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Pharmacokinetic study on baicalin of Qingkailing injection in rats

清开灵注射液中黄芩苷在大鼠体内代谢动力学的研究



全 文 :[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε: ײ ¥∏¬¯§¤± ¬¨³¨ µ¬° ±¨·¤¯ ° ·¨«²§·² §¨ ·¨µ°¬±¨·«¨ ¦²±·¨±·²©³∏¨ µ¤µ¬± ¬± ³¯¤¶°¤o ²¥¶¨µ√¨·«¨ ©¨©¨¦·²©
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¥¨µ¤¯ ¬¶¦«¨ °¬¤¤·¤¦®¤©·¨µ¥¨ ¬±ª²µ¤¯ ¼¯ ¤§°¬±¬¶·¨µ¨§·«¨ °¤¬± ¤¦·¬√¨³¤µ·¶²©≠¤±ª¼¬± ײ±ª±¤²ªµ¤±∏¯ ¶¨q Μετηοδ : „¥¶²µ³·¬²± ²©³∏¨ µ¤2
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¬± ¥¯²²§
≈责任编辑 刘  
≈收稿日期   ussy2s|2ux
≈通讯作者   3 赵绪元 oר¯}kszvtlxu|utu|o∞2°¤¬¯}½«¤²¬∏¼∏¤±
ƒ ¶¬±¤q¦²°
清开灵注射液中黄芩苷在大鼠体内
代谢动力学的研究
肖 兰 tou o王 峰 t o李焕德 t o赵绪元 t3
ktq中南大学 湘雅二医院 临床药学研究室 o湖南 长沙 wtsstt~
uq长沙市卫生学校 o湖南 长沙 wtstssl
≈摘要   目的 }研究清开灵注射液中黄芩苷在大鼠体内的代谢动力学 o为探索清开灵注射液的体内效应物质
基础提供依据 ∀方法 }大鼠尾静脉注射清开灵粉针剂后 o于不同时间点取血 !肝 !肺组织 o采用高效液相质谱联用法
测定样品中黄芩苷含量 o并用 v°{z拟合求算药代动力学参数 ∀结果 }静脉给药后 o黄芩苷在大鼠体内符合二室模
型 ∀ wx °¬±时肝组织中分布达峰值 o接着肝中浓度急剧下降 otus °¬±后开始缓慢回升 o呈现双峰现象 ∀肺组织中
黄芩苷浓度远高于肝组织中浓度 o且消除较肝脏慢 o但达峰时间同肝脏 ∀结论 }静注清开灵后 o黄芩苷迅速分布至
效应器官肺 !肝中 o黄芩苷为清开灵注射液的肝肺效应物质基础之一 ∀黄芩苷在大鼠体内可能存在一定程度的肝
肠循环 ∀
≈关键词   清开灵注射液 ~黄芩苷 ~肝 !肺组织 ~代谢动力学
≈中图分类号   • u{xqx ≈文献标识码   „ ≈文章编号   tsst2xvsukusszluv2uxvw2sx
清开灵注射液 k±Žl是依据名方安宫牛黄丸
拆方改制而成的一种中药复方注射液 o由黄芩 !栀
子 !牛黄 !珍珠母 !板蓝根 !水牛角 !金银花 z味药组
成 o临床广泛用于急慢性肝炎 !乙型肝炎 !上呼吸道
感染 !肺炎 !高烧以及脑血栓形成 !脑出血等有高热 !
神昏 !谵语等证候者 o疗效显著 o是国家首批公布的
中医急症必备中成药之一 ≈t  ∀黄芩苷 k¥¤¬¦¤¯¬±o
…≤l为清开灵注射液中含量最高的组分 o是唇形科
植物黄芩的主要活性成分 o具有抑菌抗炎 !清热解
毒 !保肝利胆和清除超声阴离子等多方面的作
用 ≈u  ∀为探索清开灵注射液的肝 !肺效应物质基
础 o本实验采用高效液相质谱联用法 k‹°≤ 2 ≥l对
黄芩苷在大鼠体内的代谢动力学过程进行研究 ∀
1 试验材料
1q1 仪器
美国 • ¤·¨µ¶公司 uy|s型高效液相色谱系统 o
±质谱检测器 o ¤¶¶¼±¬v1x工作软件 ∀旋涡振荡
仪 k上海第一医学院仪器厂 lo ∞×׏∞• ג∞⁄’
„Šu{x trts万天平 oŠus„ 低温高速离心机 o
#wvxu#
第 vu卷第 uv期
ussz年 tu月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo Œ¶¶∏¨ uv
⁄ ¦¨¨°¥¨ µo ussz
⁄≠{|2µ型电动玻璃匀浆机 ∀
1q2 药品与试剂
黄芩苷对照品 !内标芬氟拉明 k©¨±©¯∏µ¤°¬± o¨ƒƒl
均由中国药品生物制品检定所提供 o含量大于
||1|h ∀清开灵粉针剂 k贵州益佰制药股份有限公
司 o每支 uss °ªo批号 ussxsuszl∀甲醇为色谱纯 k美
国  µ¨®公司 lo甲酸 !三氟乙酸均为色谱纯 k质谱专
用 l∀
1q3 动物
kuss ? usl ª健康 ≥⁄大白鼠 o雌雄各半 o中南
大学湘雅二医院实验动物中心提供 o合格证号
≥≤÷Žk湘 lussv2sssv∀
2 方法
2q1 色谱条件
׫¨ µ°²≤t{色谱柱 kw1y °° ≅ uxs °°ox Λ°l∀流
动相 „为 xϕ甲酸水溶液 k含 s1tϕ三氟乙酸 lo流动相
…为甲醇 ~采用梯度洗脱程序调节流动相比例 os ∗ |1x
°¬±o„从 yxh线性过渡到 wuh o|1x ∗ tu °¬±o„从 wuh
回归到 yxh o流速 t1s °# °¬±pt ~柱温为 ws ε ∀
2q2 质谱条件
电喷雾正离子源 k∞≥Œn lo定量分析采用选择性
离子监测 k≥Œ• l模式 }…≤ µ / ζ为 uzt1woƒƒ µ / ζ为
uvu1x~取样锥孔电压 ys ∂ o喷雾毛细管电压 v ®∂ o离
子源温度 tts ε o去溶剂气温度 u{s ε ~放大倍数为
{ss∀
2q3 对照品溶液的配制
精密称取 …≤对照品 tw1u °ªo置 ux °量瓶
中 o用甲醇定容 o得 xy{1s Λª# °pt的对照品储备
液 o置 w ε 冰箱保存 o临用时稀释成所需浓度对照品
溶液 ∀精密称取芬氟拉明 tu1u °ªo置于 tss °量
瓶中 o用甲醇定容 o配制成 tuu1s Λª# °pt的内标
贮备液 ~临用时准确稀释 tss倍 o即得 t1uu Λª#
°pt的内标工作液 ∀
2q4 动物分组与给药
取 ys只大鼠 o随机分成空白组 ts只和实验组
xs只 o实验组按体重随机分成 x小组 ∀实验组大鼠
禁食不禁水 tu «后 o按 {ss °ª# ®ªpt剂量 k相当于
黄芩苷 tss °ª# ®ªpt l尾静脉注射清开灵粉针剂 o
给药溶媒为生理盐水 ∀空白组大鼠禁食不禁水 tu «
后 o给予同样体积的生理盐水 ∀
2q5 取样
分别于给药前 !给药后 tsousovsowxoysotuso
t{souwsovysow{s °¬±眼框取血后 o迅速断颈椎处死
大鼠 o取肝 !肺组织 o用 xs °°²¯ # pt磷酸二氢钠缓
冲盐水溶液 k³‹ y1xl洗去表面浮血 o用滤纸吸干水
分 !精密称重后 o立即放入 p {s ε 低温冰箱速冻 ∀
血样经肝素抗凝后 ov sss µ# °¬±pt离心 x °¬±后分
取出血浆 o置 p{s ε 冰箱中保存 ∀
2q6 样品预处理
测定前 o取出组织样品 o自然解冻后 o称重 o剪碎 o
用预冷的甲醇 k含 s1xϕ甲酸 l溶液按 t ªΒu ° 的¯比
例快速冰浴匀浆 ∀准确吸取 xss1s ˏ匀浆液置于
zxs1s ˏ塑料离心管中 o加入 tx1s ˏ内标工作液 o
涡旋振荡 u °¬±o超声 v °¬±o低温 ks ε lotx sss µ#
°¬±pt高速离心 ts °¬±后取上清液 o进样 ux1s ˏ∀
血浆经高速离心后取上清液 uss ˏo置于 t1x ° 塑¯
料离心管中 o加入 tx1s ˏ内标工作液 o混匀 o加入 t
°甲醇 o涡旋振荡 u °¬±o超声 v °¬±o低温 ks ε l
tx sss µ# °¬±pt高速离心 ts °¬±后取上清液 o进样
ux1s ˏ∀
2q7 分析方法
2q7q1 专属性考察 取空白血浆 !肝 !肺组织匀浆
液 o加入适量 …≤对照液 o配制成加药血浆及组织匀
浆液 o按样品处理方法操作后进样 ∀取空白血浆 !组
织匀浆液 o除不加内标外 o经同样处理后进样 ∀取实
际样品 o按样品处理方法操作后进样 ∀比较色谱图 ∀
2q7q2 标准曲线的建立 在空白肝组织匀浆液中
加入 …≤对照液 o准确配制成 xy1{ottv1{ouuz1xo
wxx1sot tvy1sou uzx1sox y{s1s ±ª# °pt系列肝
组织模拟样品 ∀取空白肺组织匀浆液中加入 …≤对
照液 o准确配制成 xy1{o ttv1{o uuz1xo wxx1so
uuzx1sow xxs1souu zxs1s ±ª# °pt的肺组织模拟
样品 ∀取空白血浆中加入 …≤对照液 o准确配制成
uuz1uo xy{1so t vys1so tt vys1so uu zus1so
w| zss1so|| wss1s ±ª# °pt的血浆模拟样品 ∀按
样品的处理方法操作 o进行分析 ∀以模拟样品中对
照品的质量浓度 Χ为横坐标 o对照品与内标峰面积
的比值 Α为纵坐标 o按照最小二乘法原则建立回归
方程 ∀
2q7q3 回收率测定 在空白血浆及组织匀浆中加
入 …≤对照液 o准确配制 …≤低 !中 !高 v个浓度的质
量控制样品各 x份 o同上处理方法操作 o记录各化合
物峰面积 ~以对照品溶液直接进样得到的峰面积为
对照 o分别计算得 …≤的萃取回收率 ∀每一浓度平
#xvxu#
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∂ ²¯qvuo Œ¶¶∏¨ uv
⁄ ¦¨¨°¥¨ µo ussz
行处理 x份 o用工作曲线计算浓度 o以实际浓度为对
照 o得方法回收率 ∀
2q7q4 精密度试验 同上配制低 !中 !高浓度的质
控样品 o按样品的处理方法平行操作 o于日内不同时
间处理 x份 o用工作曲线计算浓度 o考察方法日内精
密度 ~低 !中 !高浓度日内平行处理测定 x份 o连续测
定 v §o考察方法日间精密度 ∀
2q7q5 稳定性考察 同上配制浓度分别为 tt
vys1s ±ª# °pt血浆质控样品及 wxx1s ±ª# °pt
肝 !肺组织匀浆的质控样品 o置于 p {s ε 冰箱保存 o
分别于 sotsousovsoys §取出测其浓度 o求算 • ≥⁄~
取上述样品反复冻融 w次 o每次融化后测定其浓度 o
求算 • ≥⁄∀
3 结果
3q1 质量色谱图
试验条件下 o…≤oƒƒ的血 !肝 !肺组织的质量色
谱图 k图 t ∗ vl显示黄芩苷与内标芬氟拉明在各自
通道上无内源性杂质干扰 o色谱峰形良好 ∀
图 t血浆中黄芩苷 ktl!
芬氟拉明 kul的色谱图
„q空白血 ~…q空白血加标样 ~≤q实际血样
3q2 线性关系
…≤肝组织匀浆液在 xy1{ ∗ x y{s1s ±ª# °pt
线性良好 o回归方程 Α € t1ty ≅ tspv Χ p u1vs ≅
tspu oρ € s1||| {~ …≤ 肺组织匀浆液在 xy1{ ∗
uu zxs1s ±ª# °pt线性良好 o回归方程 Α € t1tt ≅
tspv Χ p w1yt ≅ tspu o ρ € s1||| y∀ …≤ 血浆在
uuz1u ∗ || wss1s ±ª# °pt线性良好 o回归方程 Α €
z1vy ≅ tspwΧ pz1tv ≅ tspu oρ€s1||| w∀
3q3 回收率与精密度
黄芩苷在血 !肝 !肺组织的萃取回收率稳定 o方
法回收率在 |sh ∗ ttsh o日内与日间 • ≥⁄  txh o
符合方法学要求 o见表 t∀
图 u 肝组织匀浆中黄芩苷 ktl!
芬氟拉明 kul的色谱图
„q空白肝组织匀浆 ~…q空白肝组织匀浆加标样 ~≤q实际肝组织匀浆
图 v 肺组织匀浆中黄芩苷 ktl!
芬氟拉明 kul的色谱图
„q空白肺组织匀浆 ~…q空白肺组织匀浆加标样 ~≤q实际肺组织匀浆
表 t 黄芩苷体内分析方法回收率和
精密度考察 kcξ ? σ, ν € xl
样品
质量浓度
r±ª# °pt
萃取回收率
rh
方法回收率
rh
日内精
密度 rh
日间精
密度 rh
血 xy{1s {y1x ? w1{ |y1u ? z1y u1y u1|
t tvy1s zz1{ ? t1| tsx1z ? v1v v1v {1w
w| zss1s {t1u ? t1s tss1v ? t1t x1x u1y
肝 ttv1{ zx1y ? {1{ tst1x ? y1v x1x z1{
wxx1s z|1u ? t1y tsw1z ? v1| v1s w1x
u uzx1s zs1x ? t1z tsz1u ? u1| v1| u1|
肺 ttv1{ zt1| ? w1x |{1w ? x1t x1t |1u
wxx1s {t1x ? u1y ||1x ? v1{ w1{ z1z
w xxs1s zy1v ? v1z tsw1u ? w1s u1z ts1x
3q4 稳定性
冰冻条件下 o…≤在血 !肝 !肺组织的 • ≥⁄分别
为 v1yh oy1uh oz1{h ~冻融条件下 o…≤在血 !肝 !
肺组织的 • ≥⁄分别为 u1vh ox1xh oz1uh ~均少于
tsh o表明黄芩苷对照品的血浆 !肝 !肺组织匀浆样
品在冰冻及冻融条件下稳定 ∀
3q5 采用 ‹°≤ 2 ≥检测血中黄芩苷的含量
在 tsousovsowxoysotusot{souwsovysow{s °¬±
所采 x只大鼠血浆中 …≤ 的平均含量分别为
#yvxu#
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⁄ ¦¨¨°¥¨ µo ussz
{| ytt1tyo zx s{y1y|o ww vzv1tto ty ss|1tuo
x swy1ywou uvv1suo|xy1utoyw{1vzoxtv1xsovw|1xz
±ª# °pt o时间 2浓度曲线见图 w∀
图 w 血中黄芩苷的时间 2浓度曲线
3q6 黄芩苷在 ≥⁄大鼠体内的药代动力学参数
采用 v°{z药代动力学程序对血药浓度随时间
变化的趋势进行拟合 o根据 „Œ≤最小 oΡ值最大原
则 o选择二室模型为其模拟模型 k权重参数 trχu lo
各参数见表 u∀
表 u ≥⁄大鼠静注清开灵后黄芩苷的
药动学参数 kcξ ? σ, ν € xl
参数 单位 数值
Α Λª# °pt t|| ? {
Α °¬±pt s1syu | ? s1ssx w
Β Λª# °pt t1z|z w ? s1uty x
Β °¬±pt s1ssv y ? s1sss u
κts °¬±pt s1sxw | ? s1ssx t
κtu °¬±pt s1ssz x ? s1sss w
κut °¬±pt s1ssw t ? s1sss u
ςk≤l k°ª# ®ªpt l# kΛª# °pt lpt s1w|y | ? s1st| u
τtrukΑl °¬± tt1s|{ t ? s1|vz t
τtrukΒl °¬± t|x1wu| z ? ts1xyt y
„˜≤ Λª# °pt # °¬± v y|z1y sws ? u{u1t u{x
≤k¶l k°ª# ®ªpt l# °pt # kΛª# °pt lpt s1suz u ? s1ssu t
3q7 采用 ‹°≤ 2 ≥检测肝组织中黄芩苷的含量 o
在 tsousovsowxoysotusot{souwsovysow{s °¬±所采
x只大鼠肝脏中 …≤ 的平均量分别为 u ys{1wwo
w zzy1y{oy ywt1tsots xzt1yuot v|x1vyovux1xwo
wvy1syoy|t1|wot t|t1{wovsv1zw ±ª# ªpt o肝脏中
黄芩苷时间 2浓度曲线见图 x∀
3q8 采用 ‹°≤ 2 ≥检测肺组织中黄芩苷的含量 o
在 tsousovsowxoysotusot{souwsovysow{s °¬±所采
x只大鼠肺脏中 …≤ 的平均量分别为 x{{s1yso
tt wxv1|yo tz ztw1uso vw tzy1wso uv uty1|so
us vwz1{yo| vww1{wot usz1tuowz{1tyotz{1{w ±ª#
ªpt o时间 2浓度曲线见图 y∀
4 讨论
图 x 肝组织中黄芩苷的时间 2浓度曲线
图 y 肺组织中黄芩苷的时间 2浓度曲线
静注清开灵后 o黄芩苷在大鼠血浆药时曲线符
合二室模型 o从药代动力学参数看出 }…≤进入大鼠
体内后快速分布 o分布相半衰期为 tt1ty °¬±o相对
而言 o消除较慢 o消除相半衰期达 t|s1vw °¬±∀这为
±Ž中 …≤迅速到达效应器官 o发挥疗效并维持较
长的作用时间提供了直接和定量的的实验依据 ∀
实验结果表明 o静脉注射清开灵后 o黄芩苷在肝
中浓度迅速上升 owx °¬±达峰 o最高为 ts xzt1yu ±ª
# ªpt o然后急剧下降 otus °¬±降至最低量 vux1xw
±ª# ªpt后 o开始缓慢回升 ovys °¬±时第 u次达峰 ∀
这些变化趋势表明 …≤进入体内后 o快速分布至肝
脏 o但随着肝脏对药物的代谢分解 o迅速消除 o后期
的双峰提示 …≤在大鼠体内可能存在一定程度的肝
肠循环 ≈v  ∀
静脉注射清开灵后 wx °¬±o黄芩苷在肺中的浓
度达最高 o同其在肝中分布规律相似 o但肺中最高含
量 kvw tzy1ws ±ª# ªpt l远高于肝中最高含量 o且其
消除速度较肝脏慢 o在 ys ∗ tus °¬±期间出现类似
平台期现象 ∀说明黄芩苷在肺组织中的局部浓度
高 o作用强度较大 o作用维持时间较长 ∀
黄芩是临床广泛应用的一味中药 o其性味苦寒 o
入肺 !胆 !胃 !大肠经 o有清热噪湿 !泻火解毒之功效 o
用于肺热咳嗽 !高热烦渴 !黄疸等 ∀黄芩苷是黄芩的
主要效应成分 o是黄芩及其制剂的主要质控指标成
分 o具有清热解毒 !抗微生物 !抗变态反应 !保肝利胆
#zvxu#
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等作用 ∀清开灵注射液为黄芩苷的复方制剂 o临床
用于治疗急慢性肝炎 !乙型肝炎 !上呼吸道感染 !肺
炎等 ∀故推论黄芩苷为清开灵的肝肺效应物质基
础 ∀本实验通过现代分析手段证明静注 ±Ž后 o大
量的黄芩苷很快分布至靶器官肺 !肝中 o与临床适应
症相符 ~也与 …≤传统的归经理论相符 ~确证了 …≤
为 ±Ž注射液的肝肺效应物质基础之一 ∀
黄芩苷化学性质不稳定 o分子结构中苷键易水
解 !邻二酚羟基易氧化 o反应在弱酸性条件下被抑
制 o在碱性及高温条件下被催化 ≈v  ~文献报道其在
有机溶剂中稳定 o在生物样品 k血浆 !磷酸缓冲盐的
组织匀浆液 l中不稳定 ∀为保证药物的稳定性 o取
样后立即放入 p {s ε 冰箱中保存 ∀组织样品处理
时采用快速冰浴匀浆法 o使用预冷的甲醇匀浆
液 ≈w  o且在甲醇匀浆液中加入 s1xϕ甲酸 o保持弱酸
性环境 ~血浆样品中加入 y倍的甲醇处理 ~所有样品
均采用低温高速离心 ∀经考察 o稳定性达到了生物
样品测定的要求 ∀
实验发现黄芩苷准分子离子峰无论是在 ∞≥Œ正
负源还是在 „°≤Œk大气压化学电离 l正负源条件下
响应均不强 o不能达到测定检测限要求 ~但 ∞≥Œ正源
条件下其脱去葡萄糖醛酸的碎片离子 uzt1ws不仅
稳定 o而且响应较强 ∀加大取样椎孔电压 o由于源内
碰撞 k≤Œ⁄lo…≤糖苷键更易断裂 o碎片离子峰信号
更强 o故本实验参考有关文献 ≈x  o…≤采用碎片离子
定量 o取样椎孔电压优化为 ys ∂ ∀
≈参考文献  
≈t  杨坚毅 o陈惠红 q清开灵注射液临床与药理研究进展 ≈ q中国
医院药学杂志 ousstoutk{l}w|wq
≈u  张喜平 o田 华 o程琪辉 q黄芩苷的药理作用研究现状 ≈ q中
国药理学通报 oussvot|kttl}tutuq
≈v  于波涛 o张志荣 o刘文胜 o等 q黄芩苷稳定性研究 ≈ q中草药 o
ussuovvkvl}ut{q
≈w  王雪峰 o刘 芳 o王永梅 o等 q小柴胡汤中黄芩苷在大鼠体内的
代谢动力学研究 ≈ q中药新药与临床药理 ousstotukul}{wq
≈x  刑 杰 o陈笑艳 o张淑秋 o等 q液相色谱 2电喷雾离子肼质谱法分
析大鼠尿样中的黄芩苷及其异构体 ≈ q质谱学报 ousswoux
kvl}tu|q
Πηαρµ αχοκινετιχ στυδψ ον βαιχαλιν οφ Θινγκαιλινγ ινϕεχτιον ιν ρατσ
÷Œ„’ ¤±tou o • „‘Š ƒ ±¨ªt o ¬‹∏¤±2§¨ t o ‹ „’ ÷∏2¼∏¤±t
(t. ΧλινιχαλΠηαρµ αχψ Λαβορατορψ, Σεχονδ Ξιανγψα Ηοσπιταλ, ΧεντραλΣουτη Υνιϖερσιτψ, Χηανγσηα wtsstt, Χηινα;
u. Χηανγσηα Ηεαλτη Σχηοολ, Χηανγσηα wtstss, Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε: ≥·∏§¼¬±ª·«¨ ° ·¨¤¥²¯¬¦³«¤µ°¤¦²®¬± ·¨¬¦²©¥¤¬¦¤¯¬± ²©±¬±ª®¤¬¯¬±ª¬±­¨¦·¬²± ¬± µ¤·o ·² ¶¨¤µ¦«©²µ¨ ©©¨¦·²µ
¶∏¥¶·¤±¦¨ ²©±¬±ª®¤¬¯¬±ª¬±­¨¦·¬²± ¬± √¬√²q Μετηοδ : ± ¬±ª®¤¬¯¬±ª¶·¨µ¬¯¨ ¬±­¨¦·¬²± ³²º§¨ µº¤¶ª¬√ ±¨ ¥¼ ¦¤∏§¤¯ √ ¬¨±o ·«¨ ± ¥¯²²§o ¬¯√ µ¨
¤±§ ∏¯±ªº µ¨¨ ¦²¯ ¯¨ ¦·¨§¬± √¤µ¬²∏¶·¬° o¨ ·«¨ ¦²±¦¨±·µ¤·¬²± ²©¥¤¬¦¤¯¬± ©µ²° ¶¤°³¯ ¶¨º µ¨¨ §¨ ·¨µ°¬± §¨¥¼ ‹°≤ 2 ≥q °«¤µ°¤¦²®¬± ·¨¬¦ 2¨
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≈责任编辑 刘  
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第 vu卷第 uv期
ussz年 tu月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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