全 文 ：京尼平苷及其代谢物在大鼠体内的
药代动力学研究 ´
成 龙 o杨洪军 3 o梁日欣 o黄璐琦 o宗桂珍
k中国中医科学院 中药研究所 o北京 tsszssl
≈摘要   目的 }研究京尼平苷及其肠道代谢物京尼平在大鼠体内的药代动力学过程 ∀方法 }灌胃给予 u{s °ª
# ®ªpt的京尼平苷 o• °2‹ °≤测定血浆中京尼平苷及京尼平 o应用 …„°°统计模拟计算 o得出相应的药代动力学参
数 ∀结果 }主要药动学参数为 }京尼平苷和京尼平最大血药浓度 kΧ°¤¬l分别为 kv1uv ? s1vzl Λª# °pt oktz1wt ?
x1uzl ±ª# °pt ~半衰期 kτtru l分别为 kt1ss ? s1vxl «okw1{y ? u1xxl «~平均滞留时间 k • ×l分别为 ku1v| ?
s1t{l «okz1{y ? v1ytl «~曲线下面积 k„˜≤¬lktt1uv ? u1t{l «# Λª# °pt ok|s1ys ? tv1wwl «# ±ª# °pt ∀结
论 }二者药代动力学均符合一室模型 o京尼平苷在血浆中代谢消除较快 oτtru为 kt1ss ? s1vx l «~京尼平血浆浓度较
低 oΧ°¤¬为 ktz1wt ? x1uzl ±ª# °pt ∀
≈关键词   京尼平苷 ~京尼平 ~药代动力学
≈中图分类号   • u{xqx ≈文献标识码   „ ≈文章编号   tsst2xvsukusszlst2ssyt2sv
≈收稿日期   ussy2sy2uy
≈基金项目   国家科技基础条件平台项目 kussw⁄∞„zttzsl~
科研院所社会公益研究专项 kussw⁄Œ…usyul
≈通讯作者   3 杨洪军 o ר¯} kstsl ywstwwtt2u|w{o ∞2°¤¬¯}
«²±ª­∏±swusƒ √¬³q¶¬±¤q¦²°
栀子为茜草科栀子 Γαρδενια ϕασµ ινοιδεσ∞¯¯¬¶的
干燥成熟果实 o经卫生部批准可药食两用 ∀药用时 o
栀子常用作保肝利胆中药 ~在保健品中 o常用于化学
性肝损伤的辅助治疗 ∀京尼平苷为栀子中的主要活
性成分 o且含量较高 o大鼠灌胃给予 u{s °ª# ®ªpt
的京尼平苷能导致严重的肝损伤 ≈t  ∀本实验观察
了京尼平苷及其代谢物京尼平的药代动力学 o为其
安全 !合理用药提供依据 ∀
1 材料
1q1 药品 !试剂
京尼平苷购自安徽亳州亚强天然产物制品厂 o
经 ‹°≤ 峰面积归一法测定京尼平苷含量为
|{1xh ~京尼平苷和芍药苷均购自中国药品生物制
品检定所 k批号分别为 ttszw|2ussxtto ttszvy2
ussxuyl~京尼平 o经 ‹°≤峰面积归一法测定京尼
平含量不少于 |y1sh oΒ2葡萄糖苷酶 kƒ ∏¯®¤o ³µ²§2
∏¦·²©≥¬ª°¤2„ §¯µ¬¦«o ²·i ƒ¬¯¯¬±ª ¦²§¨ } tszy{x{o
ttxsxtsyl∀
1q2 仪器
• ¤·¨µ¶系列高效液相色谱仪系统 o包括 txtx等
度泵 ouw{z型双波长紫外检测器 oztz自动进样系
统 o色谱数据软件 ∞°³²º µ¨u ¶²©·º¤µ¨k˜≥„l~„¦¦∏2
…’‘⁄2≤t{固相萃取小柱 tss °ª# °pt k „ª¬¯¨ ±·
× ¦¨«±²¯²ª¬¨¶Œ±¦o˜≥„l~∂ ±¨∏¶¬¯  °2≤t{色谱柱 ≈w1y
°° ≅ txs °°o x Λ° k „ª¨ ¤¯ × ¦¨«±²¯²ª¬¨¶ Œ±¦o
˜≥„l ~生物利用度研究数据处理通用程序 …„°°
u1so中国药科大学药代中心开发 ∀
1q3 动物
≥⁄大鼠 o雄性 o体重 uys ∗ vss ªo由北京维通利
华实验动物有限公司提供 o动物合格证号 }≥≤÷Žk京
ussu2sssvl∀
2 方法
2q1 京尼平的制备
参照文献 ≈u 方法制备 o取 t1s ª京尼平苷和
ws °ªΒ2葡萄糖苷酶溶于 us °水中 o在 vz ε 的水
浴中水解 w «后取出 o以乙醚萃取 o合并乙醚液 o无
水硫酸钠脱水后 o挥干乙醚 o经乙醚重结晶后 o在 2q2
条件下 o按峰面积归一法计算 o纯度为 |y1|h ∀
2q2 色谱条件
流动相 }甲醇 2水 2冰醋酸 kvxΒyxΒs1ul~柱温 vs
ε ~检测波长 uv{ ±°~流速 s1| °# °¬±pt o进样量
x ˏ∀
2q3 方法学考察
#ty#
第 vu卷第 t期
ussz年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo Œ¶¶∏¨ t
¤±∏¤µ¼o ussz
2q3q1 对照品溶液及内标物溶液的制备
精密称取对照品京尼平苷 !京尼平各 t1{zo
u1|z °ª加甲醇溶解 o稀释定容至 xs °o分别制成
vz1wo x|1w Λª# °pt的对照品溶液 ~精密称取内标
物芍药苷 u1ty °ª以高纯水溶解 o稀释定容至 ux
°o即得 {y1w Λª# °pt的芍药苷内标溶液 o备用 ∀
2q3q2 线性范围和检测限
取一系列浓度的京尼平和京尼平苷对照品溶液
用 ‘u去掉溶剂加入空白血浆 xss ˏo按 215操作处
理 o计算相应对照品和内标物峰面积比值 kΨlo对应
对照品的浓度 Ξo经线性回归的直线方程如下 }京尼
平苷 oΨ €tu {{v1xzΞ p yyy1{zkρ€ s1|||l~京尼平 o
Ψ €tt |xx1szΞ pwtt1ttkρ€s1||yl~即京尼平苷浓
度在 |v1x ∗ t1{z Λª# °pt线性关系良好 ~京尼平
浓度在 x1|w ∗ u|1zs ±ª# °pt线性关系良好 ∀京
尼平苷和京尼平的检测限分别为 z1yo x1x ±ª#
°pt ∀
2q3q3 回收率实验
2q3q3q1 取上述 vz1w Λª# °pt的京尼平苷溶液
vss ˏo‘u吹干 o精密加入空白血浆 t1u °混匀
k|1vx Λª# °pt lo分别吸取含药血浆 xssowssotss
ˏo再加入空白血浆 sotssowss ˏo按照 215操作
处理 ∀同样 o取上述 vz1w Λª# °pt浓度的京尼平
苷溶液加入甲醇按同样比例稀释 o进样分析 o京尼平
苷高 !中 !低 v个浓度平均加样回收率 z{1wh ∀
2q3q3q2 取上述 x|1w Λª# °pt的京尼平溶液 tss
ˏo‘u吹干 o精密加入空白血浆 t1s °混匀 kx1|w
Λª# °pt lo分别吸取含药血浆 xssotss ˏo再加
入空白血浆 sowss ˏo按照 2q5操作处理 o同样 o取
上述 x|1w Λª# °pt的京尼平溶液加入甲醇按同样
比例稀释 o进样 o‹°≤分析 o京尼平高 !低 u个浓度
的平均加样回收率 |{1yh ∀
2q3q4 精密度实验
取上述同一样品连续重复进样 x次测定 o计算
日内 • ≥⁄ € t1yh k京尼平苷 l!u1vh k京尼平 lo第
u ∗ x天 o取上述同一样品连续测定 x次 o计算日间
• ≥⁄ €u1|h k京尼平苷 l!v1xh k京尼平 l∀
2q4 样品的采集
取雄性 ≥⁄大鼠 ts只 o随机分成 u组 o每组 x
只 o实验前禁食 tw «o灌胃给予 u{s °ª# ®ªpt的京尼
平苷溶液 o第 t组分别于给药后 s1tzos1xot1so
u1xotu1x «o第 u组分别于给药后 s1vvos1zxot1xo
x1so{1s «o眼眶取血 t1x °于肝素化的试管中 o照
2q5操作 o记录各样品图谱 o按内标法峰面积定量计
算血浆药物浓度 ∀
2q5 样品处理方法
经眼眶取血 t1x °于肝素化的试管中 o轻轻混
匀 ots sss µ# °¬±pt离心 tx °¬±o分离血浆 xss ˏo
上样于已预处理好的 ≥°∞小柱 o加入内标物溶液 xs
ˏ~先用水 t °冲洗 o再以甲醇 xss ˏ洗脱 o收集
甲醇洗脱液 os1u Λ°滤膜过滤 o‹°≤分析 o内标法
计算各自血浆药物浓度 ∀
3 结果
3q1 色谱行为
经过预处理样品色谱图中内源性干扰成分大为
减少 o京尼平苷 !内标物 !京尼平各峰均达到基线分
离 o保留时间分别为 y1v|oz1|vots1zs °¬±o可见该
方法专属性强 ∀
3q2 药代动力学参数的计算
不同时间点的血药浓度 o经 …„°°统计拟合后 o
以 „Œ≤和 • 判断房室模型和选择参数 o京尼平苷和
京尼平均符合一室模型 o在体内的平均滞留时间分
别为 u1woz1| «o无明显蓄积现象 o药代动力学参数
见表 t∀
表 t 京尼平苷及京尼平的药代动力学参数
样品
„分布相零时截距
rΛª# °pt
Κ¨
r«pt
Κ¤
r«pt
τtru
r«pt
 • ×
r«pt
京尼平苷 y1{v ? s1|| s1zx ? s1uw t1ux ? s1xy t1ss ? s1vx u1v| ? s1t{
京尼平 s1stv ? s1ssu s1t{ ? s1ts x1s{ ? t1y| w1{y ? u1xx z1{y ? v1yt
样品 Χ°¤¬ rΛª# °pt Τ°¤¬ r« „˜≤sψ ·r«# Λª# °pt „˜≤sψ ] r«# Λª# °pt
京尼平苷 v1uv ? s1vz t1tz ? s1x{ tt1ty ? u1tv tt1uv ? u1t{
京尼平 s1stz ? s1ssx s1yz ? s1tw s1sxt ? s1stv s1s|t ? s1stv
4 讨论
血药浓度经时数据经 …„°°统计拟合后 o京尼
平苷和京尼平均符合一室模型 ∀京尼平苷在血浆中
代谢消除 o单次给药经 tu1x «后京尼平苷血浆浓度
#uy#
第 vu卷第 t期
ussz年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo Œ¶¶∏¨ t
¤±∏¤µ¼o ussz
仅为 Χ°¤¬的 uh o且消除速率常数为 ks1zx ? s1uw l
«pt ~京尼平达峰血药浓度很低 oΧ°¤¬仅为 ktz1wt ?
x1uzl ±ª# °pt ∀有文献报道京尼平苷引起的肝
毒性与其在肠道转化成京尼平有关 ≈v  o但本研究发
现京尼平血药浓度很低 o且京尼平可以与甘氨酸结
合而生成较强生物活性的栀子蓝 o据此推测 o栀子蓝
可能为其导致肝毒性的直接物质基础 ∀京尼平苷及
代谢物组织分布与毒性的相关性研究尚在研究 ∀
本实验首次建立了内标法同时测定生物样品中
京尼平苷及京尼平含量测定方法 o选用性质较为近
似的芍药苷作为内标物可以较好的消除样品处理过
程中产生的误差 o同时还可以克服生物样品回收率
低的问题 ~文献采用外标法同时测定血浆中的京尼
平苷及其京尼平 ≈w  o但是采用直接进样和柱切换的
方法 o文献测定小鼠灌胃给予含栀子的成方后血浆
药物浓度 ≈x  o其杂质处理方法为甲醇沉淀蛋白法 o
除去蛋白不完全 o保留了较多内源性成分 ~作者采用
广泛的固相萃取柱用于样品的前处理 o既保证了样
品较高的回收率 o又最大限度地减少样品中内源性
成分的干扰 o还可同时测定含量较低的代谢物京尼
平 o准确而简捷 ∀
≈参考文献  
≈t  杨洪军 o付梅红 o吴子伦 o等 q栀子对大鼠肝毒性的实验研究
≈ q中国中药杂志 oussyovtktvl}|q
≈u  ≥¤±ª2º²± ¨ o¨ ²±ª2 ¬± ¬°o ≥ ²¨±ª2‹ ¨¨ …«²²o ·¨¤¯q ≤ ²¯²µ¬° ·¨2
µ¬¦§¨ ·¨µ°¬±¤·¬²± ²©¤°¬±² ¤¦¬§¶∏¶¬±ª ª¨ ±¬³¬± ©µ²° Γαρδενια ϕασ2
µ ινοιδεσ≈ q „±¤¯¼·¬¦¤¯ ≤«¬°¬¦¤„¦·¤oussvow{s}uyzq
≈v  • ¤±ª≤ o • ¤±ª≥ • o ¬± Žq ≥∏³³µ¨¶¶¬√¨ ©¨©¨¦·²©ª¨ ±¬³²¶¬§¨
²± ·«¨ «¨ ³¤·²·²¬¬¦¬·¼ ¤±§ «¨ ³¤·¬¦⁄‘„ ¥¬±§¬±ª²©¤©¯¤·²¬¬± …t ¬±
µ¤·¶≈ q ≤¤±¦¨µ¨·o t||toyskul}|xq
≈w  Ž¬°¬®² ˜ ±¨²o ≠ ²¶«¬¨ פ®¨ §¤o ≠¤®²Œº¤¶¤®¬o ·¨¤¯q ≥¬°∏¯·¤± ²¨∏¶
¶¨·¬°¤·¬²± ²©ª¨ ±¬³¬²¶¬§¨ ¤±§ª¨ ±¬³¬± ¬± °²∏¶¨ ³¯¤¶°¤∏¶¬±ª«¬ª«2
³¨ µ©²°¤±¦¨ ¬¯´∏¬§ ¦«µ²°¤·²ªµ¤³«¼ ≈  q „±¤¯¼·¬¦¤¯ ≥¦¬¨±¦¨¶o
usstotzktsl}tuvzq
≈x  卢兴红 o张兰桐 o袁志芳 q• °2‹°≤法测定血浆中栀子苷浓度
及药动学研究 ≈ q药物分析杂志 ousswouwkul}twsq
Πηαρµ αχοκινετιχσ οφ γενιποσιδε ανδ ιτσ µ εταβολιτε ιν ρατσ´
≤‹ ∞‘Š ²±ªo ≠ „‘Š ‹²±ª2­∏±o Œ„‘Š • ¬2¬¬±o ‹˜„‘Š ∏2´ ¬o ’‘Š Š∏¬2½«¨ ±
(Ινστιτυτε οφ Χηινεσε Μετερια, Χηινα Αχαδεµ ψ οφ ΤραδιτιοναλΧηινεσε ΜεδιχαλΣχιενχε, Βειϕινγ tsszss, Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε: ײ¶·∏§¼·«¨ ³«¤µ°¤¦²®¬± ·¨¬¦¶²©ª¨ ±¬³²¶¬§¨ ¤±§¬·¶° ·¨¤¥²¯¬·¨¬± µ¤·¶q Μετηοδ : • °2‹ °≤ º¤¶¤³³¯¬¨§
·² §¨ ·¨µ°¬±¨·«¨ ¦²±¦¨±·µ¤·¬²± ²©ª¨ ±¬³²¶¬§¨ ¤±§¬·¶° ·¨¤¥²¯¬·¨ ¬± µ¤·³¯¤¶°¤¤©·¨µ²µ¤¯ ¤§°¬±¬¶·µ¤·¬²± ¬± §²¶¤ª¨ ²©u{s °ª# ®ªpt o¥º~
…„°° º¤¶¤³¯ ¬¯¨§·²°²§∏¯¤·¨·«¨ ³«¤µ°¤¦²®¬± ·¨¬¦¶³¤µ¤° ·¨¨µ¶q Ρ εσυλτ: ׫¨ °¤¬± ³¤µ¤° ·¨¨µ¶º µ¨¨ §¨ ¶¦µ¬¥¨ §¤¶©²¯ ²¯º¶} Χ°¤¬kvquv ?
sqvzl Λª# °pt o τtru ktqss ? s1vxl «o  • × ku1v| ? s1t{l «o „˜≤¬ktt1uv ? u1t{l «# Λª# °pt ©²µª¨ ±¬³²¶¬§¨ q Χ°¤¬
ktz1wt ? x1uzl ±ª# °pt o τtru kw1{y ? u1xxl «o  • × kz1{y ? v1ytl «o „˜≤¬k|s1ys ? tv1wwl «# ±ª# °pt ©²µª¨ ±¬³¬±q Χον2
χλυσιον: ׫¨ ¦²±¦¨±·µ¤·¬²±2·¬°¨¦∏µ¨¶º µ¨¨ °²§∏¯¤·¨§¥¼ ²± 2¨¦²°³¤µ·° ±¨·°²§¨ q¯ ׫¨ ª¨ ±¬³²¶¬§¨ º¤¶° ·¨¤¥²¯¬½¨ §¬± ³¯¤¶°¤¤±§¨¯¬°2
¬±¤·¨§µ¤³¬§¯¼o τtru kt1ss ? s1vxl «q ׫¨ ª¨ ±¬³¬± ¦²±¦¨±·µ¤·¬²± ¬± ³¯¤¶°¤¬±§¬¦¤·¨§√ µ¨¼ ²¯ºo Χ°¤¬ktz1wt ? x1uzl ±ª# °pt q
[ Κεψ ωορδσ] ª¨ ±¬³²¶¬§¨ ~ ª¨ ±¬³¬±~ ³«¤µ°¤¦²®¬± ·¨¬¦¶
≈责任编辑 古云侠  
本刊重要启事
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