全 文 ：枳蓂子醋酸乙酯提取物对大鼠肝 Ｐ４５０同工酶的影响
张 洪１，宋 娟１，２，詹新安１，２，谭 晔１，２
（１．武汉大学 人民医院 药学部，湖北 武汉 ４３００６０；
２．武汉大学 药学院，湖北 武汉 ４３００７２）
［摘要］ 目的：观察枳蓂子醋酸乙酯提取物对大鼠肝Ｐ４５０同工酶的影响。方法：大鼠分别灌胃给予枳蓂子醋
酸乙酯提取物相当于生药量０１４，０１７，０２ｇ·ｋｇ－１，连续１０ｄ，采用紫外分光光度法测定细胞色素 Ｐ４５０与 ＮＡＤ
ＰＨ细胞色素Ｃ（Ｐ４５０）还原酶含量及苯胺羟化酶（ＡＮＨ）、氨基比林 Ｎ脱甲基酶（ＡＤＭ）、红霉素 Ｎ脱甲基酶
（ＥＲＤ）的活性。采用ＲＴＰＣＲ技术检测大鼠肝脏ＣＹＰ１Ａ１，ＣＹＰ２Ｃ１１，ＣＹＰ２Ｅ１，ＣＹＰ３Ａ１基因的水平。结果：枳蓂子
醋酸乙酯提取物对细胞色素 Ｐ４５０及 ＮＡＤＰＨ细胞色素 Ｃ（Ｐ４５０）还原酶含量无显著影响；可抑制苯胺羟化酶
（ＡＮＨ）活性，抑制率可达３１５％；可增加氨基比林Ｎ脱甲基酶（ＡＤＭ）活性，可达４２４％；而对红霉素 Ｎ脱甲基酶
（ＥＲＤ）的活性没有明显变化。在ｍＲＮＡ水平上，ＣＹＰ２Ｅ１基因的表达水平没有变化；ＣＹＰ１Ａ１，ＣＹＰ２Ｃ１１和ＣＹＰ３Ａ１
基因表达水平则明显增加。结论：枳蓂子醋酸乙酯提取物对大鼠肝 Ｐ４５０同工酶的影响表现出特异性，对不同的
Ｐ４５０同工酶作用不同。
［关键词］ 枳蓂子；醋酸乙酯提取物；细胞色素Ｐ４５０；逆转录聚合酶链反应
［中图分类号］Ｒ２８５．５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００７）１８１９１７０４
［收稿日期］ ２００６１２１２
［基金项目］ 湖北省科技攻关项目（２００２ＡＡ３０１Ｃ６１）
［通讯作者］ 张洪，Ｔｅｌ：（０２７）６２３５８３７８，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｚｘ８８８８＠
１６３．ｃｏｍ
细胞色素 Ｐ４５０酶系（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ＣＹＰ），
又称混合功能氧化酶（ｍｉｘｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｘｉｄａｓｅ）和单
氧酶（ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ），是由许多同工酶组成的超家
族，主要存在于肝微粒中，参与生物体内源性和外源
性物质的生物转化。作为人体重要的药物代谢酶，
对药物代谢和药物之间的相互作用有着重要影响。
枳蓂子系鼠李科枳蓂属植物枳蓂干燥成熟的种子。
又名鸡距子，拐枣等。始载于《唐本草》，现为中华
人民共和国卫生部标准所收载。其功效主要为清热
利尿，解酒毒之功效。用于热病烦渴、呃逆、呕吐、小
便不利、酒精中毒［１］。研究发现枳蓂子提取物
（ＥＳＨ）对原代培养大鼠肝细胞损伤的具有保护作
用［２］，同时具有抗实验性纤维化作用［３］。最近研究
表明枳蓂子提取物对实验大鼠肝组织中 ＴＩＭＰ１与
ＭＭＰ１３表达的有影响［４，５］。枳蓂子提取物对细胞
色素Ｐ４５０酶系统的影响尚未见报道。作者研究枳
蓂子醋酸乙酯提取物对大鼠肝细胞色素 Ｐ４５０同工
酶的影响。
１ 材料
１．１ 动物 健康♂Ｗｉｓｔａｒ大鼠，体重（２２０±２５）ｇ，
购于湖北省实验动物研究中心，许可证号 ＳＣＸＫ
（鄂）２００３０００５。
１．２ 试剂与仪器 细胞色素 Ｃ（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃ），异
柠檬酸（ｉｓｏｃｉｔｒｉｃａｃｉｄ），异柠檬酸脱氢酶（ｉｓｏｃｉｔｒｉｃ
ａｃｉｄｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ），ＮＡＤＰＨ（βＮｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ
ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｄｕｃｅｄｆｏｒｍ），ＮＡＤＰ（βｎｉｃｏ
ｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）红霉素（ｅ
ｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）均为 Ｓｉｇｍａ产品；ＴＲＩｚｏｌ（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ公
司），ＭｍＬＶ逆转录酶（Ｐｒｏｍｅｇａ公司），引物合成
（上海生工生物工程技术服务有限公司）。其他无
机及有机试剂均为分析纯。ＤＹＹ－Ⅲ －８Ｂ型琼脂
糖凝胶电泳仪（北京市六一仪器厂），凝胶成像系统
仪器（ＢｉｏＲａｄ公司），ＰＣＲ扩增仪（ＢｉｏｍｅｔｒａＵＮＯＨ
公司）。
１．３ 药品 枳子药材购于武汉龙泰药业有限公司；
经鉴定，系鼠李科植物枳蓂 ＨｏｖｅｎｉａｄｕｌｃｉｓＴｈｕｎｂ．的
干燥成熟种子。枳蓂子药材２５ｋｇ，加入８倍量的
７５％的乙醇，回流提取３次，每次１５ｈ。合并提取
液，静置过夜，过滤，滤液浓缩至无醇味，用石油醚萃
取数次，分取水层并浓缩为干浸膏，用醋酸乙酯超声
分散，过滤，弃去残渣，滤液回收醋酸乙酯，得枳蓂子
醋酸乙酯提取物（平均得率３５％）。以芦丁为标准，
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用紫外分光光度法测定总黄酮含量为３０５％。实验
时用０１％羧甲基纤维素钠（ＣＭＣ
#
Ｎａ）溶液配制
５％，６％和７％ ３个剂量浓度，即每毫升１４ｇ生药，
每毫升１７ｇ生药和每毫升２０ｇ生药３个剂量［６］。
２ 方法
２．１ 动物分组 ２８只Ｗｉｓｔａｒ大鼠，随机分为４组，
即正常对照组（０１％ ＣＭＣＮａ）；低剂量组（生药
１４ｇ·ｍＬ－１），中剂量组（生药１７ｇ·ｍＬ－１），高剂
量组（生药２０ｇ·ｍＬ－１），每组各 ７只，０１ｍＬ·
ｋｇ－１·ｄ－１，１ｄ１次灌胃，连续１０ｄ。给药结束后，
动物均禁食（不禁水），１２ｈ后断头处死，取肝脏制
备微粒体和ＲＮＡ。
２．２ 肝微粒体的制备 采用钙沉淀法制备肝脏微
粒体［７］，肝脏组织匀浆后于４℃ ２０００×ｇ离心１０
ｍｉｎ，取上清液９０００×ｇ离心２０ｍｉｎ，再取上清液与
８８ｍｍｏｌ·Ｌ－１ＣａＣｌ２混匀，冰浴５ｍｉｎ，４℃２７０００×
ｇ离心１５ｍｉｎ，洗涤沉淀１次，微粒体以０２５ｍｏｌ·
Ｌ－１蔗糖溶液重悬，－８０℃保存备用。
２．３ 药物代谢酶测定 细胞色素Ｐ４５０含量测定采
用Ｏｍｕｒａ的方法［８］，ＮＡＤＰＨ细胞色素 Ｃ（Ｐ４５０）还
原酶含量、苯胺羟化酶（ＡＮＨ）、氨基比林 Ｎ脱甲基
酶（ＡＤＭ）和红霉素 Ｎ脱甲基酶（ＥＲＤ）的活性按文
献［９］方法进行。蛋白含量测定采用 Ｆｏｌｉｎ酚试剂
法。
２．４ ＲＴＰＣＲ ①ＲＮＡ提取：以 ＴＲＩｚｏｌ提取肝组织
细胞总 ＲＮＡ，纯度 Ａ２６０／Ａ２８０在１６～１８，调整 ＲＮＡ
为０４μｇ·μＬ－１；②ｃＤＮＡ合成：反应体系１包括：
ＲＮＡ２μＬ，ＯｌｉｇｏｄＴ１８１５μＬ，总反应体积为３５μＬ，
于ＰＣＲ仪上７０℃孵育５ｍｉｎ，置于冰上５ｍｉｎ；反应
体系２：体系１产物，无核酶水１４μＬ，ｄＮＴＰＭｉｘ（１０
ｍｍｏｌ·Ｌ－１）１５μＬ，ＭＭＬＶ１μＬ，５×ＲＴ－Ｂｕｆｅｒ
５μＬ，总反应体积为２５μＬ，于４２℃孵育９０ｍｉｎ，８５
℃５ｍｉｎ，４℃１０ｍｉｎ；③ＰＣＲ反应：包括ｃＤＮＡ２μＬ，
Ｔａｑ１０×Ｂｕｆｅｒ５μＬ，Ｍｇ２＋４μＬ，引物（上下游引物
混合）４μＬ，ｄＮＴＰＭｉｘ（１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１）１μＬ，Ｔａｑ
ＤＮＡ聚合酶（２Ｕ·μＬ－１）２μＬ，无核酶水３２μＬ，总
反应体积５０μＬ，同时以不加模板 ＲＮＡ的反应体系
进行ＰＣＲ扩增作为空白对照。ＰＣＲ反应参数为：９４
℃预变性５ｍｉｎ；９４℃变性１ｍｉｎ，按照表１退火温
度退火１ｍｉｎ，７２℃延伸１ｍｉｎ，循环次数见表１，完
成ＰＣＲ扩增；７２℃最终延伸１０ｍｉｎ；４℃保存待检；
引物序列及扩增长度见表１；④ＰＣＲ产物琼脂糖凝
胶电泳：ＰＣＲ产物在１５％琼脂糖凝胶上进行电泳，
用图像分析仪测定电泳照片上各条带的密度值，计
算各同工酶基因与内对照 ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ（ＣＹＣ）基因的
比值。
表１ ＰＣＲ引物序列、扩增参数
引物序列［１０］ 扩增长度／ｂｐ 退火温度／℃ 循环次数
ＣＹＰ１Ａ１ ５′ＣＴＧＧＴＴＣＴＧＧＡＴＡＣＣＣＡＧＣＴＧ３′ ３３１ ６２ ３０
５′ＣＣＴＡＧＧＧＴＴＧＧＴＴＡＣＣＡＧＧ３′
ＣＹＰ２Ｃ１１ ５′ＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＡＣＡＣＧＴＧ３′ ２４８ ５９ ２８
５′ＧＧＡＴＧＡＣＡＧＣＧＡＴＡＣＴＡＴＣＡＣ３′
ＣＹＰ２Ｅ１ ５′ＣＴＣＣＴＣＧＴＣＡＴＡＴＣＣＡＴＣＴＧ３′ ４７３ ５９ ２８
５′ＧＣＡＧＣＣＡＡＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＧＧ３′
ＣＹＰ３Ａ１ ５′ＡＴＣＣＧＡＴＡＴＧＧＡＧＡＴＣＡＣ３′ ５７９ ５２ ２８
５′ＧＡＡＧＡＡＧＴＣＣＴＴＧＴＣＴＧＣ３′
ＣＹＣ ５′ＣＴＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＧＧＣＴＧＡＴＧＧ３′ ２６５ ５８ ２８
５′ＣＡＧＧＡＣＣＴＧＴＡＴＧＣＴＴＣＡＧＧ３′
２．５ 统计学处理 数据用ＳＰＳＳ１３．０统计软件进行
分析，均数以 珋ｘ±ｓ表示，采用ｔ检验。
３ 结果
３．１ 对大鼠肝微粒体细胞色素 Ｐ４５０及 ＮＡＤＰＨ细
胞色素 Ｃ（Ｐ４５０）还原酶的活性的影响 大鼠分别
灌服给予相当于生药量０１４，０１７，２ｇ·ｍＬ－１的枳
蓂子醋酸乙酯提取物，连续１０ｄ，处死各组动物，制
备肝微粒体并测定细胞色素 Ｐ４５０及 ＮＡＤＰＨ细胞
色素Ｃ（Ｐ４５０）还原酶的活性。与对照组相比，高、
中、低剂量组的枳蓂子醋酸乙酯提取物对大鼠的肝
微粒体细胞色素 Ｐ４５０及 ＮＡＤＰＨ细胞色素 Ｃ（Ｐ
４５０）还原酶的活性无显著影响，见表２。
３．２ 对氨基比林Ｎ脱甲 基酶（ＡＭＤ）、红霉素Ｎ脱
甲基酶（ＥＲＤ）和苯胺羟化酶（ＡＮＨ）活性的影响 枳蓂
子醋酸乙酯提取物对代表ＣＹＰ不同亚型特征性底物代
谢产生不同的影响，对氨基比林（ＣＹＰ２Ａ，２Ｂ，２Ｃ）代谢
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表２ ＥＳＨ对大鼠肝微粒体细胞色素Ｐ４５０及ＮＡＤＰＨ细胞
色素Ｃ（Ｐ４５０）还原酶的活性的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝７）
组别
剂量
／ｇ·ｍＬ－１
Ｐ４５０
／ｎｍｏｌ·ｍｇ－１
ＮＡＤＰＨＣｙｔＣ
／ｎｍｏｌ·ｍｇ－１
空白 － ０５４４±００８８ ２１１１７±３３１０
ＥＳＨ ０１４ ０４６４±００７０ １５４４８±４２３７
０１７ ０５１２±００８６ １７２５８±４２２４
２ ０５０８±００５３ １５３５１±５３１９
表现明显的诱导作用，诱导率高达 ４２４％，对苯胺
（ＣＹＰ２Ｅ１）的代谢表现明显的抑制作用，最高抑制率达
３１５％，而对红霉素（ＣＹＰ３Ａ）代谢有一定的诱导作用，
但与对照组相比没有显著差异，见表３。
３．３ ＣＹＰ１Ａ１，ＣＹＰ２Ｃ１１，ＣＹＰ２Ｅ１，ＣＹＰ３Ａ１基因的
ＲＴＰＣＲ分析 利用ＲＴＰＣＲ扩增４种 ＣＹＰ同工酶
ＰＣＲ产物凝胶电泳结果见图１。
表３ ＥＳＨ对ＡＭＤ，ＥＲＤ，ＡＮＨ活性的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝７）
组别
剂量
／ｇ·ｍＬ－１
活力
／ｎｍｏｌ·ｍｉｎ－１·ｍｇ－１
活力诱导率
／％
活力
／ｎｍｏｌ·ｍｉｎ－１·ｍｇ－１
活力
／ｎｍｏｌ·ｍｉｎ－１·ｍｇ－１
抑制率
／％
空白 － ３０６０±０５８４ － ２８１３±０２７０ ３４７３±０４８１ －
ＥＳＨ ０１４ ２５６９±０４６７ － ３０２２±０４８５ ３９４１±０９２８ －
０１７ ３８８９±０５９１１） ２７１ ３３３２±０３３５ ２４９３±０２４９１） ２８２
２ ４３５７±０６６４１） ４２４ ２９４８±０２９０ ２３７９±０８２４１） ３１５
注：与空白组比较１）Ｐ＜００１
枳蓂子醋酸乙酯提取物低剂量组可以使
ＣＹＰ１Ａ１／ＣＹＣ明显增加（Ｐ＜００５）；枳蓂子醋酸乙
酯提取物中剂量组可以显著诱导 ＣＹＰ１Ａ１／ＣＹＣ和
ＣＹＰ２Ｃ１１／ＣＹＰ，与对照组比较有显著差异（Ｐ＜
００５）；枳蓂子醋酸乙酯提取物高剂量组则可以使
ＣＹＰ１Ａ１／ＣＹＣ，ＣＹＰ２Ｃ１１／ＣＹＰ和 ＣＹＰ３Ａ１／ＣＹＣ明
显增加（Ｐ＜００５或 Ｐ＜００１）。与对照组比，给药
组均对ＣＹＰ２Ｅ１的ｍＲＮＡ水平没有影响，见表４。
表４ 枳蓂子醋酸乙酯提取物对大鼠肝Ｐ４５０同工酶表达水平的影响（珋ｘ±ｓ）
组别
剂量
／ｇ·ｍＬ－１
ＣＹＰ／ＣＹＣ
ＣＹＰ１Ａ１／ＣＹＣ ＣＹＰ２Ｃ１１／ＣＹＰ ＣＹＰ２Ｅ１／ＣＹＣ ＣＹＰ３Ａ１／ＣＹＣ
空白 － ０ ０６１±０１２ １２９±０２０ １０３±０１８
ＥＳＨ ０１４ ０２５±０２０１） ０７３±０１３ １３７±０５３ １３７±０５６
０１７ ０３８±０１９２） ０８６±０１７２） １４９±０４２ １３８±０５３
２ ０５２±０２０２） ０８０±０１５１） １６０±０４４ １６１±０４２２）
注：与空白组比较１）Ｐ＜００５，２）Ｐ＜００１
４ 讨论
枳蓂子含有多种黄酮类化合物，是其主要活性成
分。黄酮化合物包括山柰酚，洋芹素，杨梅黄素，槲皮
素，双氢杨梅黄素等［１１，１２］。单一的黄酮化合物如洋芹
素，山柰酚，槲皮素等对细胞色素Ｐ４５０酶类的影响已
有大量文献报道，它们对细胞色素酶类具有组织特异
性，不同化合不对细胞色素Ｐ４５０酶类的影响不同［１３］。
ＣＹＰ１Ａ１广泛分布于肺、肾、胃肠道、皮肤、喉、
胎盘、淋巴细胞及脑等肝外组织，在肝脏中含量极
低，在外源物代谢中 ＣＹＰ１Ａ１占２５％，参与烃类致
癌物的代谢，多环芳烃（ＰＡＨ）是环境化学致癌物的
主要组成物质，通过呼吸或饮食进入体内，经
ＣＹＰ１Ａ１代谢为活性中间物而致癌，主要致癌靶器
官为肺和皮肤。ＣＹＰ１Ａ１被诱导的机制是多环芳烃
（ＰＡＨ）通过胞浆内芳烃受体（ＡＨＲ）介导而高度诱
导ＣＹＰ１Ａ１。实验研究表明，枳蓂子醋酸乙酯提取
物可以明显诱导 ＣＹＰ１Ａ１的表达，是否与枳蓂子醋
酸乙酯提取物中某种多环芳烃（ＰＡＨ）物质有关有
待于进一步研究。
氨基比林 Ｎ脱甲基酶主要反映 ＣＹＰ２Ａ，２Ｂ和
２Ｃ亚家族中能进行脱甲基化反应的同工酶活性，如
２Ａ２，２Ｂ１，２Ｂ２，２Ｃ１１等［１４，１５］。在 Ｐ４５０超家族中，
ＣＹＰ２是最大、最复杂的家族，占肝 ＣＹＰ总量的
３５％，代谢约５０％的临床用药［１４］。枳蓂子醋酸乙酯
提取物提高氨基比林 Ｎ脱甲基酶活性，提示对
ＣＹＰ２家族有诱导作用。
苯胺羟化酶是ＣＹＰ２Ｅ１的标志酶，ＣＹＰ２Ｅ１不但
参与部分药物的代谢，而且还能催化许多前致癌物和
毒物的活化过程。人和动物的 ＣＹＰ２Ｅ１活性十分近
似，且底物都是相同的［２１］。实验结果提示，枳蓂子醋
酸乙酯提取物对 ＣＹＰ２Ｅ１呈显著抑制作用，则降低
ＣＹＰ２Ｅ１介导的前致癌物和毒物的活化。但其并未对
ＣＹＰ２Ｅ１ｍＲＮＡ表达产生明显影响，推测其抑制
ＣＹＰ２Ｅ１活性的机制可能在翻译后水平，该结果和其
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图１ 枳蓂子醋酸乙酯提取物对Ｗｉｓｔａｒ大鼠肝组织内细
胞色素Ｐ４５０基因（ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ＣＹＰ）表达的影响
Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ分别表示ＣＹＣ，ＣＹＰ１Ａ１，ＣＹＰ２Ｃ１１，ＣＹＰ２Ｅ１，
ＣＹＰ３Ａ１的ＲＴＰＣＲ结果；１．空白组；２．ＥＳＨ低剂量组；
３．ＥＳＨ中剂量组；４．ＥＳＨ高剂量组
他研究一致，认为 ＣＹＰ２Ｅ１的表达水平和酶活力水
平存在一定的差异，两者变化并不平行［１６］。
ＣＹＰ３Ａ是参与口服药物首过效应的主要酶系，
也是造成药物相互作用的重要原因。在成人肝脏中
ＣＹＰ３Ａ３，ＣＹＰ３Ａ４是ＣＹＰ３Ａ亚族最主要的亚型，而
在大鼠和小鼠肝脏中 ＣＹＰ３Ａ亚族最主要的亚型为
ＣＹＰ３Ａ１，ＣＹＰ３Ａ２。ＲＴＰＣＲ结果表明，枳蓂子醋酸
乙酯提取物对ＣＹＰ３Ａ１基因具有明显的诱导作用。
本研究表明，枳蓂子醋酸乙酯提取物可诱导氨
基比林 Ｎ脱甲基酶活性及 ＣＹＰ１Ａ１，ＣＹＰ２Ｃ１１，
ＣＹＰ３Ａ１ｍＲＮＡ的表达，同时抑制苯胺羟化酶的活
性。提示枳蓂子与其他药物合用时，可能通过诱导
ＣＹＰ４５０而影响其他药物代谢。由于药物对肝脏代
谢酶的影响存在种属差异等问题，有关研究还待继
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