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Advances on biological activities of coumarins

香豆素类化合物生物学活性研究进展



全 文 :香豆素类化合物生物学活性研究进展
张韶瑜t o孟 林t o高文远u 3 o宋乃宁t o贾 伟v o段宏泉t
kt1 天津医科大学 o天津 vssszs ~u1 天津大学 药物科学与技术学院 o天津 vssszu ~
v1 上海交通大学 药学院 o上海 usssvsl
≈摘要  综述了近 ts年来香豆素类化合物有效成分及生物学活性的研究进展 ∀香豆素是自然界很重要的一
大类天然有机化合物 o实验研究发现香豆素类化合物具有抗 ‹Œ∂ !抗癌 !降压 !抗心律失常 !抗骨质疏松 !镇痛 !平喘
及抗菌等多方面生物学活性 ∀因此 o完善香豆素类化合物提取分离工艺 o寻找有效的先导化合物 o合成并筛选出高
效低毒的香豆素类衍生物已成为药物研发工作的重要方向之一 ∀
≈关键词  香豆素 ~生物学活性 ~有效成分
≈中图分类号  • u{w qt ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukussxlsy2swts2sx
≈收稿日期  ussw2sx2ts
≈通讯作者  3 高文远 oר¯ }ksuul{zwst{|x o∞2°¤¬¯}³«¤µ°ª¤² ƒ
·­∏1 §¨∏1¦±
香豆素k¦²∏°¤µ¬±l化学名称 }u‹2t2¥¨ ±½²³¼µ¤±2u2
²±¨ o即苯并 Α2吡喃酮 o或 t ou2苯并 Α2吡喃酮 ∀香豆
素可看作是邻羟基肉桂酸的内酯 o具芳香气味 ∀广
泛存在于芸香科 !伞形科 !菊科 !豆科 !瑞香科 !茄科
等高等植物中 o在动物及微生物代谢产物中也有存
在 ∀根据环上取代基及其位置的不同 o常将香豆素
分为简单香豆素 !呋喃香豆素 !吡喃香豆素和其他香
豆素等 ∀研究表明 o香豆素类化合物具有明显的生
物学活性 o如 }抗 ‹Œ∂ !抗癌 !对心血管的影响 !抗炎
及平滑肌松弛 !抗凝血等 ∀作者主要综述香豆素类
化合物有效成分及其生物学活性的研究进展 ∀
1 天然香豆素类有效成分及其生物学活性
生物学活性研究表明 o从天然药物中分离得到
的香豆素类化合物具有抗 ‹Œ∂ !抗癌 !降压 !抗心律
失常 !抗骨质疏松 !镇痛 !平喘及抗菌等k见表 tl多
方面的生物学活性k部分成分结构见图 tl ∀
„Œ⁄≥k获得性免疫缺陷综合症l是由 ‹Œ∂2tk人
类免疫缺陷病毒l所引起的一种免疫和中枢神经系
统退化性疾病 ∀经过多年的努力 o¦¤¯¤±²¯¬§¨ ≈t ou 和
¬±²³«¼¯ ∏¯°≈v 等一系列香豆素类化合物先后从天然
产物中分离出来 o体外实验表明 o天然 ¦¤¯¤±²¯¬§¨ 和
¬±²³«¼¯ ∏¯°香豆素对 ‹Œ∂2t2• × 具有高度特异性 ∀
°¤·¬¯≈w 等人总结了天然 ¦¤¯¤±²¯¬§¨ 和¬±²³«¼¯ ∏¯°香豆
素及其类似物的构效关系并发现 }≠ 二氢吡喃醇环
≤2ts和 tt两个甲基的立体化学结构至关重要 o当两
者处于二氢吡喃醇环的反式双直立位时活性最强 o
具有这种构型的化合物有 ¦¤¯¤±²¯¬§¨ „和 …~¬±²³«¼¯2
∏¯° …和 ° ~¦²¶·¤·²¯¬§¨ 和¶²∏¯¤·µ²¯¬§¨ ∀  tu2羟基的构
型及取代对活性也有较大影响 o具有 tu Β2羟基化合
物的活性大于 Α构型的异构体 ∀ ≈香豆素内酯环开
环或吡喃环结构改变的化合物活性几乎消失 ∀
¦¤¯¤±²¯¬§¨ „是目前抗 „Œ⁄≥的热点先导物 o美国正在
试用于临床研究 o并且有可能成为治疗 „Œ⁄≥的新一
代非核苷酸类药物k见表 tl ∀
经研究表明 o多种具抗癌活性的天然香豆素类
化合物已从植物中分离出来 o例如 }¬½∏±²≈x 等人从
Ανγελιχα εδυλισ中分离出 y种具有抗癌作用的角形呋
喃香豆素 o其中的 §¨∏¯¬¶¬± ∏的抑癌作用最强 o经进
一步分析表明 o此 y种香豆素的抗癌作用可能是在
于 vχ和 wχ位上的酯基 ∀Œ·²¬ª¤º¤≈y 等人对从 Χαλο2
πηψλλυµ Ινοπηλλυµ 中分离出的 ts种 w2苯基香豆素进
行了抗癌活性研究 o这些化合物对 ∞³¶·¨¬±2…¤µµ病毒
都显示出较好的活性 o表明该类结构中的某些化合
物可能发展成为有价值的抗癌药物的先导化合物
k见表 tl ∀
天然香豆素类化合物对心血管作用的机制主要
是基于其钙离子拮抗剂的作用 o具有心血管活性的
天然香豆素可抑制钙离子经钙通道进入细胞 o从而
产生以下 v个方面的生物学作用 }≠降压 ∀如 ∆αυ2
χυσ Χαροτα及白花前胡香豆素类化合物 ⁄≤2u o⁄≤2v
及 °§2Œ¤可剂量依赖性地降低实验动物的主动脉
#stw#
第 vs卷第 y期
ussx年 v月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂²¯1vs oŒ¶¶∏¨ y
¤µ¦«oussx
压 ∀ 负性肌力作用 ∀如 }茵陈蒿及白花前胡中的
二甲氧基香豆素及前胡香豆素可提高实验动物的心
肌顺应性 ∀ ≈抗心律失常 ∀如蛇床子中的花椒毒酚
可对抗诱发性室性心律失常k见表 tl ∀
天然香豆素还具有诸多其他方面的生物学活
性 ∀如 }蛇床子中的总香豆素和蛇床子素可显著地
对抗模型动物的类固醇性骨质疏松并具有补肾壮阳
作用k见表 tl ∀
图 t 香豆素类成分的化学结构
#ttw#
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂²¯1vs oŒ¶¶∏¨ y
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表 t 天然产物中抗 ‹Œ∂ !抗癌及其有心血管活性和其他生物学活性的香豆素类成分
香豆素类有效成分 植物来源 生物学活性特点 参考文献
¦¤¯¤±²¯¬§¨ „ktl Χαλοπηψλλυµ ινοπηψλλυµ 对 ‹Œ∂2t2• ×具有抑制作用和高度的专一性 ≈t ou 
¦¤¯¤±²¯¬§¨ …kul
¦¤¯¤±²¯¬§¨ ƒkxl
¬±²³«¼¯ ∏¯°¶…kvl Χ1 ινοπηψλλυµ 可抑制 ‹Œ∂2• × oŒ≤xs分别为 v{ otv{ ±°²¯#pt ≈v 
¬±²³«¼¯ ∏¯°¶°kwl
¶²∏¯¤·µ²¯¬§¨ kyl Χ1 τεψσµαννιι 对 ‹Œ∂2t2• ×的抑制作用更强 oŒ≤xs为 s1vw Λ°²¯#pt o且具有高度 ≈z 
的专一性
¶∏®¶§²µ©¬±kzl Λοµατιυµ συκσδορφιι 能明显抑制 ‹Œ∂ 在 ‹|淋巴细胞中的复制 ≈w 
Ανγελιχα µοριι
·¶¦«¬°ª¤±¬¦ ¶¨·¨µ„k{l Πρανγοστσχηιµγανιχα 具有抗 ‹Œ∂ 活性 ≈{ 
·¶¦«¬°ª¤±¬¦ ¶¨·¨µ…k|l
·¶¦«¬°ª¤±¬¦ ¶¨·¨µ≤ktsl
y2ku2甲氧基 o顺2乙烯基l Φιχυσ χαριχα 经体外活性检测 o均具有明显的抗表皮癌 !抑制人胃癌 …Š≤2{uv ≈| 
z2甲基吡喃香豆素kttl o 瘤株和人结构癌 ‹≤×细胞瘤活性
补骨酯素ktul o佛手柑内酯
y oz2二甲氧基香豆素ktvl Αρτεµισια αργψι 在不同浓度茵陈素作用下 o肿瘤细胞的形态有明显变化 o表现为 ≈ts 
k茵陈素l 凋亡小体增加 !核分裂相减少 o从而抑制癌瘤生长 o××实验显示 o
其抑制率随药物浓度的增高而增高
¦¤¯²¦²∏°¤µ¬± „ktwl Χ1 ινοπηλλυµ 对 ∞…∂ 显示出较好的抑制活性 ≈y 
x2kw2«¼§µ²¬¼2³«¨ ±¨ ·«¨ ±¼¯ l Μονοτεσ ενγλερι 具有细胞毒性活性以抵抗肿瘤细胞 ≈tt 
2w oz2§¬°¨ ·«²¬¼¦²∏°¤µ¬±ktxl
∏°¥¨ ¬¯©¨µ²±¨ ktyl o Τορδψλιυµ απυλυµ 剂量依赖性地延长 ‘≥≤≤2‘y瘤株细胞的 Št期 o同时缩短 ≥期 ≈tu 
¬¶²¬°³¨µ¤·²µ¬± o¨·¦1 及 Šu 期
¬¶²§¬¶³¤µ„ktzl o Χ1 δισπαρ 对 Ž…细胞显示出细胞毒性活性 ≈y 
§¬¶³¤µ¬±²¯ ⁄kt{l o
§¬¶³¤µ³µ²³¼¯¬±²¯ …kt|l o
§¬¶³¤µ¬±²¯ …kusl
§¨∏¯¬¶¬±∏kutl等 y种角形 Ανγελιχα εδυλισ 当含量为 xs Λª#°pt时 o此 y种化合物都具有强烈的抑制作用 o ≈x 
呋喃香豆素 其中 §¨∏¯¬¶¬±∏的抑制作用最强
¦¯¤∏¶¯¤¦·²±¨ „ ∗  Χλαυσενα εξχαϖατα 除 Š外 o其余化合物对 ×°„诱导的 •¤­¬细胞系 ∞…∂2∞„活性均有 ≈vz 
抑制作用 o其中 ≤对肿瘤生长的抑制作用最强
前胡香豆素 Πευχεδανυµ πραερυπτορυµ 可改善肾血管性高血压左心室肥厚大鼠心脏舒张功能 o提高心肌 ≈tv 
顺应性 o降低心肌胶原含量
香豆素苷化合物 ∆αυχυσ χαροτα 可剂量相关地降低麻醉大鼠的动脉压 o此作用可能是抑制钙离子 ≈tw 
⁄≤2u及 ⁄≤2v 经钙通道进入细胞的结果
vχ2当归酰氧基2wχ2 Π1 πραερυπτορυµ 剂量依赖性地增加冠脉血流量 o减少主动脉压k „°l o§³r§·°¤¬!率 ≈tx 
乙酰氧基2vχ owχ2双 压积k• °°l及全身血管阻力 o并加快心率 o结果表明 °§2Œ¤为钙通道
氢邪蒿内酯k°§2Œ¤l 阻滞剂
花椒毒酚kuul Χνιδιυµ µοννιερι 对氯仿诱发的小鼠室颤 !氯化钙诱发的大鼠室颤均有明显的防治 ≈ty 
作用 o可治疗乌头碱诱发的大鼠心律失常
二甲氧基香豆素 Αρτεµισια αργψι 抑制猫心肌收缩及舒张功能 ≈tz 
总香豆素k×≤ƒ≤l Χνιδιυµ µοννιερι 通过抑制破骨细胞的形成而减少骨质的丢失 o促进成骨细胞的增 ≈t{2ux 
殖而促进骨胶原的合成 o能有效防治类固醇性骨质疏松 ~有明显抗
炎作用
蛇床子素k’¶·l和总香 Χ1 µοννιερι 对模型鼠有补肾壮阳作用 ~保护和增强腺垂体2肾上腺皮质轴的 ≈uy2u| 
豆素k× µ¨l 功能 ~提高肾阳虚大鼠的腺垂体2甲状腺轴的功能 ~增强肾阳虚小鼠
的免疫功能
花椒毒酚 Χ1 µοννιερι 具有明显的镇痛作用 o能抑制醋酸引起小鼠的扭体反应 ≈vs 
胀果甘草素甲kuvl Γλψχψρρηιζα υραλενσισ 具有很强的清除 ’ p#u 的作用 ≈vt 
总香豆素 Πσοραλεα χορψλιφολια 对过敏性和组胺性哮喘的潜伏期均有显著的延长作用k Π s1st o ≈vu 
Π s1sxl o显著降低动物的死亡率k Π s1sxl
佛手柑内酯kuwl ~欧前 Ηεραχλευµ χανδιχανσ 有较强的皮肤光敏作用 o可用于治疗白癜风及银屑病 ≈v{ 
胡素kuxl ~{2香叶氧基补
骨酯素kuyl ~当归素kuzl ~
y oz2二甲氧基香豆素 Χψατηυλα οφφιχιναλισ 可抵抗内毒素诱导的急性肾功能衰竭k„• ƒl ~为 Αt受体和 ‹t受 ≈vv ovw 
体的竞争性拮抗剂 o并能抑制内钙释放
{2甲氧基补骨酯素ku{l Ρυτα γραϖελοενσ 对腐生镰孢 !番茄棘壳孢菌 !绿色木霉 !根串珠霉和大丽花轮枝 ≈vx 
x2甲氧基补骨酯素 孢菌等菌株具有抗真菌活性
w2羟基香豆素ku|l
花椒毒素 Ρ1 γραϖεολενσ 延缓细胞有丝分裂 ≈vx 
y oz2二甲氧基香豆素 Α1 αργψι 为茵陈蒿汤的利胆有效成分 o并有抗肝损伤的作用 ≈vy 
#utw#
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂²¯1vs oŒ¶¶∏¨ y
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2 讨论
综上所述 o香豆素类化合物具有多方面明显的
生物学活性 o尤其在抵抗当今危害人类健康的顽症2
„Œ⁄≥和肿瘤方面 o寻找有效的天然药物 o并对其活
性成分进行深入研究 o更显得尤为重要 ∀然而目前
还有相当多的香豆素类有效成分的生物学活性机制
并不十分清楚 o并且对诸多生物学活性尚未能建立
理想的动物模型 o所以许多香豆素类化合物的体内
活性未能得到有效评价 ∀因此 o对此类化合物的生
物学活性机制进行深入探索 o并建立合理有效的动
物模型势在必行 ∀
我国拥有极其丰富的植物资源 o其中香豆素类
化合物由于分子量小 !合成相对简单 !生物利用度高
等优点 ∀所以应以此为基础 o改进和完善香豆素有
效成分的提取 !分离及纯化的方法 o对不同种属的天
然药物进行开发 o从而形成较为成熟的特色化提取
分离工艺 ∀同时 o对所分离纯化得到的香豆素单体
化合物进行生物学活性的广泛研究及筛选 o寻找高
效低毒的先导化合物 o在此基础上进一步挖掘同类
化合物的构效关系 o以构效关系为指导 o合成并筛选
出更为高效低毒的香豆素类衍生物 o从而为更多难
治性疾病带来希望 ∀
≈参考文献 
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¬¶²¯¤·¨§©µ²° Χαλοπηψλλυµ λανιγερυµ ¤±§ Χαλοπηψλλυµ τεψσµαννιι1
Νατ Προδ ot||y ox| }zxw1
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Χηεµ Πηαρµ Βυλλousst ow|kzl }{zz1
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ussx年 v月
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Νατ Προδ ousss oyv }tut{1
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Αδϖανχεσ ον βιολογιχαλ αχτιϖιτιεσ οφ χουµαρινσ
‹„‘Š ≥«¤²2¼∏t o ∞‘Š ¬±t oŠ„’ • ±¨2¼∏¤±u o≥’‘Š ‘¤¬2±¬±ªt oŒ„ • ¬¨v o⁄˜„‘‹²±ª2 ∏´¤±t
(t1 Τιανϕιν Μεδιχαλ Υνιϖερσιτψ, Τιανϕιν vssszs , Χηινα ;
u1 Τηε Χολλεγε οφ Πηαρµαχευτιχαλ ανδ Βιοτεχηνολογψ, Τιανϕιν Υνιϖερσιτψ, Τιανϕιν vssszu , Χηινα ;
v1 Σχηοολ οφ Πηαρµαχψ, Σηανγηαι ϑιαο Τονγ Υνιϖερσιτψ, Σηανγηαι , usssvs , Χηινα )
[ Αβστραχτ] ׫¬¶³¤³¨µµ¨√¬¨º §¨·«¨ ¤§√¤±¦¨¶²± ©¨©¨¦·¬√¨ ¦²±¶·¬·∏¨±·¶¤±§ ¥¬²¯²ª¬¦¤¯ ¤¦·¬√¬·¬¨¶²© ¦²∏°¤µ¬±¶¬± µ¨¦¨±··¨± ¼¨ ¤µ¶1
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≈责任编辑 李 禾 
≈收稿日期  ussw2s{2sx
≈通讯作者  3马 oר¯ }kstslywstwwtt2uwty
中医药在妇女围绝经期综合征治疗方面的优势
马 t 3 o李连达u o张丽娟v
kt1中国中医研究院 o北京 tsszss ~
u1中国中医研究院 西苑医院 o北京 tsss|t ~
v1内蒙古满洲里铁路医院 o内蒙古 满洲里 sutwssl
≈摘要  中医历代医家对围绝经期综合征出现的诸类证候 o依其临床表现的侧重不同 o将其归属于多种疾病
中 ∀因肾气渐衰 o冲任二脉虚少 o天癸渐竭 o体内阴阳二气不平衡 o脏腑气血失调所致 ∀辨证论治分为肾阴虚 !肾阳
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第 vs卷第 y期
ussx年 v月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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