全 文 ：#综述#
药物筛选模型和技术
及其在中药活性成分研究中的应用
张志琪 o张延妮 o田振军
k 陕西师范大学 o陕西 西安 ztssyul
≈摘要 现代生物技术的发展和药物作用靶标的揭示 o为中药活性成分的研究提供了新的技术和手段 ∀本文
就整体动物模型 !受体模型和分子生物色谱 !细胞模型和细胞膜色谱 !基因芯片技术 w种药物筛选模型和技术及其
在中药活性成分研究中的应用进行了分析 !综述 o为推动中药活性成分研究 !加速中药现代化步伐提供参考 ∀
≈关键词 生物模型 ~药物筛选 ~中药活性成分 ~中药现代化
≈中图分类号 u{x qx ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukussvlts2s|sz2sw
中医药具有悠久的历史和显著的疗效 o中药药性理论包
含四气五味 !归经 !升降浮沉 !用药禁忌等 o中药学本身有其
完整的理论体系 ∀遗憾的是 o中药的基础性研究还很薄弱 o
化学成分研究虽然取得了一定的成绩 o但研究的种类和深度
与我国拥有的中药资源相比 o仅仅是沧海一粟 o绝大多数中
药的化学成分尚未触及≈t ∀因而 o缺乏可以量化的技术指
标 o使中药在国际市场的开拓和竞争方面缺乏实力 ∀经典的
中药活性成分研究方法是通过提取中药中单一成分或抽提
出某一馏分 o再进行药理实验确定其活性成分≈u o这种方法
步骤烦琐 o劳动强度高 o并且成功的概率低 ∀近年来 o人们广
泛应用生物模型及药物作用靶标进行药物筛选的研究工作 o
这些方法和技术在中药活性成分研究中也得到了一定程度
的应用 ∀本文就整体动物模型 !受体模型和分子生物色谱 !
细胞模型和细胞膜色谱 !基因芯片技术 w个方面及其在中药
活性成分研究中的应用作一综述 ∀
1 整体动物模型
神农尝百草应该是最早的整体动物药物筛选 ∀应用实
验动物 o则是现代医药学发现药物的主要途径 o尤其是整体
动物的疾病模型 o在评价药物作用方面更为重要 ∀在天然药
物的研究中 o传统的动物模型仍然是重要的评价依据≈t ∀利
用动物模型研究中药活性成分是采用特殊的实验动物模型 o
将中药模拟中医临床给药 o然后从受药动物体内分析中药活
性成分的一种方法 ∀这种方法的实质是利用动物的生理机
能将中药活性成分从中药内分离到动物组织内 o再运用分析
≈收稿日期 ussu2ts2tt
≈基金项目 国家自然科学基金资助项目kustzxstul ~教育部
科技重点项目ksttxyl
≈通讯作者 张志琪 ר¯ }ksu|lxvs{vw| ƒ¤¬}ksu|lxvss{s|
∞2°¤¬¯} ½´ ½«¤±ª ¶±±∏q¨§∏q¦±
化学的方法 o从动物组织中分离活性成分 ∀日本学者 ²°2
°¤≈v 提出了血清药理学 o刘德麟等≈w 提出了生物筛选法用以
研究中药活性成分 ∀朱梅刚等≈x 建立了抗人大肠癌肝转移
动物模型 o快速筛选高效低毒抗肝转移药物 ∀
近 ts年来发展起来的转基因动物技术 o在人类疾病模
型建立中具有重要作用 ∀目前转基因动物技术日趋成熟 o并
已应用于医药学领域 o它既可作为 / 生物反应器0使用 o也可
作为疾病动物模型用于疾病致病机理及药物筛选的研究≈y ∀
我国利用基因工程技术筛选药物虽然起步比较晚 o但是近几
年已取得鼓舞人心的进展 o周勇等对转基因动物在药物筛选
中的应用进行了综述≈z ∀
建立新的整体动物病理筛选模型 o是新药开发中不可或
缺的一个重要环节 o是药物筛选工作的长期重要任务 ∀转基
因技术和基因敲除技术的应用 o为建立动物疾病模型提供了
有利的条件 o重视转基因技术和基因敲除技术在药物筛选和
模型建立中的应用 o可以加快药物筛选的速度 ∀目前 o虽然
已经建立了大量的药物筛选模型 o但仍然有许多疾病还不能
在动物身上复制出来 o加上生物体内大量内源性物质的干
扰 o从受药动物体内分析中药活性成分将比直接分析中药成
分更为艰巨 o从代谢产物出发推断活性成分的物质结构也存
在较大的困难≈{ ∀
建立重大疾病 !疑难疾病以及中医病症的动物模型 o应
通过多方面分析中医证候形成的原因 o力争使动物模型能够
比较全面反映中医的证型实质 ∀
2 受体模型和分子生物色谱
随着酶学和受体理论的形成和发展 o药物的作用靶点逐
渐被揭示 o迄今为止 o已经发现的药物作用靶点有 wss余种 o
t|||年沈倍奋对靶点的研究进展作出了综述≈| o新的药物
作用靶点还在不断发现 ∀以受体靶点为目标 o寻找与之作用
的药物 o是药物筛选的重要途径 o它克服了很多疾病没有合
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第 u{卷第 ts期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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适的动物模型以及有些药物喂给动物 o未到达受体时 o就在
肠道或肝脏中被代谢而无法观察到其活性等缺点≈ts ∀受体
筛选药物的方法 o已取得了较大进展 ∀
药物作用靶点可以分为受体 !酶等类型 o王序等在 us世
纪 {s年代以受体或酶活性检验为基础 o对 txs种常用中药
的 wss余种提取物 o系统地进行了生物活性筛选 o得到了
xsss余种生物活性测定结果 ≈tt o为了解中医用药的机理提供
了一些实验依据 ∀
随着分子生物学技术在药理学领域的渗透 o尤其是人类
基因组计划的实施 o新的受体及其亚型不断发现 o国际上一
些大制药公司竞相开展以纯化受体 !克隆受体 !重组受体为
靶标的药物筛选工作 o吕秋军等曾对受体药物筛选作过综
述≈tu ∀重组受体是近年来发展起来的一项技术 o与传统的
制备方法相比 o用重组受体技术制备的受体具有纯度高 !制
备量大 !成本低 !用它试验的结果与在人体试验的结果直接
相关等优点 ∀鲁春娥对使用重组受体技术制备受体进行药
物筛选的研究进行了综述≈tv ∀依据目前已得到的人类基因
组信息 o越来越多的与疾病相关的特异受体亚型被识别和确
认 o成为作用更专一的药物作用靶 ∀ ±²³©¨¯等在哺乳动物
内建立了 { 种不同的亚型 o用于筛选激动剂和拮抗剂≈tw ∀
但纯化受体 !克隆受体虽然实现了受体与配体特异性结合 o
却破坏了受体发挥生物活性的周围环境 o而且受体类型单
一 ∀事实上 o除少数疾病的发病原因与单一靶点有密切关系
外 o多数疾病都与多靶点有关系 o因而以纯化受体 !克隆受
体 !重组受体为靶标的药物筛选工作可以用于西药先导化合
物的筛选发现 o用于中药活性成分的筛选则失去了中药多成
分多靶点作用的特征 ∀
以受体 !酶等作靶点 o均属于分子水平的药物筛选 ∀这
种以受体或酶检验为基础的筛选方法应用于中药活性成分
研究时 o由于中药成分结构复杂 o所以进行大规模快速筛选
存在着一定的困难 ~筛选出活性成分后 o还必须使用其它分
离手段对活性成分进行分离纯化 o并进行结构鉴定 ∀而且 o
采用这种筛选方法很难体现中药有效成分组合药理作用的
优越性 ∀邹汉法等提出将生物体内活性物质如酶 !受体 !传
输蛋白等固定于色谱填料中 o利用色谱技术研究这些生物大
分子有效物质之间的特性相互作用 o分离纯化和测定具有活
性的化合物和生化参数 o即基于分子识别原理的分子生物色
谱方法≈tx ∀他们应用分子生物色谱方法研究中药活性成分
的筛选和质量控制 o发现新的生理活性物质 o了解中药作用
的机理 o并认识复方的作用 ∀通过对几种中药在以人血清蛋
白为配基的分子生物色谱的分离情况的比较 o并经过药理实
验验证 o这一方法为中药的活性成分定量分析及快速筛选提
供了新的可能性 ∀酶 !受体 !⁄ !膜蛋白 !膜磷脂 !血浆中的
运输蛋白和其它具有重要生理功能的生物大分子均可作为
分子生物色谱的配基 o开展中药及其复方有效成分筛选的研
究 ∀他们这种以分子识别为基础的生物色谱应用于中药活
性成分筛选在两个层次上进行≈{ o首先以血液中存在的运输
蛋白为靶体进行活性成分的粗筛选和质量控制 o然后以特异
性靶体筛选具有特定活性的物质 ∀在技术发展上 o建立了以
分子生物色谱为核心 o与 o ≥ 等可提供结构信息的手
段联用的一体化系统 ∀由于中药药理作用的特殊性 o/ 多成
分 !多靶点 !多渠道0组效关系的存在已成共识≈ty o单一高选
择性靶体筛选难以解决中药复方活性成分的筛选 o而这种粗
筛选方法有可能较好地解决这一问题 o既排除了绝大部分非
活性物质 o又保留了多种多样的活性成分 ∀
虽然多数受体 !酶以及离子通道的检测方法都已经建
立 o但作为药物筛选模型 o特别是高通量药物筛选模型 o在技
术和方法上仍然有许多重要的内容要探索 ∀因为能够与靶
点作用的化合物的药理作用 o要受到多种因素的影响 o所以
仅仅依靠分子水平模型的结果评价药物作用 o也存在着显著
的不足 ∀
3 细胞模型和细胞膜色谱
在保持细胞 !细胞膜及受体的原位 !完整性和活性的条
件下 o进行中药活性成分筛选 !分离 o并反映出中药中何种或
哪些成分与哪一种受体作用及其亲和力大小 o是中药有效成
分研究比较理想的方法 ∀
谢明权等进行了细胞培养筛选抗球虫剂的研究≈tz ~王
岱等用牛免疫缺陷病毒筛选抗艾滋病药物≈t{ ~米志宝等用
嗜肝 ⁄病毒模型筛选抗病毒中草药≈t| ~任金荣等用人体
肺癌细胞筛选对肺癌化疗的敏感性药物≈us ~刘卓拉等对一
些中药作了癌细胞体外药敏试验的临床研究≈ut ~陈浩宏等
建立了分散的人蜕膜质细胞培养模型 o用于抗生育药物的筛
选研究≈uu ∀细胞水平的筛选模型可以应用到各种人类疾病
的研究和治疗药物的筛选中 o由于细胞的生长条件和来源较
实验动物更经济方便 o细胞水平的筛选模型可以进行大规模
药物筛选 o是高通量药物筛选的重要研究领域 ∀
随着生命科学和生物工程技术的迅猛发展 o生物膜技术
不断成熟并进入药物筛选领域≈uv ∀若将活性组织细胞膜固
定在特定载体表面 o制备成细胞膜固定相 o用液相色谱的方
法研究药物或化合物与固定相上细胞膜及膜受体的相互作
用则构成细胞膜色谱法≈uw ∀贺浪冲等将细胞膜固定在硅胶
表面制成硅胶载体细胞膜 o对该细胞膜制剂的酶活性和色谱
特性进行了探索≈ux o并对当归有效成分与模型药物的细胞
膜色谱保留特性进行了比较 o得出了化合物在细胞膜色谱中
的保留特性和其药理作用显著相关的结论≈uy ∀
细胞水平筛选模型的最大优势是能够反映内外环境综
合因素引起的整个细胞变化 o更易于评价药物的作用和药用
价值 o其不足之处在于不能象分子水平筛选模型那样准确地
反映药物作用的机制 ∀
4 基因芯片技术
基因是遗传信息的载体 o药物通过不同的作用靶点作用
于组织细胞 o直接或间接地影响细胞内基因的表达 ∀随着分
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第 u{卷第 ts期
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子生物学的发展而建立起来的基因水平的药物筛选模型 o可
以从更深入的层次评价药物的作用 o从而可以为许多疑难病
症提供新的治疗途径和方法 ∀基因工程技术与药物筛选相
结合为人类发现了许多活性成分 o是新药筛选方法上的革
命≈uz ou{ ∀应用基于报告基因的功能性新药筛选方法进行中
药及其复方有效成分的筛选 o可以明显提高筛选的流通量并
在筛选的过程中得到有关细胞内功能性反应的信息 o具有广
阔的应用前景≈u| ∀
近年来出现的基因芯片技术 o是基因水平筛选模型应用
中的巨大进步和革新 ∀基因芯片技术是分子生物学与微电
子技术相结合的 ⁄ 分析检测技术 o因其突出特点在于高
度并行性 !高通量 !微型化和自动化 o从而成为后基因组时代
基因功能分析的最重要技术之一≈vs ∀用于药物筛选的基因
芯片主要是 ⁄ ¬¦µ²¤µµ¤¼表达谱基因芯片 o通过对用药前
后两组样品进行表达谱基因芯片检测 o就可以反映出该药物
作用后相应组织或细胞中基因表达谱的变化 o从而揭示药物
作用的靶基因≈vt ∀利用基因芯片进行药物筛选 o可以省略
大量的动物试验 o能够大大缩短药物筛选的时间和成本 ∀陆
祖宏≈vu !李静≈vv 等就基因芯片技术在药物研究和开发中的
应用作了介绍和综述 ∀
基因芯片技术不仅可用于中药活性成分研究 o而且可以
在众多的配方中有针对性地选择合适的中药复方作为新药
开发的目标 o从基因水平上搞清中药的作用机制 o托娅等≈vw
研究了基因芯片筛选抗肿瘤血管生成中草药相关基因 ∀加
强基因芯片技术在中药活性成分研究中的应用 o对于我国发
展中药现代化 !促进中药走向国际市场具有重大意义 ∀蔡宝
昌≈vx !杜喜平≈vy !张发宝≈vz 等分别对基因芯片技术在中药
现代化研究中的应用进行了探索 ∀
基因芯片技术虽有诸多优点 o但要成为实验室或临床可
以普遍采用的技术目前尚有一些关键问题亟待解决 ∀如何
提高芯片的特异性 o简化样本制备和标记操作程序 o增加信
号检测的灵敏度和高度集成化样本的制备 o基因扩增 o核酸
标记及检测仪器的研制和开发等 o已成为当今国内外研究的
热点 ∀
中医药有一套较完整的理论体系 !较系统的诊治方法以
及确切的治疗效果 o中药又属于天然产物 o因而有极强的生
命力 ∀只有应用新方法和新技术 o加强中药活性成分研究 o
才能加速中药现代化步伐 ∀
≈参考文献
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社 ousss q{| ott{ q
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第 u{卷第 ts期
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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究中的应用 q药学进展 ousst ouxkyl }vvs q
≈vz 张发宝 o李欣梅 o周逸平 q基因芯片技术在中医药研究中的应
用 q安徽中医学院学报 oussu outkvl }xz q
Σχρεενινγ Μοδελσ ανδ Τεχηνιθυεσφορ Μεδιχινε ανδ
Ιτσ Αππλιχατιον ιν τηε Στυδιεσ ον τηε Αχτιϖε Χοµ πονεντσ οφ Χηινεσε Μεδιχινε
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[ Κεψ ωορδσ] ¥¬²¯²ª¼ °²§¨¯~ ° §¨¬¦¬±¨ ¶¦µ¨ ±¨¬±ª~¤¦·¬√¨¦²°³²±¨ ±·¶²© ≤«¬±¨ ¶¨ ° §¨¬¦¬±¨ ~ °²§¨µ±¬½¤·¬²± ²© ≤«¬±¨ ¶¨ ° §¨¬¦¬±¨
≈责任编辑 方文贤
去甲乌药碱对心血管系统的影响
周素娟 o杜贵友
k中国中医研究院 中药研究所 o北京 tsszssl
≈摘要 乌头属在祖国传统医药中长期用作强心药物 o去甲乌药碱是乌头根茎中分离出的一种生物碱 o对心
血管系统具有多方面的作用 ∀对大鼠离体心房具有正性肌力和正时性作用 o可以松弛大动脉 o抑制血小板聚集 o具
有抗血栓作用 o能够抑制 °≥诱导的 产物和¬≥ ° 的表达 ∀去甲乌药碱对动物实验性 ⁄≤ 具有改善作
用 ∀
≈关键词 乌头属 ~去甲乌药碱 ~心血管系统
≈中图分类号 u{x qx ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukussvlts2s|ts2sw
去甲乌药碱k«¬ª¨ ±¤°¬±¨ o l o化学名为 t2对羟苄基2t o
u ov ow2四氢异喹啉 k t2°«¼§µ²¬¼¥¨ ±½¼¯2t ou ov ow2·¨·µ¤«¼2
§µ²¬¶²´ ∏¬±²¯¬±¨ l o主要存在于乌头和番茄枝中 o最早由
≈收稿日期 ussu2s|2s|
≈通讯作者 周素娟 ר¯ } kstslywstwwtt2u{|x ∞2°¤¬¯}
ª¬µ¯²¤± ¼¤«²²q¦²° q¦±
日本学者从日本附子中分离提取 o是附子的主要有效成分 ∀
国内学者于 t|{t年成功地合成了此药≈t ∀基础药理实验证
明 是一个正时性与正力性药物≈u ov ∀韩国学者 ≤«¤±ª
≤ 等也进行了 的人工合成 o并对合成材料进行了研
究≈w2y ∀ 具有心血管正力性与正时性作用 o能增加心输出
量和心率 o并降低血压和外周血管阻力 o显示出良好的负荷
试验药物特性 o可能成为一种有前途的临床心脏负荷试验药
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