达人肝癌细胞,可明显抑制肝癌细胞
的增殖,下调其FasL表达,在阻断肝癌细胞通过Fas/FasL途
径免疫逃逸的同时,亦提高了对免疫效应细胞的杀伤敏感
性[32]。白花蛇舌草是临床最常用的一味清热解毒抗癌中
药,研究表明,该药可通过诱导 H22肝癌细胞 HSP70表达,
增强其免疫原性而发挥抗肿瘤作用[33],进一步研究发现白
花蛇舌草还可诱导荷瘤小鼠活体腹水中 CD4+,CD8+ CTL
细胞增加[34]而发挥抗肿瘤效果,这说明改善机体免疫功能
不只限于扶正固本药物,其他类别的一些中药亦可能存在免
疫调节功能,值得今后进一步研究。
8 逆转肿瘤细胞耐药性
多药耐药(MDR)是化疗失败最常见而又最棘手的原
因,其发生机制主要是由多药耐药基因1(MDR1)编码的P
糖蛋白(Pgp)在耐药细胞中高表达,作为药物外排泵降低细
胞内药物浓度[35]。研究发现一部分中药能够逆转肝癌的多
药耐药性,为治疗肝癌提供了新的思路。以茯苓、白术、党
参、黄芪为组方的肝癌1号,能够通过抑制表阿霉素(ADM)
诱导的HepG2/ADM耐药细胞 MDR1mRNA的表达及 Pgp
的合成,部分逆转 HepG2/ADM的耐药性[36];川芎的有效成
分川芎嗪对HepG2/ADM耐药细胞亦有类似的逆转耐药作
用[37]。柴胡提取物可使人肝癌细胞 BEL7402细胞内游离
钙离子浓度下降,其逆转 MDR可能与钙离子通道阻滞作用
有关[38]。
9 结语
中医药提高肝癌综合治疗的效果已被普遍认可,中药特
别是复方制剂的药理作用是多方面、多途径的,很难简单的
归于某一种或几种分子机制。由于肝癌发病机制的复杂性,
应用单靶点的药物治疗已明显表现出局限性,采用多种方
法、多靶点药物联合应用是今后发展的必然方向。希望当越
来越多的中药抗肿瘤的分子机制被揭示后,在中医传统辨证
论治的基础上也能够根据作用靶点来进行中药的有机组合,
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提高中医治疗肝癌的疗效。
[参考文献]
[1]  StewartBW,KleihuesP.Worldcancerreport[R].Lyon:I
ARC,2003:1.
[2]  中国抗癌协会肝癌专业委员会,中国抗癌协会临床肿瘤学协
作委员会,中华医学会肝癌学会肝病分会肝癌学组原发性
肝癌规范化诊治专家共识[J]临床肿瘤学杂志,2009,14
(3):259
[3]  吴孟超.中医药在 HCC防治中的作用、地位和存在的问题
[J].中西医结合学报,2003,1(3):163.
[4]  陈 洪,秦叔逵,陈惠英,等.三氧化二砷抗肝癌作用的实验
研究[J].中华肝脏病杂志,2000,8(1):27.
[5]  刘 健,高建辉,刘晓秋.斑蝥素及其衍生物的研究进展[J].
中药材,2003,26(6):453.
[6]  DengX,YinF,LuX,etal.Theapoptoticefectofbrucinefrom
theseedofStrychnosnuxvomicaonhumanhepatomacelsisme
diatedviaBcl2andCa2+ involvedmitochondrialpathway[J].
ToxicolSci,2006,91(1):59.
[7]  DengXK,YinW,LiWD,etal.Theantitumorefectsofal
kaloidsfromtheseedsofStrychnosnuxvomicaonHepG2cels
anditspossiblemechanism[J].JEthnopharmacol,2006,106
(2):179.
[8]  WangQF,ChiangCW,WuCC,etal.Gypenosidesinduceap
optosisinhumanhepatomaHuh7celsthroughacalcium/reac
tiveoxygenspeciesdependentmitochondrialpathway[J].Planta
Med,2007,73(6):535.
[9]  张 晨,李 柏,吕书勤,等.蜂毒素对人肝癌细胞线粒体膜
蛋白7A6和凋亡相关基因产物Fsa及其配体 FasL表达的影
响[J].中西医结合学报,2007,5(5):559.
[10] LiuTZ,ChengJT,YinSJ,etal.Isoobtusilactoneainduces
bothcaspasedependentandindependentapoptosisinHepG2
cels[J].FoodChemToxicol,2008,46(1):321.
[11] SaF,GaoJL,FungKP,etal.Antiproliferativeandproapop
toticefectofSmilaxglabraRoxbextractonhepatomacellines
[J].ChemBiolInteract,2008,171(1):1.
[12] HsuYL,KuoPL,TzengTF,etal.Huanglianjiedutang,a
traditionalChinesemedicineprescription,inducescelcyclear
restandapoptosisinhumanlivercancercelsinvitroandinvivo
[EB/OL].htp://www3.interscience.wiley.com/journal/
120122674/abstract.CRETRY=1&SRETRY=0,20080603.
[13] ChanJY,TangPM,HonPM,etal.Pheophorbidea,amajor
antitumorcomponentpurifiedfromScutelariabarbata,induces
apoptosisinhumanhepatocelularcarcinomacels[J].Planta
Med,2006,72(1):28.
[14] WuXZ,ChenD,XieGR.EfectsofGekkosulfatedpolysac
charidesontheproliferationanddiferentiationofhepaticcancer
celline[J].CelBiolInt,2006,30:659.
[15] 刘 平,周建锋,胡义扬,等.益气养阴诱导 SMMC7721肝癌
细胞分化作用与意义[J].中国中医基础医学杂志,2000,6
(8):29.
[16] 孟志强,于尔辛,宋明志,等.健脾理气中药对肝癌端粒酶活
性的影响[J].中国中医基础医学杂志,2000,6(1):23.
[17] 陈规划,张俊峰,陆敏强,等.冬凌草甲素诱导肝癌细胞凋亡
中Bcl2及端粒酶变化的研究[J].中国中药杂志,2006,31
(21):1811.
[18] 张振宇,张赤志,许汉林,等.皂荚提取物对人肝癌细胞相关
癌基因表达的调控作用及端粒酶的影响[J].中西医结合肝
病杂志,2008,18(2):93.
[19] 楼 芳,秦叔逵,陈惠英.三氧化二砷对人类肝癌细胞株端粒
酶活性的影响[J].临床肿瘤学杂志,2006,11(4):250.
[20] 朱 灵,韦晓谋,杨春旭.蝎毒对人肝癌细胞Bel7404凋亡及
端粒酶逆转录酶基因的作用[J].广西医学,2008,30(2):
158.
[21] 王新杰,郭勇义.益气健脾冲剂对转移性肝癌造模大鼠的影
响[J].中医研究,2006,19(8):11.
[22] LiuS,YuM,HeY,etal.Melitinpreventslivercancercel
metastasisthroughinhibitionoftheRac1dependentpathway[J].
Hepatology,2008,47(6):1964.
[23] 华海清,孙小昆,秦叔逵,等.人参皂苷Rg3抗人肝癌细胞株侵
袭和转移的实验研究[J].中国癌症杂志,2005,15(4):326.
[24] 韩 盈,杨长春.活血化瘀药物对肝癌细胞 HepG2的抑制作
用及机制[J].解放军药学学报,2006,22(6):401.
[25] 丰俊东,徐晓玉.川芎嗪含药血清对人肝癌细胞 HepG2增殖
的抑制作用[J].中草药,2005,36(4):551.
[26] 郑国灿,李智英.丹参酮I抗肿瘤作用及作用机制的实验研究
[J].实用肿瘤杂志,2005,20(1):33.
[27] 丁 罡,宋明志,于尔辛,等.丹参、赤芍对大鼠 Walker256癌
肝转移影响机制的研究[J].中国癌症杂志,2001,11(4):
364.
[28] 刘明章,黄贻穗,肖伟琪,等.丹参酮ⅡA磺酸钠对Lewis癌无
促进生长与转移作用[J].中国药理学报,1991,12(6):534.
[29] ZhuXF,XieBF,ZhouJM,etal.Blockadeofvascularendo
thelialgrowthfactorreceptorsignalpathwayandantitumoractivi
tyofONⅢ(2′,4′dihydroxy6′methoxy3′,5′dimethylchal
cone),acomponentfromChineseherbalmedicine[J].Mol
Pharmacol,2005,67(5):1444.
[30] 施京红,刘德传,吴仕九,等.清香散对湿热型肝癌模型大鼠细
胞凋亡、肿瘤血管生成的影响[J].陕西中医,2004,25(1):84.
[31] 华海清,秦叔逵,王锦鸿,等.三氧化二砷抗肿瘤血管形成研
究[J].世界华人消化杂志,2004,12(1):27.
[32] 王 谦,张 玲,毛海婷,等.中药淫羊藿苷抑制肝癌HepG2.
2.15细胞增殖和免疫逃逸作用研究[J].中国免疫学杂志,
2007,23:908.
[33] 胡 玲,王洪琦,成晓燕,等.白花蛇舌草对 H22肝癌细胞热
休克蛋白70表达的影响[J].广州中医药大学学报,2007,24
(2):44.
[34] 胡 玲,王洪琦,崔娜娟,等.白花蛇舌草对小鼠活体腹水
H22肝癌细胞及 T细胞的影响[J].广州中医药大学学报,
2007,24(4):313.
[35] ThomasH,ColeyHM.Overcomingmultidrugresistanceincanc
·2131·
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er:anupdateontheclinicalstrategyofinhibitingpglycoprotein
[J].CancerControl,2003,10(2):159.
[36] 李 起,刘作金,张 俊,等.中药复方肝癌1号逆转肝癌多
药耐药的实验研究[J].消化外科,2006,5(1):70.
[37] 梅 英,石毓君,左国庆.川芎嗪逆转细胞 HepG2/ADM多药
耐药性的体外研究[J].中国中药杂志,2004,10(29):970.
[38] 朱建强,韩晓红,薛延军.中药柴胡提取物对人肝癌细胞BEL
7402细胞内游离钙离子浓度和细胞内 VCR蓄积的影响
[J].北华大学学报,2005,6(1):62.
ProgressonpreventionandtreatmentofChinesemedicineto
molecularmechanismoflivercancer
JIANGZiyu1,HUAHaiqing2
(1.GraduateDepartment,NanjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210000,China;
2.CenterofOncology,Nanjing81Hospital,Nanjing210002,China)
[Abstract] Theoccurenceoflivercancerisamultiphaseandmultifactorprocess,whileChinesemedicineusedforanti
tumorisalroundwithmultipleapproaches.ThissummaryisaliteraturereviewwhichelaboratesthepreventionandtreatmentofChi
nesemedicinetothemolecularmechanismoflivercancerineightaspects,suchasinhibitingtheproliferationofhepatomacel,indu
cingtheirdiferentiation,afectingtheactivityoftelomerase,resistingtheinvasionandmetastasisofhepatomacel,inhibitingthefor
mationoftumorvessel,adjustingtheimmunityfunction,andreversingthemultidrugresistance,etc.
[Keywords] Chinesemedicine;livercancer;molecularmechanism
[责任编辑 古云侠]
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