全 文 :葛根素对脑缺血再灌注后核因子 ®¤³³¤
表达的影响
丁美萍 o封 菲 o胡海涛 3
k浙江大学 医学院 附属第二医院 神经内科 o浙江 杭州 vtsss|l
≈摘要 目的 }研究大鼠局灶性脑缺血再灌注后核因子 ®¤³³¤
kƒ2ϑ
l在时间和空间上表达的变化过程及葛
根素对其的影响 ~方法 }线栓法建立右侧大脑中动脉闭塞大鼠模型 o分别于缺血 |s °¬±后再灌注 uoyotuouwozu «o
缺血前 t «及随后每间隔 y «腹腔内给药 ∀大鼠在各时间点断头取脑 o测算脑梗死体积 o免疫组织化学方法和免疫
印迹法检测脑组织内 ƒ2ϑ
的表达 ∀结果 }大鼠缺血再灌注后 o免疫组化分析提示 ƒ2ϑ
从细胞浆向细胞内移位 o
核内表达水平在 y «开始明显升高 o在 uw «达到高峰 ozu «下降 o其脑梗死体积随着再灌注时间延长而增加 ∀葛根
素明显降低 ƒ2ϑ
在缺血再灌注后 uwozu «的表达及减小脑梗死体积 ∀结论 }脑缺血再灌注后 o脑梗死周边区域出
现 ƒ2ϑ
从胞浆至胞核的转位并伴表达增加 o葛根素可能通过抑制 ƒ2ϑ
的表达 o减轻缺血再灌注损伤 ∀
≈关键词 葛根素 ~缺血再灌注 ~核因子 ®¤³³¤
≈中图分类号 u{xqx ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukusszluv2uxtx2sw
≈收稿日期 ussy2ts2uz
≈基金项目 浙江省中医药管理局课题 kussw≤tstl
≈通讯作者 3 胡海涛 oר¯}ksxztl{zz{wzzxo∞2°¤¬¯}«∏«¤¬·¤²|y
«²·°¤¬¯q¦²°
脑缺血再灌注是一个复杂的病理生理过程 o再灌
注时的炎症反应促进了继发性脑损害 o是脑再灌注损
伤的主要原因之一 ∀核因子 ϑ
k±∏¦¯ ¤¨µ©¤¦·²µ®¤³2
³¤
oƒ2ϑ
l是一种广泛存在于细胞中具有多向性转
录调节作用的蛋白质因子 o对再灌注期间诱导表达的
诸多炎症介质编码基因具有转录调控作用 ≈t ∀本实
验采用线栓法建立大鼠右侧大脑中动脉闭塞模型 o观
察大鼠脑缺血再灌注后 ƒ2ϑ
在时间和空间上表达
的变化过程及葛根素对其表达的影响 ∀
1 材料
1q1 药物 葛根素注射液 k浙江康恩贝制药股份
有限公司 o批号 sxtssxo质量浓度 xs °ª# °pt lo
溶解于 xh葡萄糖液 o质量浓度为 v °ª# °pt用于
大鼠腹腔内注射 ∀
1q2 动物 成年健康雄性 ≥⁄大鼠 o合格证号
≥≤÷k浙 ussv2ssstlo体重 uxs ∗ vss ªo清洁度 µ
级 o浙江省医学科学院动物中心提供 ∀
1q3 试剂 小鼠抗大鼠 ƒ2ϑ
r°yx单克隆抗体
k美国 ≥¤±·¤≤µ∏·½公司提供 o工作浓度 tΒtsslo免疫
组化试剂盒 k∞ ¬¯√¬¶¬²±× ³¯∏¶试剂盒 o福建迈新公
司 los1xh的氯化三苯四唑氮 k××≤l溶液 o大鼠核蛋
白抽提试剂 k∞2°∞ ×核蛋白抽提 o°¬¨µ¦¨公司 l∀
1q4 仪器 用 §¨¥µ¤¬±u1s处理系统 k浙江大学医
学院神经生物学实验室提供 lo电泳及转膜装置 k美
国
2 ⁄公司 l∀
2 方法
2q1 动物模型制备及处理 采用随机数字表将其
中 tsu只大鼠随机分为 v组 o假手术组 vw只 o对照
组 vw只 o葛根素组 vw只 ∀每组按再灌注时间不同
再分为 uoyotuouwozu «共 x个亚组 o其中 uw «亚组
ts只 o其余各亚组各 y只 ∀用 tsh水合氯醛 vss °ª
# ®ªpt腹腔注射麻醉后 o按照
§¨¨ µ¶²±等 ≈u 的方法
制作脑缺血再灌注模型 o手术前后大鼠肛温维持在
kvz ? s1xl ε ∀缺血 |s °¬±后抽提栓线至颈外动
脉残端内进行再灌注 ∀葛根素组于缺血前 t «给予
葛根素注射液 k剂量 ys °ª# ®ªpt l腹腔内注射 o随
后每间隔 y «再次注射 o以维持有效血药浓度 o对照
组及假手术组给予等量生理盐水 ∀
2q2 免疫组织化学技术检测 ƒ2ϑ
的空间分布 uw
«亚组中各取 w只用于免疫组化 ∀大鼠以 wh多聚甲
醛液约 uss °经心脏灌注固定 o快速断头冰盘上取
脑置于 wh多聚甲醛中 w ε 固定 uw «~视交叉和其后
w °°处两点冠状切片 o片厚 w °°o常规脱水 !透明 !
浸蜡 !包埋 !切成 x Λ°厚的连续冠状石蜡切片 ∀石蜡
切片经常规脱蜡 !水化 !煮沸法修复 o过氧化氢阻断 o
滴加小鼠抗大鼠 ƒ2ϑ
r°yx单克隆抗体 o根据免疫
组化试剂盒说明书对切片标本进行操作 o予 ⁄≥显
#xtxu#
第 vu卷第 uv期
ussz年 tu月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo ¶¶∏¨ uv
⁄ ¦¨¨°¥¨ µo ussz
色 o自来水冲洗后苏木素复染 !脱水 !封片 o表达 ƒ2
ϑ
的阳性细胞为光镜下棕黄色物质 ∀
2q3 脑梗死体积测定 其余大鼠用 uss °生理盐
水经心脏灌流后快速断头后冰盘上取脑 o去除嗅球
和脑干 o连续冠状切片 o片厚 u °°∀取第 w脑片放
入液氮罐后转入 p {s ε 冰箱保存用于蛋白提取 o其
余脑片放入 s1xh的 ××≤溶液 ovz ε 孵育箱中孵育
vs °¬±后 o再以新鲜配制的 wh多聚甲醛中固定 uw
«∀摄片后采用 §¨¥µ¤¬± u1s处理系统 o计算每一脑
片正常侧及缺血侧脑半球红染 k未缺血 l的面积 o两
者相减得到矫正后的缺血面积 ∀面积乘以厚度 o并
迭加每片数据后得到脑梗死灶体积比 o采用单盲法 ∀
2q4 免疫印迹法检测大鼠脑组织中核内 ƒ2ϑ
°yx蛋白的表达 提取大鼠脑组织核蛋白 o用
µ¤§2
©²µ§法进行蛋白定量测定 ∀取样品加等体积的 u ≅
≥⁄≥凝胶加样缓冲液混合后 o以 us Λ蛋白量每泳
道上样 o经 tsh ≥⁄≥2°∞电泳后 o电转膜至
°∂ ⁄ƒ膜 oxh的脱脂奶粉封闭后 o膜片与一抗 k小鼠
抗大鼠 ƒ2ϑ
°yx单克隆抗体 lw ε 过夜 o洗涤后与
二抗 2辣根过氧化物酶交联物反应 o再经适当洗涤 o
用强化学发光试剂显色剂显色后胶片曝光 o扫描仪
对条带进行吸光度扫描 o用 ∏´¤±·¬·¼ ²± 软¨件对条带
进行数据分析 ∀
2q5 统计方法 结果用 cξ ? σ表示 o采用 ≥°≥≥ tt1s
统计软件包 o以 ²± 2¨º¤¼ ∂ 和 τ检验作差异的
显著性分析 ∀
3 结果
3q1 葛根素对缺血再灌注后大鼠脑组织的影响
对照组及葛根素组大鼠脑梗死体积均随再灌注时间
的延长而增加 o葛根素组与对照组相比 o再灌注 uw «
及 zu «有显著差别 o脑组织梗死体积有所减小 o见
表 t∀
表 t 各组大鼠脑梗死体积比及右 r左侧大脑半球体积比 kcξ ? σ, ν yl h
缺血再灌注时间
r«
假手术组
梗死体积比 右 r左半球体积比
对照组
梗死体积比 右 r左半球体积比
葛根素组
梗死体积比 右 r左半球体积比
u s ? s t1su ? s1su |1u ? u1u t1sv ? s1sx {1x ? u1u t1sv ? s1sy
y s ? s s1|{ ? s1sy tt1y ? u1t t1s{ ? s1sw ts1w ? u1{ t1s{ ? s1s{
tu s ? s s1|| ? s1su t{1v ? v1t t1s| ? s1s{ tx1v ? t1| t1s{ ? s1sv
uw s ? s t1st ? s1sv uy1z ? u1{ t1tu ? s1sz uu1y ? u1wtl t1ts ? s1sy
zu s ? s t1st ? s1st vy1x ? v1u t1tw ? s1ts vu1x ? u1xtl t1tt ? s1sy
注 }与对照组相比 tl Π s1sx
3q2 免疫组化检测结果 假手术组及对照组和葛根
素组的左侧大脑半球 o免疫组化显示 ƒ2ϑ
多存在于
细胞浆内 o神经元细胞和神经胶质都有表达 ∀而对照
组和葛根素组的右侧大脑半球缺血周边区域在缺血再
灌注后均出现 ƒ2ϑ
从细胞浆移位于细胞核内 o葛根
素组核内的表达比对照组明显减少 o见图 t∀
3q3 免疫印迹法检测葛根素对缺血再灌注后 ƒ2ϑ
r
°yx蛋白表达的影响 假手术组仅见微量 ƒ2ϑ
亚基
°yx蛋白的表达 o各时间点均无明显差异 ∀对照组及葛
根素组在缺血再灌注 uw «内随时间再灌注时间延长
°yx蛋白表达显著增多 kΠs1stlo再灌注 zu «其表达
较 uw «表达明显减少 ∀葛根素组与对照组比较 o°yx
蛋白的表达在再灌注 uw «和 zu «显著减少 k分别为
Πs1sxoΠs1stlo见图 uo表 u∀
3q4 脑梗死体积与脑水肿和 ƒ2ϑ
表达的相关性
脑梗死体积与脑水肿 kρ s1y|oν vsoΠ s1stl
以及脑梗死体积与 ƒ2ϑ
表达水平 kρ s1zxoν
vsoΠ s1stl之间有显著的相关性 ∀
图 t 各组大鼠脑皮质 ƒ2ϑ
的表达
q假手术组再灌注 uw «o大脑皮质可见棕黄色颗粒多位于胞
浆 ~
q对照组再灌注 uw «o缺血区域周边皮质可见棕黄色颗粒多位
于胞核内 ~≤q葛根素组再灌注 uw «o缺血区域周边皮质可见棕黄色
颗粒在胞浆 !胞核都有分布
#ytxu#
第 vu卷第 uv期
ussz年 tu月
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Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo ¶¶∏¨ uv
⁄ ¦¨¨°¥¨ µo ussz
图 u 免疫印迹法检测各组大鼠核内 ƒ2ϑ
r°yx蛋白表达
q假手术组 ~
q对照组 ~≤q葛根素组
4 讨论
本研究结果显示 oƒ2ϑ
在大鼠脑缺血再灌注
后 u «开始表达增加 oy «明显增高 ouw «达到高峰 o
zu «后开始减少 o这与有关学者的报道一致 ≈v ∀脑
梗死体积和脑水肿的增加与 ƒ2ϑ
的表达有显著
的相关性 o提示了 ƒ2ϑ
在再灌注损伤中起重要作
用 ∀
ƒ2ϑ
是一种具有多向性转录调节作用的蛋白
质因子 o具有和某些基因启动子区固定核苷酸序列
k即 ϑ
位点 l结合而启动基因转录的功能 ≈w ∀诸多
表 u 各组大鼠不同时间点核内 ƒ2ϑ
r°yx蛋白 kΑl表达 kcξ ? σ, ν yl
组别
剂量
r°ª# ®ªpt
再灌注时间
u « y « tu « uw « zu «
假手术 p s1swu | ? s1ssu t s1svt s ? s1ssw u s1swx x ? s1sst y s1sv{ x ? s1ss{ t s1svt | ? s1ssw w
对照 p s1sv| x ? s1ssy | s1szs t ? s1ss| ttl s1twz | ? s1stv {tl s1vvu w ? s1sts utl s1t{| t ? s1sux utl
葛根素 ys s1swv { ? s1ss{ y s1szu | ? s1ssu z s1tu| t ? s1ss{ | s1vss { ? s1su{ vul s1tt| z ? s1stz vvl
注 }与假手术组比较 tl Π s1st~与对照组比较 oul Π s1sxovl Π s1st
炎症介质编码基因的增强子或启动子上多存在 ϑ
位
点 o并受 ϑ
的转录调控 ∀目前比较明确的受 ϑ
调
控的靶基因包括细胞因子 !急性期反应蛋白 !黏附分
子 !巨噬细胞集落刺激因子 !一氧化氮合酶 !单核细胞
趋化蛋白 ≤°2tr∞等 ≈x ∀研究发现 oƒ2ϑ
也存在
于脑血管内皮细胞 !神经细胞和胶质细胞中 o与脑缺
血及再灌注损伤机制密切相关 ∀再灌注时的炎症反
应是脑再灌注损伤的主要原因之一 o在炎症反应中
ƒ2ϑ
的活化是一个中心环节 ≈y ∀ ƒ2ϑ
活化后促
进单核细胞分泌 ׃Α和 2t增多 o而这两个细胞因
子又都是 ƒ2ϑ
激活剂 o也可进一步增加其他细胞
因子如前炎症因子 2yo2{等分泌 o引起所谓的级
联反应 ∀ ƒ2ϑ
的活化可促使黏附分子 !即早基因 !
细胞表面受体和细胞因子表达 ∀局部微血管内皮细
胞和白细胞表面黏附分子的数量和功能上调 o可造成
细胞向缺血区聚集并导致微血管再闭塞 ∀ ƒ2ϑ
与
√• ƒ启动子有结合位点 o调控 ∂ • ƒ的表达 o能促进
血小板的活化与内皮细胞间的黏附 ≈z ∀本实验发现
缺血再灌注后大鼠缺血区周边皮质及纹状体区 ƒ2
ϑ
从胞浆转移至胞核内 o并且证实其表达量在再灌
注后 y «较明显地升高 o于 uw «达到高峰 o之后有所
下降 o相应时间的脑梗死体积显著增加 o予以葛根素
处理后 oƒ2ϑ
表达减少 o梗死体积缩小 o表明 ƒ2ϑ
参与了脑缺血再灌注损伤 ∀
葛根素是从葛根中提取的一种异黄酮类化合
物 o目前已在临床上广泛地应用于缺血性脑血管病
的治疗 ∀很多研究证实 o葛根素具有扩张脑血管 o改
善微循环 o抗血小板聚集 o从而降低血液黏滞度以及
抗氧自由基等多重途径起到脑保护的作用 ≈{ ∀本
研究表明 o葛根素在脑缺血再灌注后 uwozu «缺血
侧 ƒ2ϑ
表达量显著降低 o脑梗死体积减小 o表明
葛根素可能通过抑制 ƒ2ϑ
的活化和炎症反应起
到减轻缺血再灌注损伤 ∀
≈参考文献
≈t º¤¦®¤ o «²∏ • o «¤±ª≠ o ·¨¤¯q §¨²¬ ª¨ ±¨·«¨ µ¤³¼ ©²µ
¬¶¦«¨ °¬¤rµ¨³¨ µ©∏¶¬²± ¬±∏µ¼ ²©·«¨ ¬¯√ µ¨µ¨§∏¦¨¶°t ¤±§ƒ2®¤³2
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第 vu卷第 uv期
ussz年 tu月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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≈{ 潘洪平 o杨嘉珍 o莫祥兰 o等 q葛根素注射液对急性脑缺血模型大鼠 脑细胞损伤的保护作用 ≈ q中国中药杂志 oussxovskyl}wxzq
Εφφεχτσ οφ πυεραριν ον εξπρεσσιον οφ νυχλεαρ φαχτορ καππαΒ
αφτερ χερεβραλισχηεµ ια/ρεπερφυσιον ιν ρατσ
⁄ ¬¨2³¬±ªo ƒ∞ ƒ ¬¨o ¤¬2·¤²
(Τηε Σεχονδ Αφφιλιατεδ Ηοσπιταλ, ∆επαρτµ εντ οφΜεδιχινε, Ζηεϕιανγ Υνιϖερσιτψ, Ηανγζηου vtsss|, Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε: ײ¬±√ ¶¨·¬ª¤·¨·«¨ ¤¦·¬√¤·¬²± ²©±∏¦¯ ¤¨µ©¤¦·²µ®¤³³¤
kƒ2ϑ
l ¤±§·«¨ ¬±©¯∏¨ ±¦¨ ²©³∏¨ µ¤µ¬± ²± ¬·¤©·¨µ
¦¨µ¨¥µ¤¯ ¬¶¦«¨ °¬¤2µ¨³¨ µ©∏¶¬²± ¬± µ¤·¶q Μετηοδ : ≤ µ¨¨¥µ¤¯ ¬¶¦«¨ °¬¤2µ¨³¨ µ©∏¶¬²± ¬±∏µ¼ º¤¶¬±§∏¦¨§¥¼ |s °¬± ²©°¬§§¯¨¦¨µ¨¥µ¤¯ ¤µ·¨µ¼
k ≤l ²¦¦¯∏¶¬²± ¤±§©²¯ ²¯º §¨¥¼ uo yo tuo uwo zu « µ¨³¨ µ©∏¶¬²±q °∏¨ µ¤µ¬± ²µ¶¤¯¬±¨º¤¶¬±·µ¤2³¨ µ¬·²± ¤¨¯ ¼¯ ¬±¨¦·¨§t« ¥¨ ©²µ¨ ≤
²¦¦¯∏¶¬²± ¤±§·«¨ ± ·«¨ §µ∏ª¶º µ¨¨ ¤§°¬±¬¶·¨µ¨§ ²±¦¨ √¨ µ¨¼ ¶¬¬ «²∏µ¶q ׫¨ ¬±©¤µ¦·√²¯∏°¨¤±§¥µ¤¬± §¨¨ °¤ º µ¨¨ §¨ ·¨µ°¬± §¨ ¥¼ ××≤
¶·¤¬±q ¨√¨¯ ²©ƒ2ϑ
°yx ¶∏¥∏±¬·º¤¶§¨ ·¨µ°¬± §¨¥¼ ¬°°∏±²«¬¶·²¦«¨ °¬¶·µ¼ ¤±§º ¶¨·¨µ± ¥¯²·q Ρ εσυλτ: °°∏±²«¬¶·²¦«¨ °¬¶·µ¼ µ¨√ ¤¨¯ §¨
·«¨ ·µ¤±¶¯²¦¤·¬²± ²©ƒ2ϑ
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׫¨ µ¨ º¤¶¤ §¨ ¦µ¨¤¶¨ ·µ¨±§¬± ¥µ¤¬± ¬±©¤µ¦·√²¯∏°¨¥¨ ·º¨¨ ± ³∏¨ µ¤µ¬± ¤±§¦²±·µ²¯q Χονχλυσιον: ƒ2ϑ
¬¶·µ¤±¶¯²¦¤·¨§¤±§¬·¶¯¨ √¨¯ ¬¶
¬±¦µ¨¤¶¨§¤©·¨µ¬¶¦«¨ °¬¤2µ¨³¨ µ©∏¶¬²±q °∏¨ µ¤µ¬± °¤¼ ¤·¨±∏¤·¨·«¨ ¬¶¦«¨ °¬¤2µ¨³¨ µ©∏¶¬²± ¬±∏µ¼ ·«µ²∏ª«¬±«¬¥¬·¬²± ²©ƒ2ϑ
¤¦·¬√¤·¬²±q
[ Κεψ ωορδσ] ³∏¨ µ¤µ¬±~ ¬¶¦«¨ °¬¤2µ¨³¨ µ©∏¶¬²±~ ±∏¦¯ ¤¨µ©¤¦·²µ®¤³³¤
≈责任编辑 古云侠
≈收稿日期 ussy2tu2ts
≈通讯作者 3 孙蓉 oר¯}ksxvtl{u|w|{wvoƒ¤¬}ksxvtl{{{zxt|zo∞2°¤¬¯}¶∏±µ²±ªvtu uyvq± ·¨
芍药苷对大鼠全脑缺血模型的影响
孙 蓉 t3 o衣银萍 u o吕丽莉 t o张作平 u o孙 虎 t o刘国卿 v
ktq山东省中医药研究院 o山东 济南 uxsstw~
uq济南杏林生物技术有限公司 o山东 济南 uxsstw~
vq中国药科大学 药理教研室 o江苏 南京 utsss|l
≈摘要 目的 }观察芍药苷对脑缺血后再灌流期间血脑屏障及神经病理改变的影响 ∀方法 }采用四血管阻断
kw∂ l全脑缺血再灌流损伤模型 o对模型动物给予芍药苷高 !中 !低剂量 k分别为 usotsox °ª# ®ªpt l静脉注射 o并
设假手术组 o模型组 o阳性对照灯盏花素组 ∀对大鼠神经行为学 o缺血区脑组织超氧化歧化酶 k≥⁄lo丙二醛
k ⁄l含量 o透射电镜检查 o血脑屏障通透性 k
lo脑组织兴奋性氨基酸 k∞l含量进行检测 ∀结果 }芍药苷对
w∂ 完全性脑缺血模型有明显的保护作用 ~芍药苷可明显增加大鼠脑组织 ≥⁄含量 o降低 ⁄含量 o减轻脑缺血
对脑组织造成的氧化应激损伤 ~芍药苷能显著改善细胞核 !核周质 !线粒体 !髓鞘的病理改变 o对脑缺血发挥保护作
用的形态学基础 ~芍药苷能显著减轻缺血 !缺氧造成的 ∞含量增加 o抑制 ∞所导致的兴奋性神经毒性 ∀结论 }
芍药苷具有显著的保护脑缺血后脑水肿 !脑组织氧化应激损伤 !细胞超微结构病变 !血脑屏障作用 o其保护机制与
抑制细胞内钙离子超载 !抗自由基 !降低 ∞含量有关 ∀
≈关键词 芍药苷 ~脑缺血再灌注损伤 ~血脑屏障
≈中图分类号 u{xqx ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukusszluv2uxt{2sx
#{txu#
第 vu卷第 uv期
ussz年 tu月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo ¶¶∏¨ uv
⁄ ¦¨¨°¥¨ µo ussz