全 文 ：Τηε προτεχτιϖε εφφεχτσ οφ Φυφανγ Βιεϕιαφανγ ον Βλεοµψχιν2ινδυχεδ
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[ Κεψ ωορδσ] ¥¯ ²¨°¼¦¬±~³∏¯°²±¤µ¼©¬¥µ²¶¬¶~ƒ∏©¤±ª…¬¨­¬¤©¤±ª~³∏¯°²±¤µ¼ ¶∏µ©¤¦·¤±·~¤±¤¯¼¶¬¶²©¤µ·¨µ¬¤¯ ¥¯²²§ª¤¶
≈责任编辑 方文贤 
≈收稿日期  ussw2sw2u|
≈基金项目  卫生部科研基金资助项目k|y2t2uwsl
≈通讯作者  3 袁淑兰 oר¯ }ksu{l{xt{wx|{ oƒ¤¬}{xt{wx|{ o∞2
°¤¬¯}×∏¼∏¤±ƒ °¤¬¯q¶¦q¦±¬±©²q±¨ ·
丹参酮 µ„诱导白血病细胞凋亡过程中
端粒酶活性的改变
宋 毅 o袁淑兰 3 o羊裔明 o王修杰 o黄光琦
k四川大学 华西医院 o四川 成都 ytsswtl
≈摘要  目的 }观察丹参酮 µ „kפ±µ „l对 ‹2ys oŽxyu细胞端粒酶活性的抑制作用和对凋亡相关基因的影响 o
探讨丹参酮 µ „对造血细胞的作用机理 ∀方法 }以 ‹2ys oŽxyu为靶细胞 o应用细胞培养技术 o流式细胞术 o透射电
镜观察 פ±µ „对 ‹2ys oŽxyu细胞的作用 o利用 °≤•2ו „°方法检测 פ±µ „ 处理前后 ‹2ys oŽxyu细胞端粒酶活性
的改变 ∀结果 }经 s1x Λª#°ptפ±µ „作用 y §后 o‹2ys oŽxyu细胞生长明显受到抑制 o生长抑制率分别为 zx1y h和
xy1v h ∀经丹参酮诱导后 o‹2ys oŽxyu细胞发生凋亡 o出现亚二倍体峰 ~同时显著下调 ‹2ys及 Žxyu细胞的 ¦2°¼¦
o¥¦¯2u基因表达 o上调¦2©²¶基因表达 ∀ ‹2ys oŽxyu细胞在 פ±µ „作用后 o端粒酶活性受到抑制 o端粒酶活性抑制率
分别为 vs1{ h oxs1{ h ∀结论 }פ±µ „可明显抑制 ‹2ys和 Žxyu细胞的增殖和细胞端粒酶活性 o并诱导细胞凋亡 ∀
≈关键词  丹参酮 µ „ ~白血病细胞株 ~端粒酶 ~凋亡
≈中图分类号  • u{x1x ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukussxlsv2ssusz2sx
丹参酮 µ„k·¤±¶«¬±²±¨ oפ±µ„l是中药丹参的有 效成分 o具有活血化瘀 o通利经脉等功效 ∀近年来研
究证实 o丹参酮对肿瘤细胞具有诱导分化作用和抗
肿瘤作用≈t ou  o对某些实体瘤具有诱导凋亡作用 o但
对人白血病细胞的诱导凋亡作用及端粒酶活性的改
变报道较少 ∀为此 o本研究观察 פ±µ„ 诱导白血病
#zsu#
第 vs卷第 v期
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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细胞凋亡过程中 o端粒酶活性的变化 o探讨 פ± µ„
诱导白血病细胞凋亡的作用机制 o为其临床应用提
供实验依据 ∀
1 材料和方法
111 材料 פ± µ„ 为中国药品生物制品检定所产
品 o维甲酸为 ≥ŒŠ„公司产品 ∀ פ± µ„用二甲亚砜
k⁄≥’l溶解 o配制成 s1x °ª#°pt o⁄≥’终含量为
s1st h o正压过滤除菌后 op us ε 保存备用 o全反式
维甲酸k„ו „l同法处理 ∀ ‹2ys oŽxyu细胞由中国
科学院上海细胞生物学研究所细胞库提供 oפ´ 酶 o
≤‹„°≥ oו „°2 ½¨¨ ×  为 ’‘≤’• Š∞‘∞ 公司产品 o
°…• vuur‹¤¨ ¶为华美公司产品 ∀
112 方法
11211 细胞培养 细胞常规培养于含 ts h小牛血
清 otss ˜#°pt青霉素及 tss Λª#°pt链霉素的 • °2
Œtyws培养液中 ovz ε ox h ≤’u培养 ∀
11212 药物处理 接种对数生长期 Žxyu o‹2ys细
胞 o分别以 u ≅ tsx#°pt os1x ≅ tsx#°pt的细胞浓度
作常规培养 o以 „ו „作阳性对照药 o⁄≥’ 作阴性
对照 ∀uw «后分 v组加药 }s1x Λª#°ptפ±µ„ 组 o
s1x Λª#°pt„ו „组 os1st h ⁄≥’组k对照组l o置
≤’u孵箱培养 ∀
11213 细胞生长抑制及形态观察 逐日取各组细
胞 o台盼蓝染色 o计活细胞数 o连续 y §o并计算细胞
生长抑制率 ∀同时将所取细胞作涂片处理 o瑞氏染
色 o油镜下观察细胞形态 ∀
抑制率k h l €对照组活细胞 p实验组活细胞数对照组活细胞数 ≅ tss h
11214 透射电镜观察调亡 细胞 s1x Λª#°ptפ±
µ„处理 |y «后 o弃培养液 o按常规制备超薄切片 o
透射电镜观察并照像 ∀
11215 流式细胞术分析 收集第 x天的各组细胞
并计算 o°…≥洗涤 o离心 o弃上清液 ozs h乙醇固定 o
采用溴化乙啶k∞…l一步插入法 ⁄‘„定量染色k染液
含 ∞… t Λª#°pt ot h ×µ¬·²± ÷2tssl oƒ„≤≥ wus型流
式细胞仪进行细胞周期分析 o并结合免疫组化方法
检测 ³xv o• …o¥¦¯2÷o¦2°¼¦及 ‹2µ¤¶基因的蛋白表
达 o上机检测 ∀ …¬²¶≤²±¶²µ·vs软件处理数据 o计算
阳性蛋白标记率 ∀按以下公式计算增殖指数k°Œl衡
量细胞分裂增殖活动 ∀
°Œ € k≥ n Šu lr≈ŠsrŠt n ≥ n Šu   ≅ tss h
11216 端粒酶活性测定 在 ‹2ys oŽxyu细胞培养
液中加入 s1x Λª#°pt丹参酮 µ„ ox §和 y §后 o收
集细胞 o制备端粒酶提取液 ∀在 xs ˏ反应体系中 o
加入 ≤‹„°≥细胞裂解液 u ˏots ≅ ו „°缓冲液 x
ˏoxs ≅ §‘×°¶ °¬¬ t ˏo׶³µ¬°¨ µt ˏo³µ¬°¨ µ°¬¬ t
ˏoפ´ 酶 u1x ˜ ∀混匀后用液体石蜡覆盖 ∀以 ×≥Žt
为模板 oŽt为引物的内对照 o同时进行扩增 ∀置 °≤•
仪在 vs ε 反应 vs ¶后 o于 °≤• 仪循环 vx个周期 }|w
ε 变性 vs ¶oxs ε 退火 vs ¶ozu ε 延伸 wx ¶o最后 t
个周期延伸 v °¬±o取 °≤• 产物 ws ˏo于 tu h 聚丙
烯酰胺电泳 w «后 o用 ≥≠…• Šµ¨ ±¨ ´染色 o用 ˜2
∂°Š⁄≥p {sss凝胶成像分析系统 o采用 Š• „… p Œ×
及 Š∞• ’• Ž≥进行凝胶成像分析 ∀定量端粒酶选
用 ו „°2 ½¨¨ × 检测试剂盒 o端粒酶活性用 ×°Š表示 o
即端粒酶信号与内对照信号之比 ∀
端粒酶抑制率 € k药物处理前细胞酶活力 p药物处理后
细胞酶活力lr对照细胞酶活力
2 结果
211 对细胞形态的影响及细胞生长的抑制作用
对照组 ‹2ys细胞呈圆形 o核浆比例大 o核大而圆 o
核仁明显 o见图 t ∀经 פ±µ„作用 x §后 o胞浆内出
现空泡 o核质比降低 o出现肾形核 !杆状核及少数分
叶核 ∀一些细胞发生核粹裂 o染色质粗糙浓集 o见图
u ∀细胞向终末方向分化 oפ±µ„ o„ו „组中幼粒以
下各阶段细胞比例为 zu h和 zy h o对照组为 z h ∀
未经药物作用的 Žxyu细胞体积大 o有多个核仁 o胞
浆呈深蓝色 o多核肿瘤细胞易见 ∀经药物作用 x §
后 oŽxyu细胞体积变小 o核浆比例变小 o胞浆呈灰蓝
色 o多核肿瘤细胞明显减少 o大部分为中幼红细胞 o
比率是 zy h o而对照组为 y h ∀根据各组细胞逐日
计数 o计算生长抑制率 o见图 v ∀经多元回归系数分
析 oפ± µ„ 对 ‹2ys细胞有抑制作用 o与阴性对照
组有显著性差异k Π s1sxl oפ±µ„ 对 Žxyu细胞有
生长抑制作用k Π s1sxl ∀
212 透射电镜观察结果 经 פ±µ„ 处理后的细胞
起泡 !皱缩 !核质浓缩 o发生碎裂 o可见染色质固缩 o
沿核膜行成团块或新月体 o见图 w ∀对照组细胞细
胞器正常 o染色质均匀 o核膜完整 ∀
213 对细胞周期及增殖 !分化 !凋亡相关蛋白的影
响 经流式细胞仪分析 oפ±µ„对 ‹2ys及 Žxyu细
胞增殖及基因表达的影响见表 t ∀ פ±µ„ 明显抑制
‹2ys及 Žxyu细胞增殖 o≥期细胞明显减少 o细胞被
阻于 ŠsrŠt期 o细胞增殖指数下降 ~分别有 tt1{ h o
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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ut1{ h的 ‹2ys oŽxyu细胞发生凋亡 o均出现亚二倍
体峰 ~与凋亡相关的基因中 ¦2°¼¦o¥¦¯2u基因表达降
低 o³xv o¦2©²¶表达增强 ∀
图 t 对照组 ‹2ys细胞形态 瑞式染色k×∞ ≅ t sssl
图 u 丹参酮诱导 ‹2ys细胞分化的形态变化
瑞式染色k×∞ ≅ t sssl
图 v פ±µ „对 ‹2ys细胞及 Žxyu
细胞的生长抑制作用
p σ p פ±~p υ p „ו „
图 w 电镜下 פ±µ „作用 ‹2ys细胞出现的凋亡
细胞及凋亡小体k×∞ ≅ t万l
214 对端粒酶的影响 经 פ±µ„作用后 o‹2ys细
胞和 Žxyu细胞的端粒酶活性均有下降 oפ± µ„ 对
‹2ys和 Žxyu端粒酶活性抑制率分别为 vt1y h及
xt1w h ∀
3 讨论
肿瘤的发生发展不仅与肿瘤细胞的增殖有关 o
且与细胞的凋亡及细胞的端粒酶活性密切相关 ∀正
常细胞增殖与凋亡处于一种平衡状态 o而肿瘤细胞
打破了这一平衡状态 o使其无限增殖而凋亡受阻 ∀
从目前的研究结果来看 o正常细胞的有限增殖是由
末端复制的端粒酶缩短发生 ∀大多肿瘤细胞的端粒
酶活性增强≈v  o能维持肿瘤细胞端粒长度的稳定性 o
使其永生化 ∀可见细胞凋亡和端粒酶的表达在肿瘤
的发生和发展中扮演着重要角色 ∀
端粒酶的活性也受到癌基因等多种信号调控 ∀
本研究中 o端粒酶活性检测结果显示在 s1x Λª#°pt
פ±µ„作用下 oŽxyu o‹2ys细胞端粒酶活性抑制率
分别为 vs1{ h oxs1{ h o端粒酶活性明显受抑制 ~在
对 ¦2°¼¦蛋白的检测中发现 ¦2°¼¦蛋白表达量显著
降低k Π s1stl o提示 ¦2°¼¦蛋白的表达与端粒酶活
性密切相关 ∀其作用途径可能为 ¦2°¼¦基因可与
•¤¶等癌基因产生协同作用 o通过活化端粒酶促进
细胞无限增殖 o并与端粒酶之间有着相互调控的关
系≈w ox  ∀另外 o通过细胞周期的分析显示 o对细胞周
期有抑制作用的药物也可能抑制端粒酶的活性 ∀
פ±µ„作用后 o≥期细胞明显减少 o细胞受阻于 Šsr
Št期 o结果与 „®¬¼¤°¤等≈y 报道的用Œƒ‘2Α处理 ⁄¤∏2
§¬淋巴瘤细胞可使细胞停滞于 Št期 o其端粒酶活性
也明显下降的情况相符 ∀
本实验通过对细胞生长抑制及形态变化的观察
显示 oפ± µ„ 有抑制白血病细胞增殖的作用 ∀在
פ±µ„ 作用 x §后 o‹2ys 细胞生长抑制率为
z|1| h oŽxyu细胞的生长抑制率为 xx1u h o台盼蓝
染色计数活细胞均在 |s h 以上 o提示生长抑制不是
由 פ±µ„对细胞的杀伤作用所致 ~通过流式细胞仪
检测结果显示 oפ± µ„ 可将肿瘤细胞阻滞于 ŠsrŠt
期而使其不能进入 ≥期 o从而抑制 ⁄‘„合成和细胞
增殖 ∀另外 oפ± µ„ 可诱导白血病细胞分化 oŽxyu
细胞在丹参酮作用后 o向红系终末细胞分化 o有明显
的形态学成熟征象 o大部分细胞为中幼红细胞 o比例
为 zy h o而对照组仅占 y h ~‹2ys细胞被诱导出现
了肾形 !杆状及少数分叶核等粒细胞核形 o说明 פ±
µ„诱导 ‹2ys细胞向粒细胞方向分化 ∀有研究显
示≈z 诱导细胞分化可能与 ¦2°¼¦基因有关 o抑制 ¦2
°¼¦的表达是包括骨髓细胞在内的许多类型细胞分
化所必需的条件 ∀
凋亡是由细胞凋亡相关基因启动的细胞程序化
死亡 o细胞凋亡受阻为许多肿瘤发生 !发展的机制之
一 ∀目前研究表明≈{  o许多与凋亡相关的基因参与
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表 t 丹参酮 µ „对 ‹2ys及 Žxyu细胞增殖 !凋亡相关蛋白的影响 h
组别
细胞周期分布
凋亡细胞百分率 ŠsrŠt ≥ Šu n 
°Œ值
阳性蛋白标记率
¦2°¼¦ ³xv ¥¦¯2u ¦2©²¶
‹2ys阴性对照组 w1s yz1z tz1x tw1z vu1u ut1| |1v {w uy1|
‹2ys n פ±µ „ tt1{tl z{1z y1{tl tw1y ut1wtl tw1xtl tt1{ ux1xtl wu1wtl
Žxyu阴性对照组 z1z yy1z ut1v tu1s vv1v vz1x z1| v|1w us1v
Žxyu n פ±µ „ ut1{tl {s1u z1ttl tu1z t|1{tl us1ttl ut1vtl tv1ztl wt1ttl
注 }与对照组比较 tl Π s1st
细胞凋亡及细胞增殖的调控 ∀抑癌基因 ³xv o•¥路
径是与端粒酶及凋亡相关的重要路径之一≈|  o另外 o
¦2©²¶基因产物蛋白可通过与亮氨酸拉链结构结合
形成同源或异源二聚体 o构成转录因子 „°2t启动靶
基因的表达 o从而调控细胞的增殖和分化 ∀在丹参
酮诱导白血病细胞凋亡过程中检测到 o经 פ±µ„ 作
用后 o¦2°¼¦o¥¦¯2u基因在 ‹2ys oŽxyu细胞中表达降
低 o³xv o¦2©²¶基因表达增加 ∀提示通过 ³xv o•¥路
径 o可下调 ¥¦¯2u o上调 ¥¤¬和 ¥¤¶的表达 o诱导细胞
凋亡 o也可通过激活 ³ut o³ty负调细胞周期 o将细胞
阻止于 Šs期而诱导细胞凋亡 o这可能是 פ±µ„诱导
肿瘤细胞凋亡的重要原因之一 ~¦2°¼¦可抑制抗凋亡
基因家族 ¥¦¯2u o¦2°¼¦对 ¥¦¯2u 家族的抑制可增强
ƒ¤¶r≤⁄|x的凋亡途径≈ts  o也是 פ±µ„诱导 ‹2ys o
Žxyu细胞凋亡可能的原因之一 ~通过增加 ¦2©²¶基
因表达水平而抑制细胞增殖诱导细胞凋亡 o可能是
פ±µ„诱导细胞凋亡的另一途径 ∀
中药丹参酮能明显抑制白血病细胞增殖及端粒
酶活性 o诱导白血病细胞分化并发生凋亡 ∀有研究
显示≈tt otu  o可通过抑制肿瘤细胞端粒酶活性而抑制
肿瘤细胞增殖 o并诱导细胞凋亡 ∀对直接导致细胞
凋亡的途径 o作者认为是由于细胞端粒酶活性的改
变是早期事件 o白血病细胞的端粒酶活性被抑制 o进
而肿瘤细胞增殖受到抑制 o细胞周期被阻于 Šs期 o
丹参酮诱导的白血病细胞发生分化 o这样可能使其
易于发生凋亡 ∀对于在整个过程中与细胞周期 !端
粒酶活性及凋亡相关基因 ¦2°¼¦o³xv o¥¦¯2u o¦2©²¶等
之间的联系及机理尚待进一步研究 ∀
≈参考文献 
≈t  梁 勇 o羊裔明 o袁淑兰 q丹参酮药理作用及其临床应用研究
进展 q中草药 ousss ovtkwl }vsw q
≈u  袁淑兰 o宋 毅 o王修杰 o等 q丹参酮 µ „抑制多种肿瘤细胞生
长的体外实验研究 q华西药学杂志 oussv ot{kxl }vuz q
≈v  „µ¤ª²±¤  o ¤¬¶¤±² • o°¤±¨ ·¤ ≥ o ετ αλq ר¯²° µ¨¨ ¯¨ ±ª·« °¤¬±·¨2
±¤±¦¨ ¬± ¤ª¬±ª¤±§¦¤¬¦¬±²ª¨ ±¶¬¶q Ιντ ϑ Ονχολoussu otz }|{t q
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§²º±2µ¨ª∏¯¤·¬²± ²©¦2°¼¦¤±§¦¼¦¯¬± ∞¤±§³²¶·µ¤±¶¦µ¬³·¬²±¤¯ ∏³2µ¨ª2
∏¯¤·¬²± ²©³uz®¬³t q Βλοοδ oussu o|y }ut|| q
≈{  李登举 o张瑶珍 o何善述 q端粒酶与细胞周期 !细胞凋亡及癌基
因的关系 q国外医学#分子生物学分册 ousst ouvkul }{y q
≈|  ‘²µ°¤± ∞o ≥«¤µ³¯ ¶¨¶¯ o •²±¤¯§ „ q ετ αλq ר¯²°¨ µ¨¶o¶·¨° ¦¨¯¯¶o
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¶¬¶q Μολ Χελλ Βιολousst outktxl }xsyv q
≈tt  何冬梅 o张 洹 q端粒酶基因反义核酸促进顺铂诱导白血病细
胞凋亡 q中华内科杂志 ousst owsktsl }yxw q
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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Αλτερατιον οφ αχτιϖιτιεσ οφ τελοµερασειν τανσηινονε µΑ
ινδυχινγ αποπτοσισ οφ τηελευκεµια χελλσ
≥’‘Š ≠¬o ≠˜„‘≥«∏2¯ ¤±o ≠„‘Š ≠¬2°¬±ªo • „‘Š ÷¬∏2­¬¨ o ‹˜„‘Š Š∏¤±ª2 ¬´
( Ωεστ Χηινα Ηοσπιταλ, Σιχηυαν Υνιϖερσιτψ, Χηενγδυ ytsswt , Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε : ײ¬±√ ¶¨·¬ª¤·¨·«¨ ©¨©¨¦·²©·¤±¶«¬±²±¨ µ „ ²± ‹2ys ¤±§Žxyu ¦¨¯¯¶¤³²³·²¶¬¶o¤±§·²¤¶¶¤¼·«¨ ¬±«¬¥¬·¬²± ²©·«¨
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≈责任编辑 方文贤 
≈收稿日期  ussw2sz2sx
≈通讯作者  3 许东晖 oר¯ }ksutl{wttvyxt o∞2°¤¬¯ }¯¶§¥ƒ ½¶∏q
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螺旋藻多糖和鼠尾藻多糖对四氧嘧啶致
糖尿病大鼠血管的保护作用
黄智璇t o梅雪婷t o许东晖 3 o许实波t o吕军仪u
kt1中山大学 药学院 o广东 广州 xtsuzx ~u1中山大学 生命科学学院 o广东 广州 xtsuzxl
≈摘要  目的 }研究螺旋藻粗提多糖和鼠尾藻粗提多糖联合使用对四氧嘧啶糖尿病大鼠血管的保护作用 ∀
方法 }u种多糖以 tΒt混合 o分别以 tu1v ovy1{ otts1v °ª#®ªp t灌胃给予四氧嘧啶致高血糖大鼠高 !中 !低各组 ∀连续
给药 y周后 o分别测定各组大鼠的血糖 !×≤ o‹⁄2≤ o׊ o‘’ o∞× ∀并取各鼠胸主动脉测定其对去甲肾上腺素k‘∞l和
乙酰胆碱k„≤«l舒缩反应的变化 ∀结果 }混合多糖能降低 „÷ 性糖尿病大鼠的血糖与血清 ×≤ o׊ o‘’ o∞× o升高血
清 ‹⁄2≤ ∀ „÷ 模型大鼠主动脉对 ‘∞的收缩反应显著增强 o对 „≤«舒张反应显著减弱 ∀混合多糖能显著降低 ‘∞
的收缩反应 o改善糖尿病大鼠血管内皮依赖的舒缩反应功能 ∀结论 }u种多糖联合使用能降低血糖并对血管有一定
的保护作用 ∀
≈关键词  螺旋藻多糖 o鼠尾藻多糖 o糖尿病 o主动脉
≈中图分类号  • u{x1x ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukussxlsv2sutt2sx
海藻中含有丰富的多糖 o具有多种生物活性 o
诸如抗病毒 !抗肿瘤 !抗辐射 !抗突变 !抗氧化 !增
强免疫力 !抗凝血 !抗血栓活性和降血糖活性
等≈t  ∀螺旋藻多糖k°≥°l是螺旋藻中的主要活性
成分之一 o具有降血糖活性≈u  ∀鼠尾藻 Σαργασσυµ
τηυνβεεργιι是褐门马尾藻科植物 o为我国沿海常见
藻类 o生物量巨大 ∀鼠尾藻具有软坚散结 !利尿 !
消痰之功效≈v  ∀为了研究螺旋藻粗提多糖和鼠尾
藻粗提多糖联合使用对四氧嘧啶糖尿病大鼠血管
病变的保护作用 o本研究通过建立四氧嘧啶致糖
尿病大鼠模型 o选择血糖 !血清内皮素 !一氧化氮
等相关生化指标和测定大鼠主动脉舒缩反应功能
的改变 o观察混合多糖对四氧嘧啶糖尿病大鼠血管
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第 vs卷第 v期
ussx年 u月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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