全 文 ：银杏提取物缓释片的制备及其体外释放度的研究
崔启华，朱云峰，崔京浩
（苏州大学 医学部 药学院，江苏 苏州 ２１５１２３）
［摘要］ 目的：制备银杏提取物缓释片并考察其体外释放度。方法：以溶胀性材料羧甲基纤维素钠和羟丙甲基纤维素为
骨架材料，直接粉末压片制备银杏提取物缓释片。根据单因素试验中各因素对银杏提取物体外释放度影响结果，进行正交设
计，优化处方和工艺，以ｆ２相似因子法评价释放的差异。结果：羟丙甲基纤维素与羧甲基纤维素钠的用量比、羟丙甲基纤维素
的黏度、不同的稀释剂均对药物释放有一定的影响，而缓释片的硬度、片重等对药物的释放没有显著的影响。结论：以羟丙甲
基纤维素和羧甲基纤维素钠为骨架材料，制得持续释药１２ｈ的银杏提取物缓释片。
［关健词］ 银杏提取物；羧甲基纤维素钠；羟丙甲基纤维素；缓释片；体外释放
［收稿日期］ ２００８１２０４
［基金项目］ 江苏省高校自然科学研究计划项目（ＳＺ１３２８２６）；苏州
大学医学发展基金项目（ＥＥ１３２７１１）
［通信作者］ 崔京浩，教授，博士，主要从事于缓控释制剂的研究。
Ｔｅｌ：（０５１２）６５８８１２８０，Ｆａｘ：（０５１２）６５８８００３１，Ｅｍａｉｌ：ｊｈｃｕｉ＠ｓｕｄａ．
ｅｄｕ．ｃｎ
银杏提取物（ＧＢＥ）具有扩张心脑血管、改善微
循环、抗血小板激活因子、抗氧化、清除和抑制氧自
由基、抗病毒、抗菌消炎等药理作用。临床上主要用
于老年性痴呆、高血脂症、冠心病、慢性支气管炎、脑
外伤后遗症、脑栓塞、脑血管痉挛、震颤麻痹、下肢动
脉炎、眩晕综合征等［１］。
银杏黄酮类成分在抗氧化和心血管疾病等方面
疗效显著［２］。治疗心血管疾病，ＧＢＥ需要长期服
用，普通制剂存在给药次数多，容易造成血药浓度波
动，给患者带来不便等问题，并且心血管疾病往往具
有时辰节律性［３］。制成 ＧＢＥ缓释片可使药物在体
内缓慢释放，维持体内血药浓度的稳定，减少长期服
药带来的副作用。以溶胀型骨架材料制备缓释制剂
的工艺已经比较成熟，工艺相对简单，容易实现产业
化。本研究以ＨＰＭＣ和 ＣＭＣＮａ为骨架材料，制备
了具有１２ｈ缓释特征的 ＧＢＥ缓释片，以达到减少
给药次数，提高患者顺应性目的。
１ 材料
ＧＢＥ（九汇现代中药，批号０４０５１１）；羟丙甲基纤
维素（ＨＰＭＣＫ４Ｍ，ＨＰＭＣＫ１５Ｍ，ＨＰＭＣＫ１００ＬＶ，上海
卡乐康包衣技术有限公司）；羧甲基纤维素钠（ＣＭＣ
Ｎａ，国药集团化学试剂有限公司，批号 Ｆ２００６１１２３）；
芦丁对照品（中国药品生物制品检定所，批号
１００８０２２００３０６）；微晶纤维素ＰＨ１０１（批号２００６０１０５），
预胶 化 淀 粉 （批 号 ２００６０１２０）和 乳 糖 （批 号
２００６０４１０），均购自北京凤礼精求有限责任公司；聚乙
烯砒咯烷酮（ＰＶＰＫ３０，批号Ｆ２００７０８１７）。其余试剂
均为分析纯。
紫外可见分光光度计（ＵＶ２４０１ＰＣ，日本岛津）；
溶出度测试仪（ＲＣ６型，天津大学精密仪器厂）；单冲
压片机（ＴＤＰ型，上海天祥健台制药机械有限公司）；
片剂硬度测试仪（ＹＤ２型，天津市光学仪器厂）；电子
分析天平（ＡＥ２４０型，日本岛津公司）。
２ 方法
２．１ 分析方法的建立
２．１．１ 最大吸收波长的确定 配制ＧＢＥ和芦丁的
不同溶剂溶液，分别以溶解溶剂作为空白对照，
２００～６００ｎｍ处 全 波 长 扫 描，ＧＢＥ 和 芦 丁 的
ＡｌＣｌ３·６Ｈ２Ｏ络合物在３８０～４００ｎｍ处有１个红移，
在４０２ｎｍ处有１个最大吸收，而辅料在此波长处不
干扰测定，故选择４０２ｎｍ作为测定波长。
２．１．２ 标准曲线的绘制 精密称定芦丁对照品
４９２３ｍｇ，置５０ｍＬ量瓶中，用９５％乙醇溶解并稀
释至刻度，同法稀释１０倍后作为储备液（９８４５ｍｇ
·Ｌ－１）。精密量取适量储备液后，加入 １０％的
ＡｌＣｌ３·６Ｈ２Ｏ溶液１０ｍＬ，混匀，用蒸馏水定容至刻
度，得质量浓度为２４６，４９２，９８４，１９６８，３９３６ｍｇ
·Ｌ－１的系列溶液，静置２ｈ，于４０２ｎｍ处测定吸光
度。以吸收度Ａ对浓度Ｃ作线性回归，得标准曲线
方程Ａ＝００４２５Ｃ＋０００７６，ｒ＝０９９９９（ｎ＝５）。
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２．１．３ 银杏提取物中总黄酮含量测定 采用络合
比色法测定样品中总黄酮的含量［４］。取制备好的
ＧＢＥ缓释片，置研钵中研细，精密称取一定量的缓
释片粉末于２５ｍＬ量瓶中，加入适量乙醇，超声３０
ｍｉｎ，冷却至室温，以蒸馏水定容。过滤，取续滤液３
ｍＬ，加入１０％的 ＡｌＣｌ３·６Ｈ２Ｏ溶液１０ｍＬ，静置２
ｈ后于４０２ｎｍ处测定吸收值，代入标准曲线，计算
处方中总黄酮含量。测定结果，提取物中总黄酮为
（２４１±０５）％。
２．１．４ 回收率考察和精密度考察 精密称取干燥
至恒重的芦丁对照品及相应处方量的辅料，制成高、
中、低３种浓度的溶液，按含量测定项下操作，测定
平均回收率为（１０１５±２１）％。配制一定浓度的
ＧＢＥ供试品溶液，按含量测定项下操作，连续测定５
次，隔天重复测定 ５次，日内、日间精密度分别为
０４％，０９％。
２．２ 银杏叶提取物缓释片的制备及释放度测定
２．２．１ ＧＢＥ缓释片的制备 将银杏提取物，
ＨＰＭＣ，ＣＭＣＮａ，硬脂酸镁等辅料分别过１００目筛，
采用等量递加法将原料药和辅料充分混合均匀，以
９ｍｍ冲模于单冲压片机直接粉末压片，制备 ＧＢＥ
骨架型缓释片。
２．２．２ 释放度的测定 采用浆法，以９００ｍＬ蒸馏
水为释放介质，温度（３７±０５）℃，转速 １００ｒ·
ｍｉｎ－１，分别在１，２，４，６，８，１２ｈ取液５ｍＬ，立即经
０８μｍ的微孔滤膜滤过，同时补充同温同质释放介
质５ｍＬ。取续滤液３ｍＬ，加入１０％的ＡｌＣｌ３·６Ｈ２Ｏ
溶液０５ｍＬ，静置２ｈ后于４０２ｎｍ处测定吸收值，
计算累计释药量。
２．２．３ ｆ２相似因子的计算
［５］ 体外释放度试验采
用相似因子法。其计算公式如下：
ｆ２＝５０×ｌｇ｛［１＋（１／ｎ）∑（Ｒｔ－Ｔｔ）
２］－０５×１００｝
ｆ２为相似因子，Ｔｔ是供试制剂 ｔ时释放度，Ｒｔ为
对照制剂ｔ时的释放度，ｎ为测试点数。若５０≤ｆ２≤
１００，则认为２制剂的累积释放度相似。
２．３ 处方及制备工艺对释药速率的影响
２．３．１ 填充剂的种类 根据预试验，处方中 ＧＢＥ
占 ５０％，ＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）２５％，ＣＭＣＮａ８％。填充剂
的用量均为１７％，将预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖
分别与药物，凝胶骨架材料及其他辅料压制成片，考
察不同填充剂对药物溶出的影响。
２．３．２ ＨＰＭＣ与 ＣＭＣＮａ的比例 固定处方中其
他因素，以微晶纤维素为填充剂，制备ＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）
与ＣＭＣＮａ的比例分别为１∶１，２∶１，３∶１的 ＧＢＥ缓
释片，进行释放度试验。考察不同比例的凝胶材料
对药物释放速率的影响。
２．３．３ ＨＰＭＣ的黏度 固定处方中其他因素，以
ＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）与 ＣＭＣＮａ质量比３∶１为凝胶骨架。
分别选用 Ｋ４Ｍ，Ｋ１００ＬＶ，Ｋ１５Ｍ，３种不同黏度的
ＨＰＭＣ制备ＧＢＥ缓释片，进行释放度考察。比较不
同黏度的ＨＰＭＣ对药物释放速率的影响。
２．３．４ 片剂的硬度及片重 固定处方中其他因素，
以黏度为Ｋ４Ｍ的ＨＰＭＣ作为凝胶骨架材料，分别制
备硬度为３～４，６～８，９～１０ｋｇ的ＧＢＥ缓释片，考察
硬度对缓释片中药物释放速率的影响。
固定处方中其他因素，缓释片硬度定为９～１０
ｋｇ。制备片重分别为２００，２４０，２８０ｍｇ的 ＧＢＥ缓
释片，考察片重对药物释放的影响。
２．３．５ 制备工艺对药物释放的影响 将辅料与
ＧＢＥ分别过１００目筛，等量递增法将药物、辅料混
合均匀，然后用５％的 ＰＶＰ的乙醇溶液为黏合剂制
软材，过２４目筛制粒，６０℃干燥３ｈ，过２０目筛整
理，加１％的硬脂酸镁，混匀，压片，即得湿法制粒的
ＧＢＥ缓释片。将制备的缓释片进行体外释放试验，
考察不同的制备工艺对药物释放的影响。
２．４ 制剂处方的优化
根据单因素考察结果，选定 ＨＰＭＣ与 ＣＭＣＮａ
用量比（Ａ）、ＨＰＭＣ的黏度（Ｂ）及填充剂种类（Ｃ）３
个因素，每个因素选定３个水平，按 Ｌ９（３
４）正交设
计表安排试验，以确定最佳处方（见表１）。以 Ｓ（２
ｈ），Ｓ（６ｈ），Ｓ（８ｈ）分别释放２０％，５０％，９５％为标
准，采用综合打分法［６］，设定 Ｓ＝０２×Ｓ２ｈ ＋
０３Ｓ６ｈ＋０２Ｓ１２ｈ，其中，Ｓｔ＝（１－︱Ｓ（ｔ）Ｓ（ｔ标
准）︱）×１００。Ｓ为综合得分，Ｓ（ｔ），Ｓｔ分别为ｔ时的
药物释放百分率和折算得分。
表１ ＧＢＥ缓释片处方正交设计因素水平
水平 Ａ Ｂ Ｃ
１ ３∶１ Ｋ４Ｍ ＭＣＣ
２ ２∶１ Ｋ１５Ｍ 乳糖
３ １∶１ Ｋ１００ＬＶ ＰＳ
注：Ａ．ＨＭＰＣ与ＣＭＣＮａ用量比；Ｂ．ＨＰＭＣ型号；Ｃ．辅料种类。
３ 结果
３．１ 单因素试验结果
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３．１．１ 填充剂的种类对药物释放的影响 不同填充
剂种类对药物释放影响结果表明见图１，上述３种填
充剂制备的缓释片均能达到１２ｈ释放效果。乳糖为
辅料的缓释片释放较快，８ｈ已经达到９７％；ＰＳ和
ＨＰＭＣ可以共同形成凝胶［７］，阻滞药物的释放。
图１ 填充剂对药物释放的影响
３．１．２ ＨＰＭＣ与 ＣＭＣＮａ比例对药物释放的影响
不同的ＨＰＭＣ与ＣＭＣＮａ比例对药物释放的影响
见图２。
图２ ＨＰＭＣ与ＣＭＣＮａ比例对释放的影响
结果显示，随着ＣＭＣＮａ的比例增加，药物的释
放依次加快。ＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）与ＣＭＣＮａ比例为１∶１，
２∶１，３∶１的处方ｆ２因子小于５０，２∶１处方较３∶１处方
释放稍快，但差异并不明显，结合释放过程片芯形态
的变化，说明 ＨＰＭＣ对药物骨架的维持起主要作
用，能够更加有效地阻滞药物的释放。
３．１．３ ＨＰＭＣ黏度对药物释放的影响 不同黏度
的ＨＰＭＣ对药物释放的影响结果见图３。
图３ ＨＰＭＣ黏度对药物释放的影响
图３表明，以黏度为Ｋ４Ｍ的ＨＰＭＣ作为处方的
缓释骨架片药物释放速率介于Ｋ１００ＬＶ与Ｋ１５Ｍ两
者之间。三者都能较好控制药物的突释，Ｋ４Ｍ的
ＨＰＭＣ释放与Ｋ１００ＬＶ更为接近，其ｆ２为６１７。
３．１．４ 硬度对药物释放的影响 片芯硬度对药物
释放的影响结果见图４。
图４ 硬度对药物释放的影响
９～１０ｋｇ缓释片与３～４，６～８ｋｇ缓释片 ｆ２值
分别为３６８，６１７。说明ＧＢＥ缓释片的硬度在较低
条件下，辅料、药物结合不紧密，溶胀之后，在搅
拌条件很快分散、溶蚀，药物释放。故 ＧＢＥ缓释
片的硬度应高于６ｋｇ，以保证药物达到１２ｈ的缓
释释放效果。
３．１．５ 片重对药物释放的影响 片重对药物释放
的影响见图５。
图５ 片重对药物释放的影响
随着片重的增加，药物的释放有减慢的趋势，但不
同片重缓释片间释药速率差异不明显，其ｆ２相似因子
均大于５０，说明片重对药物的释放的并没有显著影响。
３．１．６ 制粒方法对药物释放的影响 直接粉末压片
和湿法制粒压片不同工艺对药物释放影响见图６。
图６ 制粒方法对药物释放的影响
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湿法制粒压片与直接粉末压片相比，批内差异
小，药物呈线性释放趋势。两者 ｆ２因子为４１５，表
明湿法制粒压片药物释放较直接粉末压片明显减
缓，这是由于制粒过程中，润湿剂和黏合剂使药物分
子之间，以及药物与辅料之间结合力加强，从而阻滞
药物的释放［８］。
３．２ 正交设计处方优化结果
由设计的正交试验表格进行实验，得正交试验
结果见表２，３。
表２ 银杏提取物缓释片制备的正交试验
Ｎｏ． Ｓ Ｎｏ． Ｓ Ｎｏ． Ｓ
１ ６７８ ４ ５６５ ７ ６１８
２ ５３５ ５ ５６４ ８ ６５６
３ ６４１ ６ ６５４ ９ ５７０
表３ 银杏提取物缓释片制备的方差分析
方差来源 离差平方和 均方 Ｆ
Ａ ９９２ ４９６ １６８
Ｂ ２５６３ １２８１ ４３３
Ｃ １６８７４ ８４３７ ２８５２
Ｄ（误差） ５９２ ２９６
注：ｆ＝２；Ｆ００５（１，２）＝１９。
由方差分析可知，制备ＧＢＥ缓释片的最佳工艺
条件是Ａ３Ｂ２Ｃ１，即以ＭＣＣ为填充剂，ＨＰＭＣ（Ｋ１５Ｍ）
与ＣＭＣＮａ比为１∶１制备 ＧＢＥ缓释片。各因素对
药物释放的影响大小依次是：辅料种类 ＞骨架材料
比例＞ＨＰＭＣ黏度。通过方差分析，填充剂种类对
药物释放影响显著（Ｐ＜００５），而骨架材料比例和
缓释材料的黏度对药物释放没有显著性影响。
４ 讨论
本实验采用ＨＰＭＣ和ＣＭＣＮａ作为复合骨架材
料制备了ＧＢＥ缓释片，其制备工艺简单，重现性良
好。银杏主要成分为黄酮类和萜内酯类，其中黄酮
类含量相对较高，故作为指标性测定成分。ＧＢＥ本
身具有一定的黏合性，而 ＣＭＣＮａ溶胀性能优良，
且吸水性及溶蚀速度较 ＨＰＭＣ快，所以加入一定量
的ＣＭＣＮａ可发挥调节 ＨＰＭＣ凝胶骨架的作用，使
缓释片呈现明显的扩散、溶胀、溶蚀层。
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ＣＵＩＱｉｈｕａ，ＺＨＵＹｕｎｆｅｎｇ，ＣＵＩＪｉｎｇｈａｏ
（ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｅｇｅｏｆＳｏｏｃｈｏｗＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｕｚｈｏｕ２１５１２３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｐｒｅｐａｒｅｇｉｎｋｇｏｂｉｌｏｂａｅｘｔｒａｃｔ（ＧＢＥ）ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓａｎｄｏｂｓｅｒｖｅｉｔｓｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅｐｒｏ
ｆｉｌｅ．Ｍｅｔｈｏｄ：ＧＢＥｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｄｉｒｅｃｔｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎｍｅｔｈｏｄｕｓｉｎｇｓｏｄｉｕｍｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｕｌｏｓｅ（ＣＭＣ
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