全 文 :·综述·
扶正培本药物治疗恶性肿瘤的现代研究
华海清
(解放军第八一医院 全军肿瘤中心内科,江苏 南京 210029)
[摘要] 扶正培本药物是指能补充与调节人体气血阴阳之不足,改善脏腑功能,增强体质,提高机体免疫功
能,用于治疗肿瘤虚证的一类药物,它是扶正培本法在临床应用的具体体现。研究表明,扶正培本药物具有增强和
调节机体免疫功能、保护骨髓及提高机体造血机能、增加消化吸收功能,改善物质代谢、阻止基因突变、抑制肿瘤细
胞增殖、诱导分化、促使肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤侵袭与转移、抑制肿瘤血管形成及肿瘤细胞端粒酶活性等多种作用,
其发挥的扶正作用可能是多途径、多靶点联合协同作用的结果。然而由于扶正培本药物的多样性,各种不同类别
的扶正药物又有其自身的特异性,其确切的作用机制尚有待进一步深入研究。
[关键词] 扶正培本;药物治疗;恶性肿瘤;研究进展
[中图分类号]R285.5 [文献标识码]A [文章编号]10015302(2008)09109404
[收稿日期] 20070920
[通讯作者] 华海清,Tel:(025)84400143,Email:huahaiqing
@cscoorgcn
扶正培本药物是指能补充与调节人体气血阴阳之不足,
改善脏腑功能,增强体质,提高机体免疫功能,用于治疗肿瘤
虚证的一类药物,它是扶正培本法在临床应用的具体体现。
所谓“扶正”,就是扶助正气,所谓“培本”就是培植元气,提
高机体的抗病能力,扶正培本药物实际上就是通过对肿瘤患
者的阴阳气血的扶助补益与调节而改善肿瘤患者的“虚证”
状态,从而以达到防治肿瘤的目的,它不单指应用补益强壮
的药物,而且还把调节人体阴阳平衡,气血、脏腑、经络功能
的平衡稳定,以及增强机体抗癌能力的药物都包含在内。近
年来,随着对肿瘤认识的日益深入,对扶正培本药物治疗恶
性肿瘤的现代机制亦有了许多新的认识,以下就有关内容作
一综述。
1 增强和调节机体免疫功能
机体的抗癌能力可分为3个系统[1]:一是抗癌细胞系
统,包括自然杀伤细胞细胞群(NK细胞群)、K细胞群、T细
胞群、淋巴因子激活的杀伤细胞群(LAK细胞群)、巨噬细胞
群和其他细胞群;二是抗癌细胞素系统,包括干扰素(IFN)、
白介素(IL)系统、肿瘤坏死因子(TNF)、淋巴毒素或淋巴细
胞毒素(LT)系统及其他系统;三是抗癌基因系统,如 Rb,
p53基因等抑制癌基因,这3个系统的功能可被看作是中医
正气的一部分。正常情况下,机体的抗癌系统处于1个相对
稳定的平衡状态,以维持机体正常的免疫功能。肿瘤患者则
由于机体自身的免疫缺陷,或肿瘤细胞分泌多种免疫抑制因
子,抑制NK细胞、K细胞、吞噬细胞等活性,使 NK细胞活
性,CD3,CD4,CD4/CD8下降,CD8升高,IL2R,IL2,IFNγ
等细胞因子调节功能水平显著低下,机体处于免疫抑制状
态,这种免疫抑制现象在中晚期病人或经过长期化疗或放疗
的病人中尤为明显。扶正培本中药能激活并提高巨噬细胞
活性,提高机体免疫功能,调节机体内环境平衡,改善宿主的
免疫抑制状态。许多扶正培本中药如人参、黄芪、茯苓、熟地
黄等及四君子汤、四物汤、补中益气汤、六味地黄汤等名方均
有改善和调节免疫的功能。从补益药中提取的多糖,如黄芪
多糖、人参多糖、云芝多糖、香菇多糖等亦被证明对机体免疫
功能有较好的调节作用。应栩华等[2]用河车大造胶囊观察
对荷瘤小鼠免疫状态的影响,结果表明 Lewis肺癌用河车大
造胶囊组较对照组NK细胞、T淋巴细胞明显升高,免疫复合
物明显下降。史春雷等[3]研究参麦注射液对晚期原发性肝
癌患者细胞功能的影响,治疗后 sIL2R及 CD8较治疗前显
著降低,CD4水平明显升高。代志军等[4]应用参芪扶正注射
液配合CEF方案(试验组)用于局部进展期晚期乳腺癌的新
辅助治疗,并与单用CEF方案(对照组)比较,结果试验组的
T淋巴细胞亚群和NK细胞均有不同程度的提高,与对照组
比较有显著性差异(P<005),表明参芪扶正注射液能提高
乳腺癌新辅助化疗患者的免疫功能。作者自制正力抗癌冲
剂(由黄芪、当归、生地黄等药物组成)观察对恶性肿瘤化疗
患者免疫功能的影响,结果发现,正力抗癌冲剂配合化疗治
疗组NK细胞活性治疗前后基本维持原有水平,治疗后 CD4
无明显低下,CD4/CD8治疗后略有降低,但比较无差异性;
而单纯化疗组则治疗后 CD4,CD4/CD8明显降低(P<
001),提示扶正抗癌中药有增强和调节机体免疫功能作
用[5]。
2 保护骨髓及提高机体造血机能
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研究表明[6,7],许多补益药物对造血系统有明显影响,
如鹿茸、紫河车、黄精、当归、黄芪、党参、熟地黄、何首乌、枸
杞子、补骨脂、鸡血藤、白术、龙眼肉、巴戟天等可刺激骨髓,
增加红细胞及血红蛋白;人参、鸡血藤、丹参、山萸肉、当归、
白芍、何首乌、熟地黄、枸杞子、龙眼肉、阿胶、鹿茸、紫河车、
巴戟天、刺五加、女贞子、补骨脂、鳖甲等能升高白细胞;当
归、赤芍、地黄、龙眼肉、三七、山萸肉、红枣、肉苁蓉、花生衣、
狗脊等能升高血小板。当肿瘤放化疗同时配合应用这些药
物时,能有效的保护骨髓,免受化疗药物及放射线的伤害,从
而提高化疗的完成率,起到减毒增效作用;当肿瘤进入中晚
期,机体造血机能衰退,出现血细胞下降时,应用这些药物则
可起到较好的扶正培本作用,改善患者生活质量,延长生存
时间。
3 增加消化吸收功能,改善物质代谢
放化疗常常会引起消化机能的减退与紊乱,机体代谢能
力下降。研究表明[6],健脾益气药可以调节消化道功能,增
加胃肠酶的分泌(唾液淀粉酶、胰淀粉酶),提高小肠吸收功
能,促进RNA、蛋白质的合成。党参、黄芪、白术能增强荷瘤
动物的体力;补中益气汤能延长动物游泳时间,改善荷瘤动
物的蛋白代谢;人参及其提取物能促进荷瘤宿主的代谢,促
进蛋白质、脂肪的合成,而不利于癌细胞的代谢。此外,附
子、锁阳、淫羊藿、菟丝子等药物亦能促进蛋白质的合成。
4 阻止基因突变
基因突变或染色体畸变是导致机体癌变的主要途径,抗
突变、抑制畸变对于恶性肿瘤的早期防治具有积极的意义。
已有报道显示,人参、黄芪、白术、仙茅、枸杞子、天冬、女贞子
等有抗突变作用。六味地黄丸是传统补养肝肾的名方,能显
著降低小鼠诱发和自发的肿瘤发生率,对抗环磷酰胺的致突
变作用[8]。四君子汤具有反突变作用及阻断肝癌前突变的
作用[9]。
5 抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化
失控的增殖和去分化是大多数恶性肿瘤的特征。扶正
培本中药其主要的作用在于“扶正”,但一些扶正中药亦可
“祛邪”,即直接抑制肿瘤细胞的增殖,诱导其分化而发挥抗
肿瘤作用。李薇等[10]发现人参茎叶总皂苷(GSL)对急非淋
U937等细胞有诱导分化作用。吴军正等[11]报道补骨脂素
能提高癌细胞中 cAMP/cGMP水平而诱导细胞分化。许玲
等[12]报道,由黄芪、女贞子、天冬等中药组成的益肺抗癌饮
可抑制人肺腺癌LAX83裸小鼠模型实体瘤生长,抑制率为
456%。这些结果表明,一些扶正中药不仅可以通过调节机
体抗病能力而发挥抗癌作用,同时亦可通过直接的抑制作用
而阻止肿瘤细胞的生长。
6 诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡(apoptosis,APO)是一种受基因调控的细胞程
序性死亡,癌细胞的无限生长,一方面存在增殖失控,另一方
面亦存在凋亡抑制,使癌细胞变成为永生细胞,通过调控相
关基因来诱导肿瘤细胞的凋亡,是目前抗肿瘤治疗的一个研
究热点。凌昌全等[13]报道人参皂苷能降低 bcl2的表达,降
低bcl2/bax,从而诱导人 T淋巴细胞性白血病细胞株(6T
CEM)的凋亡。李贵新等[14]发现淫羊藿多糖体外能诱导肿
瘤细胞凋亡,而且有时间剂量依赖关系,其作用机制可能与
淫羊藿苷使细胞凋亡相关基因bcl2和Cmyc基因以及mR
NA蛋白表达水平下降有关。李锦毅等[15]通过建立肝癌
(H22)小鼠动物模型,采用流式细胞仪检测肝癌细胞凋亡的
DNA百分比变化及细胞周期的分布,结果发现经扶正健泰
I号(由党参、黄芪等组成)作用后,凋亡DNA百分比明显增
加。细胞周期显示G2M期比率减少,随着凋亡的增多,G0
G1期细胞减少,出现峰值增宽的细胞阻滞图像。因此认为扶
正健泰I号可能是通过诱导肿瘤细胞凋亡而发挥抗肿瘤作
用的。
7 抗肿瘤侵袭与转移
侵袭是贯穿肿瘤转移全过程的重要步骤。肿瘤转移始
于恶性侵袭,而肿瘤细胞与宿主基底膜、血细胞、毛细血管内
皮细胞及癌细胞自身的黏附性与肿瘤的侵袭和转移密切相
关。恶性肿瘤细胞表面表达不同的黏附因子,干扰细胞黏附
因子可以抑制肿瘤细胞的侵袭与转移[16]。李树奇等[17]研
究发现,中药三参冲剂(苦参、人参、沙参等)能减少晚期肺
癌病人CD44,CD49,CD31黏附因子的表达,降低循环内皮
细胞(CEC)的数量,保护内皮细胞的完整性,达到抑制肿瘤
转移的目的。nm23H1是肿瘤转移抑制基因,通过调节 nm
23H1的表达,可以发挥抑制肿瘤转移的作用。叶炯贤
等[18]报道,刺五加叶皂苷(ASS)能明显抑制腹腔内注射
HepG2肝癌细胞的BABL/C小鼠的腹膜和肝转移,促进肿瘤
组织nm23H1阳性表达,且与 ASS剂量增高呈正相关。作
者研究了人参皂苷Rg3抗人肝癌细胞侵袭和转移的作用,结
果发现人参皂苷 Rg3能够显著地抑制肝癌细胞株 SMMC
7721细胞与纤维连接蛋白(FN)的黏附及 CD44的表达,增
强nm23基因的表达[19],推测抗侵袭与黏附有可能是扶正中
药抗肿瘤转移的重要机制之一。
8 抑制肿瘤血管形成
肿瘤不仅通过肿瘤血管从宿主获得丰富的营养,而且还
可通过血管将肿瘤细胞输送到其他部位,导致肿瘤发生远处
转移。许多扶正培本中药及提取物证明有抗肿瘤血管生成
作用,如人参提取物人参皂苷 Rg3、苦参碱、黄芪多糖、云芝
多糖、灵芝,党参、麦冬组成的复方制剂参麦注射液,康莱特
注射液等。人参是传统中药中具有扶正培本作用的代表药
物,从中提取的单体人参皂苷 Rg3不仅可抑制 Lewis肺癌瘤
体的生长,同时对肿瘤诱导新生血管形成亦有明显的抑制作
用[20],其作用不仅表现在可下调肿瘤VEGF蛋白质水平,而
且还能降低VEGF受体Flt,KDR蛋白水平,从而有效地抑制
肿瘤血管新生[21,22],由人参皂苷 Rg3单体研制成的参一胶
囊成为了国内第一个具有抗转移作用的一类中药新药。
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Stanley等[23]研究表明,灵芝能抑制膀胱癌细胞分泌 VEGF
和转化生长因子β(TGFβ)以抑制血管生成,这种抑制作用
通过改变Erk1/2和Akt激酶磷酸化,调节细胞分裂素活化
蛋白激酶(MAPK)和 Akt信号以抑制 Ap1活化,从而下调
VEGF和TGFβ的分泌。云芝多糖能通过抑制增生乳腺组
织VEGF及 ras分子表达而抑制其血管增生[24]。康莱特注
射液(KLT)系从健脾中药薏苡仁中提取的有效抗癌活性物
质,有报道[25]该药亦能显著抑制肿瘤新生血管生成而发挥
抗肿瘤作用。
9 对端粒酶活性的影响
端粒是真核细胞线形染色体两端的一段保护性DNA序
列,它在维持染色体的结构和功能,调控细胞寿命、生长及分
化方面举足轻重。端粒结构的完整性有赖于端粒酶,它是一
种特殊的 DNA逆转录酶,主要成分为 RNA和蛋白质,能以
自身的RNA为模板从头合成端粒,以补尝细胞分裂时的染
色体末端缩短,维持端粒长度。端粒酶的活化是肿瘤细胞不
断复制和增殖的重要标志,以端粒酶为“靶点”有可能成为
肿瘤治疗的一种新策略[26]。张玉红等[27]报道用S180瘤株
接种昆明种小鼠建成 S180实体瘤模型,采用扶正抑瘤汤等
中药灌胃治疗,结果各中药治疗组肿瘤细胞端粒酶活性较
NS(荷瘤)组明显降低(P<0001)。孟志强等[28]观察到健
脾理气冲剂(白术、山楂、党参、枳壳、茯苓等10味)对 H22
小鼠肝癌细胞、人肝癌 SMMC7721瘤株能抑制端粒酶活性
的表达,提示抑制端粒酶活性有可能是部分扶正抗癌中药抗
肿瘤的作用机制之一。
10 结语
扶正培本中药治疗恶性肿瘤的机制是多方面的,其发挥
的扶正抗癌作用可能是多途径、多靶点联合协同作用的结
果。然而由于扶正培本药物的多样性,各种不同类别的扶正
药物各有其自身的特异性,因此其确切的作用机制尚有待深
入研究。今后的研究重点一是要根据临床应用的实际情况,
搞清一些常用扶正培本中药的抗肿瘤机制,特别是要从中筛
选出一些疗效确切的单体或复合物,研制成新药以满足临床
的需要;二是要对一些经临床实践证明对恶性肿瘤疗效确切
的传统名方进行深入研究,如四君子汤、八正汤、六味地黄
丸,阐明其作用机制及相关的物质基础;三是要对扶正培本
中药与其他药物配伍的组方规律进行系统研究,创制出一些
疗效突出、作用机制明确的新方,以提高临床疗效;四是要应
用现代分子生物学技术从多角度、多层次研究扶正培本中药
的抗肿瘤机制,使研究更加系统和科学,更好地与现代科学
研究接轨,与世界接轨。相信随着现代对肿瘤分子生物学研
究的深入,扶正培本中药治疗肿瘤的作用机制将会不断得到
阐明,为人们更好地把握和应用。
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Contemporarystudyofstrengtheningbodyresistanceandarchaeusherbson
malignanttumor
HUAHaiqing
(DepartmentofOncologyCenter,81stHospitalofPLA,Nanjing210029,China)
[Abstract] Strengtheningbodyresistanceandarchaeusherbsarethosemedicinesusedonastheniasyndromeoftumor,which
canharmonizeyinandyang,replenishdeficiencyofqiandblood,andimproveentrailsfunction,enhancephysicalcapacity,andim
proveimmunityfunction.Theyareintimatemanifestationofstrengtheningbodyresistanceandarchaeusmethodonclinic.Studyshows
thatstrengtheningbodyresistanceandarchaeusherbshavemanyefects,suchasimprovingandadjustingimmunityfunction,protecting
bonemarow,improvinghaematogenesisfunction,raisingdigestandabsorbfunction,improvingsubstancemetabolism,preventinggene
mutation,inhibitingtumorcelproliferation,inducingtumorceldiferentiationorapoptosis,resistingtumorinvasionandmetastasis,
inhibitingformationoftumorvesselandactivityoftelomerase,etc.It'spossiblytheresultofsynergisticefectbymultipathwayand
multitarget.Becausestrengtheningbodyresistanceandarchaeusherbsareofvarietyanddiferentherbshavediferentspecificity,fur
therresearchisneededtorevealtheprecisemechanismofthem.
[Keywords] strengtheningbodyresistanceandarchaeus;drugtherapy;malignanttumor;researchadvancement
[责任编辑 古云侠]
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刊中名列第4位,为524篇。据中国科学技术信息研究所信息分析研究中心发布2006年版中国科技期刊引证报告:《中国中
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