全 文 ：葫芦素2聚乳酸纳米粒的制备及载药过程研究
张继芬t o侯世祥t 3 o刘惠莲u o王 立t o胡 平t o叶利民t o王高森t
kt1 四川大学 华西药学院 o四川 成都 ytsswt ~
u1 四川华神集团技术中心 o四川 成都 ytsszul
≈摘要 目的 }探索沉淀法制备载药聚乳酸k°l纳米粒的过程 o为沉淀法的合理应用奠定基础 ∀方法 }以脂
溶性抗癌中药葫芦素k≤∏≤l为模型药物 o采用沉淀法制备其聚乳酸纳米粒 o并详细考察制备过程中不同时刻的丙酮
残留量 !药物和载体的沉淀比例及其与包封效果的关系 ∀结果 }丙酮刚注入水相时 o近 ys h的 °包裹了 x1x h的
≤∏≤ 形成纳米粒 ~随着丙酮的挥发 o包载过程继续进行 o但大部分的 ≤∏≤k约 zs h l却形成了新晶核 o以微晶形式存在
于介质中 o最终得到既有纳米粒又有微晶的混悬体系 ∀结论 }并非所有的脂溶性药物用沉淀法制备聚乳酸纳米粒
都能得到高的包封率 o包封效果除受药物溶解性能影响外 o还可能与药物 !载体 !有机溶剂彼此间的作用强弱有关 o
选用时应慎重 ∀
≈关键词 沉淀法 ~葫芦素 ~纳米粒 ~载药过程
≈中图分类号 u{v ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukussxlsy2swvy2sw
≈收稿日期 ussw2sz2s{
≈通讯作者 3侯世祥 oר¯ }ksu{l{xxsu{s|
近年来 o聚乳酸k°l因其优良的生物相容性
和生物降解性 o被广泛用作纳米粒的载体材料 ∀到
目前为止 o载药聚乳酸纳米粒的制备方法主要有乳
化2溶剂挥发法 !沉淀法 !自乳化溶剂扩散法等≈t ou ∀
其中 o沉淀法因避免了含氯溶剂的使用 o减少了对人
体的伤害和对环境的污染而被广泛应用 ∀该法是通
过有机相与水相混溶时产生的界面骚动现象和溶剂
体系的转换使聚乳酸包裹药物形成纳米级的微粒 o
并随着溶剂的挥发而不断向界面迁移 !沉淀 ∀药物
的包载高度依赖药物的亲脂性 o故对脂溶性药物k如
伯氨喹≈v !氯贝胺≈w !保泰松≈x !阿克拉霉素 ≈y !阿
托喹酮≈z !喷他脒≈{ !依拉地平≈| !米托蒽醌≈ts 等l
有较好的包封效果 ∀
葫芦素k¦∏¦∏µ¥¬·¤¦¬±¶o≤∏≤l是从葫芦科植物中
提得的苦味苷成分 o具有细胞毒和抗肿瘤活性 o但口
服生物利用度低 o毒副作用强≈tt ∀鉴于葫芦素水溶
性差而脂溶性好 o采用沉淀法制备其聚乳酸纳米粒 o
并发现在聚乳酸包裹药物形成纳米粒的同时 o药物
自身能以微晶形式从水相中析出 o需经微孔滤膜过
滤方可得到纳米粒的胶体溶液 ∀但过滤后药物损失
严重 o包封率 !载药量低 ∀迄今为止 o国内外尚无类
似报道 ∀为探讨原因 o对沉淀法进行了深入研究 o分
析了不同时刻的丙酮残留量 !药物和载体的沉淀比
例及其关系 o以期了解葫芦素2聚乳酸纳米粒的载药
过程 o为合理应用提供参考 ∀
1 仪器与试药
∞××∞∞ ∞uss≥ 型电子分析天平k梅特勒2
托利多仪器有限公司l op {u型真空干燥箱k上
海市实验仪器总厂l o
p v型定时恒温磁力搅拌器
k上海雷磁新泾仪器有限公司l o p yss型透射电子
显微镜k日本 ¬·¤¦«¬公司l o¤¯√¨ µ± ¤¶·¨µ¶¬½¨ µusss
型激光粒度仪k英国l o×≤p ty p 型高速冷冻离
心机k上海安婷科学仪器厂l o≥ p 水浴振荡器
k哈尔滨市东联电子技术开发有限公司l oª¬¯¨ ±·
ttss高效液相色谱仪k惠普公司l o° p x{|s型气相
色谱仪k美国惠普公司l ∀
≤∏≤原料k纯度 yw1z h l及葫芦素
k≤∏≤
l对照
品k天津药物研究所l o°kµtx sss o山东医疗器械
研究所l ~°¯ ∏µ²±¬¦ƒy{k¶¬ª°¤公司l o甲醇k色谱纯l o
乙腈k色谱纯l ∀其余试剂均为分析纯 ∀
2 方法
211 ≤∏≤2°2°胶体溶液的制备
精密称取一定量的 ≤∏≤ 和 ° o用适量的重蒸
丙酮溶解后 o在不断搅拌下倾入到含一定 ƒy{的水
溶液中 ∀ys ε 水浴加热 o搅拌除尽丙酮 os1{ Λ°的
微孔滤膜过滤 o即得有淡蓝色乳光的 ≤∏≤2°2°
胶体溶液 ∀
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在单因素考察的基础上 o通过均匀设计实验优
化工艺 o确定合适的制备工艺条件 ∀
212 质量评价方法
21211 外观及物理稳定性
21212 形态观察 取样品溶液少许 o用少量纯化水
分散后 o用磷钨酸染色 o滴于镀膜后的电镜制样铜网
上 o干燥后放入透射电镜中观察形态并拍摄照片 ∀
21213 粒径及其分布 取一定量的样品溶液 o用激
光粒度分析仪测定粒径及粒径分布 ∀
21214 药物包封率及载药量的测定 精密吸取一
定量的 ≤∏≤2°2°胶体溶液 o超速冷冻离心kw ε o
tx sss µ#°¬±ptlu «∀精密吸取上清液适量 o°≤测
定 ≤∏≤
的含量≈tu o计算未包封的 ≤∏≤ 量k Μtl ∀沉
淀用少量蒸馏水洗涤后于 ys ε 减压干燥 o精密称重
k Ωl ∀再精密吸取一定量的 ≤∏≤2°2°胶体溶液 o
用一定量的有机溶剂溶解 ≤∏≤ 和 ° o测定 ≤∏≤
的含量 o计算胶体溶液中的 ≤∏≤量k Μul ∀按下式计
算包封率和载药量 ∀
包封率 = Μu − ΜtΜu ≅ tss%
载药量 = Μu − ΜtΩ ≅ tss%
21215 胶体溶液中的药物回收率 按下式计算 ∀
回收率 = 胶体溶液中的 ≤∏≤量投药量 ≅ tss%
213 载药过程的考察
取丙酮刚注入水相形成的体系 o以移液管精密
分成若干等份 o分别装于相同的敞口容器中 o置 ys
ε 水浴振荡器中挥发溶剂 ∀定时取出 u份 o测量体
积后定容至一定体积 o并将其中 t份用 s1{ Λ°微孔
滤膜过滤 ∀将原混悬液和过滤后的胶体溶液分别全
量转入已精确称量的干燥轻质离心管中 otx sss µ#
°¬±pt离心 u «o沉淀用少量蒸馏水洗涤后于 ys ε 减
压干燥 ∀精密称定全部沉淀重量 o并以 °≤ 分别
测定上清液和沉淀中 ≤∏≤
的含量 o用 ≤ 测定上清
液中丙酮的含量≈tv ∀
根据每份样品的体积和 ys ε 水浴蒸发一定时
间样品的剩余体积 o可计算出不同时刻的溶剂挥发
百分率 ∀根据上清液的 ≤ 测定值 o可计算出体系
中丙酮的体积百分含量 ∀根据 ° 和 ≤∏≤ 的投料
量 o丙酮刚注入水相所形成体系的体积和每份样品
的体积 o可计算出每份样品中所含的载体总量 Πτ和
≤∏≤总量 Χτ∀根据干燥物称量结果和 °≤ 测定
值 o可求得样品经 ys ε 水浴蒸发一定时间沉淀的
≤∏≤量k Χιl和沉淀的载体量k Πιl o各时刻样品的
≤∏≤沉淀率 Ρχ ( Χι/ Χτ) ≅ tss% ,载体沉淀率 Πχ
( Πι/ Πτ) ≅ tss h o及各时刻的包封率及载药量 ∀
3 结果
311 纳米粒的质量评价
31111 外观及物理稳定性 s1{ Λ°微孔滤膜过滤
前的液态体系带淡蓝色乳光 o略浑浊 o有肉眼可见的
细小微粒悬于其中 ~u ∗ y «内均析出细小沉淀 o振摇
后不能均匀分散 ∀类似只加 ≤∏≤的空白样品 ∀
s1{ Λ°微孔滤膜过滤后的液态体系为带淡蓝
色乳光的 o均匀的半透明胶体溶液 o无肉眼可见的细
小微粒 ~v个月内无沉淀析出 ∀类似只加 ° 的空
白样品 ∀
31112 形态 s1{ Λ°微孔滤膜过滤前后样品的扫
描电镜照片分别见图 t和图 u ∀
图 t 未经 s1{ Λ°微孔滤膜过滤的 ≤∏≤2°2°
混悬液的扫描电镜照片k ≅ x sssl
图 u s1{ Λ°微孔滤膜过滤后的 ≤∏≤2°2°
胶体溶液的扫描电镜照片k ≅ vs sssl
由图可见 o过滤前的样品中除有圆整 !表面光滑
的载药 °纳米粒外 o还存在微米级的长柱状药物
微晶 ∀
31113 粒径及其分布 s1{ Λ°微孔滤膜过滤前后
的样品的粒径分布见表 t ∀
由表 t可知 o过滤前的样品以数量分布和以体
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表 t s1{ Λ°微孔滤膜过滤前后样品的粒径分布
样品 类型
δs1t
rΛ°
δs1x
rΛ°
δs1|
r Λ°
平均体
积径r Λ°
跨距
过滤前 数量分布径 s1syw s1s|w s1txz u1yzv s1|{v
体积分布径 s1s|{ s1v|v ts1|x| v1z{y uz1ywv
过滤后 数量分布径 s1sx| s1s{y s1twy s1xv{ t1stu
体积分布径 s1s{x s1txv s1vst s1xws t1wtz
积分布计算的平均粒径都为几个微米 o体系中的微
粒以纳米粒为主 o但仍存在微米级粒子 ∀
31114 包封率及载药量 按优化工艺确定的制备
条件 o重复制备 x 批 ≤∏≤2°2°o平均包封率为
v{1xv h o平均载药量为 u1ut h ∀
31115 s1{ Λ°微孔滤膜过滤后的药物收率 优化
条件制备的 ≤∏≤2°2°o滤后药物平均收率为
uz1su h o约 zs h的药物以微晶形式损失 ∀
312 载药过程
31211 不同时刻的溶剂挥发百分率和丙酮的体积
百分含量 结果见表 u ∀
表 u 水浴蒸发过程中各时刻的溶剂挥发率和
丙酮残留量k ν vl
水浴时间r« 溶剂挥发率r h 丙酮的体积含量r h
s s1ss s1|{s {
s1x tv1vv s1|ux v
t1s uv1vv s1{wu x
t1x vu1ss s1xvt |
u1s ww1ss s1tsx w
u1x xu1ss s1sty |
v1s y|1vv p
w1s {u1uz p
w1x |v1vv p
由上表可见 o水浴加热的初期 o丙酮挥发速度较
慢 o随后挥发加快 o丙酮含量急剧降低 ~当溶剂挥发
百分率达 y| h时 o丙酮含量已低于仪器的检测限 o
体系中几乎无丙酮存在 ∀
31212 °和 ≤∏≤的共沉淀数据 样品经 ys ε 水
浴蒸发一定时间 o各时刻的 ≤∏≤ 沉淀百分率 !载体
沉淀百分率及包封率 !载药量结果见表 v ∀
表 v 水浴蒸发过程中各时刻 °和 ≤∏≤的共沉淀数据及纳米粒的包封率和载药量k ν vl h
溶剂挥发率 °中的 ≤∏≤
沉淀率
体系中 ≤∏≤微晶
沉淀率
介质中 ≤∏≤
溶解率
°中的 °
沉淀率
包封率 载药量
s1ss x1xv s1zs |t1{y ys1vz x1y{ t1xs
tv1vv y1w{ v1|s {z1wz y{1sv y1|s t1xz
uv1vv z1uv z1xv {u1|y zu1xw {1st t1yy
vu1ss z1z| ts1wt z|1|y zy1xu {1{{ t1zu
ww1ss {1wz tx1{u zv1xv z{1zz ts1vv t1{t
xu1ss {1{| ux1uw yw1uy {s1{w tu1tx t1{|
y|1vv |1y{ wt1wy wz1uu {u1{| tz1su u1su
{u1uz ts1st xy1vx vt1|v {w1ts uv1{y u1s{
|v1vv ts1v| zs1uv tz1vs {w1vx vz1xt u1t|
由表 v可知 o丙酮与水快速混合的瞬间 o°的
沉淀速度远大于 ≤∏≤ ~且由于丙酮的大量存在 o仅有
少量药物被 ° 包裹形成纳米粒 o还有近 ws h 的
°和 |t h的 ≤∏≤ 溶解于丙酮与水的介质中 ∀随
着丙酮的挥发 o°和 ≤∏≤ 逐渐从有机相转移至水
相 o包载过程继续进行 o另有约 ux h的 ° 包裹了
x h的 ≤∏≤ o以纳米粒的形式沉淀 ~但大部分的 ≤∏≤
k约 zs h l却并没有共沉淀于已形成的纳米粒表面 o
而是形成了新的晶核 o以微晶的形式存在于介质中 ∀
最终的介质中仍溶解有近 us h的 ≤∏≤ 和少量 ° ∀
整个纳米粒形成过程中 o包封率 !载药量逐步提高 ∀
4 讨论
411 粒径的表示方法有平均数量径 !平均表面径 !
平均体积径等多种 ∀由表 t可以看出数量径分布与
体积径分布之间可能存在较大差异 o因为大体积的
粒子一般数量较少 o对算术平均径的贡献可能很小 o
甚至可忽略不计 o但对体积平均径的贡献较大 ∀目
前 o有人仅以数量径分布参数k δs1t oδs1x oδs1|l评价
粒径 o并不能代表粒子的实际分布状况 ∀我们同时
采用数量径分布和体积径分布作为载药纳米粒的粒
径考察指标 o进而发现了用沉淀法制备 ≤∏≤2°2
°o除有纳米粒生成外 o还有微米级物质产生 ∀这
些微米级物质经电镜观察 o形状同于 ≤∏≤ 的长柱状
结晶k未附照片l o而 ° 又无结晶可见 ∀由此说
明 o生成的微米级物质为 ≤∏≤ 的药物微晶 ∀经 s1{
Λ°微孔滤膜过滤可除去这些微晶 o得到完全的纳米
粒 o但药物损失严重 o包封率明显降低 ∀
412 包封率的高低与其测定 !计算方法有关 ∀对于
分散在液体介质中的纳米粒 o目前多用适当的方法
k如凝胶柱色谱法 !透析法 !超速冷冻离心法 !超滤2
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离心法等l分离未包封的游离药物和载药纳米粒 o再
测定游离药物量 o而以投药量作为药物总量计算包
封率 ∀这种计算法忽略了制备过程中药物的损失 o
所得包封率往往偏高 ∀本研究采用一定方法破坏了
载药纳米粒并测定药物总量 o所得包封率虽低 o但更
接近真实包封率 ∀
413 通过 ≤∏≤2°2°的载药过程研究发现 o加样
初期药物和载体的沉淀速度差异很大 ∀ ≤∏≤ 的沉淀
速度远小于 ° o故加样瞬间被 °包裹的 ≤∏≤ 量
很少 ∀而在水浴蒸发过程中 o随着丙酮含量的减少 o
≤∏≤在丙酮2水体系中的溶解度逐渐降低 o但新沉淀
的 ≤∏≤多不能吸附于已形成的纳米粒表面 o而是形
成新的晶核从液相中析出 ∀其原因可能与药物 !
°及有机相之间的相互作用强弱有关 o但尚需进
一步论证 ∀
≈参考文献
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中国医院药学杂志 oussu ouuk|l }xxx q
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中药杂志 oussu ouzkzl }w|y q
≈v ²§µ¬ª∏¨¶ o ≤µ²©·≥ o ƒ ¶¨¶¬ o ετ αλq °µ¬°¤´ ∏¬±¨ 2¯ ²¤§¨§³²¯¼
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≈ts 徐超群 o廖工铁 o张志荣 q米托蒽醌聚乳酸缓释毫微粒针剂
的制备 q中国医药工业杂志 ot||| ovskxl }usz q
≈tt 刘颖菊 o刘文清 q葫芦素的药理与临床应用 q中草药 ot||u o
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≈tu 卫生部药品标准 q第十九册 qt||{ quuw q
≈tv 周 红 o邹学峰 q气相色谱法测定丙酮的含量 q宁夏石油化
工 ousst o增刊 }vt q
Τηε πρεπαρατιον οφ τηε πολψλαχτιχαχιδ νανοπαρτιχλεσ οφ χυχυρβιταχιν
ανδ τηειρ δρυγ λοαδινγ
¬2©¨ ±t o ≥«¬2¬¬¤±ªt o ∏¬2¯¬¤±u o • ¬t o °¬±ªt o≠∞ ¬¯2°¬±t o • ¤²2¶¨±t
(t1 Ωεστ Χηινα Σχηοολ οφ Πηαρµαχψ, Σιχηυαν Υνιϖερσιτψ, Χηενγδυ ytsswt , Χηινα ;
u1 Τεχηνολογψ Χεντερ οφ Σιχηυαν Ηυασηεν Γρουπ , Χηενγδυ ytsszu , Χηινα)
[ Αβστραχτ] ׫¬¶³¤³¨µ¬±·µ²§∏¦¨§¤± ¬¨³¨µ¬° ±¨·¤¯ ¶·∏§¼ ²©·«¨ ³µ¨³¤µ¤·¬²± ²©³²¯¼¯¤¦·¬¦¤¦¬§k°l ±¤±²³¤µ·¬¦¯ ¶¨²©¦∏¦∏µ¥¬·¤¦¬± k≤∏≤l
∏¶¬±ª¤³µ¨¦¬³¬·¤·¬²± ° ·¨«²§q׫¨ µ¨¶¬§∏¤¯ ¤¦¨·²±¨ oµ¤·¬²²© ≤∏≤ ∃ ° ³µ¨¦¬³¬·¤·¨¶o¤±§·«¨ µ¨ ¤¯·¬²±¶«¬³¶¥¨·º¨¨ ±·«¨ µ¤·¬²¶²©·º² ³µ¨¦¬³¬2
·¤·¨¶¤±§§µ∏ª¬±¦²µ³²µ¤·¬²±µ¤·¨¶º µ¨¨ ° ¤¨¶∏µ¨§q·¤³³¨ ¤µ¨§·«¤··«¨ ±¤±²³¤µ·¬¦¯ ¶¨º¬·«ys h ²© ° ¬±¦²µ³²µ¤·¨§ º¬·«x qx h ²© ≤∏≤ º µ¨¨
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º¬·« °²¶·²© ≤∏≤ k¤¥²∏·zs h l ©²µ° §¨±¨ º ¦µ¼¶·¤¯ ¬¯±¨ ¦²µ¨¶¤±§¶∏¶³¨ ±§¨§¬±·«¨ ©²µ° ²© °¬¦µ²¦µ¼¶·¤¯¶¬±·«¨ ° §¨¬∏° oµ¨¶∏¯·¬±ª¤¶∏¶³¨ ±¶¬²±
¦²±·¤¬±¬±ª¥²·«±¤±²³¤µ·¬¦¯ ¶¨¤±§°¬¦µ²¦µ¼¶·¤¯¶q • ¨¤¯¶²¦²±¦¯∏§¨§·«¤··«¬¶¶¼¶·¨° °¤¼ ±²·±¨ ¦¨¶¶¤µ¬¯¼ ¥¨ ¶∏¬·¤¥¯¨©²µ¤¯¯ ¬¯³²³«¬¯¬¦§µ∏ª¶·²¥¨
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¬¦¶²¯√ ±¨·¶o¬± ¤§§¬·¬²±·²·«¨ ¶²¯∏¥¬¯¬·¼ ²©·«¨ §µ∏ªq
[ Κεψ ωορδσ] ±¤±²³¤µ·¬¦¯ ¶¨~³²¯¼¯¤¦·¬¦¤¦¬§~° ¦∏¦∏µ¥¬·¤¦¬±~§µ∏ª¬±¦²µ³²µ¤·¬²±~ °¬¦µ²¦µ¼¶·¤¯
≈责任编辑 刘
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