全 文 ：贮库组成对青蒿琥酯经皮渗透的影响
周莉玲t o侯海霞u o李 锐t
kt q广州中医药大学 o广东 广州 xtswsx ~u q广州中山医药有限公司 o广东 广州 xtss{sl
≈摘要  目的 }通过对青蒿琥酯在不同贮库基质中的经皮渗透研究 o确定影响其经皮渗透的主要因素 o为青蒿
琥酯透皮吸收制剂的研制提供有效数据 ∀方法 }以透皮吸收速率常数和 tu «累积渗透量为考察指标 o应用正交设
计追加试验法 o探讨不同比例组成的 Œ°„r • ¤·¨µrŒ°  !药物浓度及 ³‹ 值对青蒿琥酯经皮渗透影响 ∀结果 }药物浓
度和 ³‹ 值对青蒿琥酯的经皮渗透产生主要影响 ∀结论 }适当组成的贮库基质可较好地促进青蒿琥酯的经皮渗透 o
若对其进一步研究 o青蒿琥酯有望制成透皮吸收制剂 ∀
≈关键词  青蒿琥酯 ~经皮渗透 ~贮库基质 ~正交设计
≈中图分类号  • u{v qy ≈文献标识码  … ≈文章编号  tsst2xvsukussuls|2syyu2sw
青蒿琥酯k¤µ·¨¶∏±¤·¨ o „≥l作为常用的抗疟药 o
不但效价高 o而且不易产生耐受性 ∀除抗疟外 o尚有
治疗弓形虫病≈t  !抗肿瘤≈u 等作用 ∀青蒿琥酯目前
多采用口服 !肌注 !静注给药 o由于体内代谢迅速 o消
除半衰期很短 o临床需多次给药 o才能有效的降低复
燃率 o这给患者带来诸多不便 ∀通过剂型改革 o长时
间维持有效血药浓度对疟疾的防治 !降低复燃率及
其他疾病的治疗具有十分重要的意义 ∀本文报道拟
通过研究贮库基质组成对青蒿琥酯经皮渗透的影
响 o为青蒿琥酯透皮吸收制剂的研究提供参考 ∀
1 实验材料
1 q1 药品与试剂
青蒿琥酯对照品k中国药品生物制品检定所l o
青蒿琥酯k药用 o桂林制药厂l o十四烷酸异丙酯
kŒ°  o美国l o三氯甲烷 !氢氧化钠 !异丙醇kŒ°„l均
为分析纯 o氮气k工业用 o纯度 || q||x h l ∀
1 q2 仪器
ysts紫外r可见分光光度计 !石英比色皿k惠普
上海分析仪器部l o恒温水浴锅k北京医疗用品厂l o
改良 ƒµ¤±½扩散池k中国药科大学l o•  Ž2st型温
度指示控制仪k余姚热工低度表厂l o≥Ž2t型试管振
荡混匀器k江苏医疗仪器厂l o多功能潜水式搅拌器
k安徽省天长市恒运电器厂l o⁄x2u„ 离心沉淀机
≈收稿日期  usst2tu2ts
≈基金项目  广东省自然科学基金课题k|zsuuwl
≈通讯作者   电话 }ksusl {yx|tuvv2uuuv ∞2°¤¬¯}¯¬µ∏¬ƒ
ª½«·¦° q¨§∏q¦±
k北京医用离心机厂l ∀
1 q3 皮肤来源
…¤¯¥r¦裸鼠k中山医科大学实验动物部l ∀
2 实验方法
2 q1 标准曲线的绘制
2 q1 q1 青蒿琥酯贮备液的配制
精密称取青蒿琥酯对照品于 ux °容量瓶中 o
加甲醇配成含量为 t °ª#°p t的贮备液 ∀
精密吸取贮备液一定量配制成为 tx ovs oys o
tss otus otys Λª#°p t的系列标准液 ∀
2 q1 q2 标准曲线的绘制
精密吸取上述系列标准液 t qss °于带塞刻度
试管中 owy ε 水浴氮气吹干至无甲醇味 ∀精密加入
接收液 x °o氯仿 x °于试管中 o混匀器混匀 vs
¶ov xss µ#°¬±p t离心 ts °¬±~精密吸取氯仿层 w qx
°owy ε 水浴氮气吹干 o精密加入 s qt °²¯ #p t
‘¤’ ‹ x °o{v ε 水解 t «o于 uv{ ±°处测其紫外
吸收 o以吸收度值为纵坐标 o浓度为横坐标 o进行线
性回归 o并绘制标准曲线 o其方程为 Ψ € s .ssvx Ξ n
s .swzu , ρ€ s q||z ∀
2 q2 „≥在 Œ°„r • ¤·¨µ不同比例溶液中的溶解度
精密吸取蒸馏水与 Œ°„ 配成不同比例的溶液 o
加入青蒿琥酯 o放置 uw «kux ε l o以平衡未溶解的
溶质 ∀uw «后滤过 o取滤液 s qt °o水浴 wy ε o氮
气吹干 ox °s qt °²¯#pt ‘¤’ ‹ 水解 o于 uv{ ±°
处测紫外吸收≈v  ∀同时取 „≥ 对照品进行水解 o测
定 o采用外标一点法计算浓度 ∀
#uyy#
第 uz卷第 |期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ quz o‘²q|
≥ ³¨·¨°¥¨µqoussu
表 t Œ°„r • ¤·¨µ不同比例溶液中 „≥溶解度
Œ°„r • ¤·¨µ 溶解度r°ª#°p t Œ°„r • ¤·¨µ 溶解度r°ª#°p t
sΒts s qxv yΒw uy q|y
uΒ{ t quy zΒv y{ qy|
vΒz v q|x {Βu |u q{u
wΒy | qx{ tsΒs xt qzv
xΒx t{ quy
2 q3 贮库基质对青蒿琥酯经皮渗透的影响
2 q3 q1 正交设计 见表 u ∀
表 u 因素水平表
水平
Α
Œ°„r • ¤·¨µrŒ° 
Β
药物浓度
r °ª#°p t
Χ
³‹
∆


t wΒyΒs qtx y w
u xΒxΒs qt ts y
v yΒwΒs qsx tx {
w 不调 ³‹ 值
2 q3 q2 方法
按照各实验所要求的条件配制贮库液 o实验时
取 u °贮库液作为扩散液 ∀将预处理皮肤置于扩
散室与接受室之间 o角质层朝向扩散室 o固定 ∀在接
受室中加入接收液≈w tz °o液面恰与皮肤内层接
触 ∀在扩散室中加入贮库液 u °o开动电磁搅拌器
和恒温 o在实验开始后 u «取样 o每次 x °o取样完
毕 o补充相同体积的新鲜接收液 o同时排出接受室内
气泡 ∀此后每隔 t «取样 t次 o如此取样 y次 o再于
透皮 tu «时取样 t 次 o以计算 tu «累积渗透量 ∀
所取样液x °o加入氯仿x °o震荡混匀vs¶o
v xss µ# °¬±p t离心 ts °¬±o精密吸取氯仿层 w qx
°owy ε 水浴氮气吹干至无氯仿味 ∀x °s qt °²¯
#p t ‘¤’ ‹ 液 o{v ε 水解 t «测其紫外吸收 o代入
标准曲线方程计算浓度 o按下式计算累积渗透量 Θ ,
回归 Θ2τ方程 ,其斜率即为透皮速率常数 ∀
Θ €
Χν ≅ tz n 6
ν p t
ι € t
Χι ≅ x
Α
上式 , Χν 为第 ν 个取样点的浓度 , Χι 为第 ι个
取样点浓度 , Α为渗透面积 ∀
2 q3 q3 结果 见表 v ∀
2 q4 正交试验数据分析
打分标准 }以透皮速率常数最低者 tsz qvz为最
低分 ts分 oΘtu最小 tyvy qu为 ts分 o其余按比例计
算而得 ∀但透皮速率及 Θtu最高者则为最高分 xs
分k分析时为方便计算 o所有数据均四舍五入取整
数l ∀分别对透皮速率常数 ϑ及 tu «累积渗透量进
行数据分析 o以更好地确定影响因素 ∀结果见表 w ∀
表 v 各实验 Θ2τ方程及 Θtu值
Νο . Θ2τ方程 ρ ϑ Θtu
r˪
t Θ € uzt .{τ p vzw .{{ s .||z uzt .{s vsvz .zz
u Θ € vzx .{vτ p wts .wv s .||y vzx .{v wv|| .w|
v Θ € uu| .utτ p u{v .yy s .||s uu| .ut vu|z .sx
w Θ € uxw .xtτ n uss .uu s .||{ uxw .xt u|vu .vv
x Θ € t{x .{zτ p yy .ut s .||w t{x .{z uyvt .yz
y Θ € {{u .tuτ p tvz| s .||x {{u .tu |uty .wx
z Θ € twu .uxτ p uyz .t| s .|{s twu .ux ustv .v|
{ Θ € wuz .vuτ p y{y .s| s .||z wuz .vu wz{x .uv
| Θ € vtz .{uτ p ywz .z| s .||t vtz .{u v{|w .ty
ts Θ € xsw .t|τ p tsuw .vu s .||x xsw .t| yysw .xs
tt Θ € v{y .uvτ p xsw .xv s .||w v{y .uv wus{ .sv
tu Θ € tsz .vzτ p tts qwz s q||x tsz qvz tyvy qus
注 }透皮速率常数 ϑ的单位为 Λª#k¦°u#«lp t
表 w 正交试验 |kvwl追加实验得分结果
‘²q ϑ Θtu ϑ≅ ut) Θtu ≅ utl
t ux t| xs v{
u vx uz zs xw
v ut us
w uw t{ w{ vy
x tz ty
y xs xs tss tss
z tv tu
{ ws u| {s x{
| vs uw ys w{
ts wz ws
tt vy uy
tu ts ts
注 }tl没有重复实验者得分值 ≅ u
表 x ϑ方差分析
方差
来源
偏差
平方和
修正
系数
修正偏差
平方和
自由
度
均方 Φ比 Π
Α tuw .vv v/ x zw .y u vz .v t .z|
Β tsww .vv v/ x yuy .y u vtv .v tx .sy  s .sx
Χ |t| .vv |/ tv yvy .wy v utu .tx ts .t|  s .sx
误差 ∆ ttt v/ w {v .ux w us .{t
方差分析表说明 ,对于 ϑ,主要因子为 Β , Χ即
药物浓度与 ³‹ 值 o最佳贮库组成 }Αu Βv Χt ∀
关于修正系数 o其目的主要是修正 Σ o因为有 y
次没有重复的试验将所得数据 ≅ u o这与实际实验存
在误差 o故需进行修正 ∀
t/ Κ因 € t/ φ因[ (v Ν p Μ)/ Ν( Π因 p t) n •因]
t/ Κ误 € t/ φ误[ u Ν p (v Ν p Μ)/ Ν p Ε 因 φ因/ Κ因]
#vyy#
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ quz o‘²q|
≥ ³¨·¨°¥¨µqoussu
上式 , Ν为未追加前基本实验数 , Μ为实际实
验数 , Π因 为因子水平数 , •因 为追加水平数 ∀
表 y Θtu方差分析
方差
来源
偏差
平方和
修正
系数
修正偏差
平方和
自由
度
均方 Φ比 Π
Α us{ .ww v/ x tux .sy u yu .xv t .zv
Β tswx .z{ v/ x yuz .wz u vtv .zv { .z  s .sx
Χ yty .ww |/ tv wuy .zz v twu .uy v .|w
误差 ∆ t|u .ww v/ w tww .vv w vy .s{
由上表可知对于 Θtu ,主要因子为 Β ,即药物浓
度 ,最优组成为 Αu Βv Χt ∀
表 z 总方差分析
方差
来源
偏差
平方和
修正
系数
修正偏差
平方和
自由
度
均方 Φ比 Π
Α yw{ .tt v/ x v{{ .{z u t|w .wv t .{|
Β wtss .tt v/ x uwys .sz u tuvs .sv tt .|  s .sx
Χ vssv .z{ |/ tv usz| .xw v y|v .t{ y .zt  s .sx
误差 ∆ xxt .wx v/ w wtv .x| w tsv .v|
总方差分析表表明 , Β , Χ为主要因子 , Α为次
要因子 ,最优组成为 Αu Βv Χt ∀
3 实验结果
3 q1 青蒿琥酯溶解度的测定结果显示 o在 Œ°„r • ¤2
·¨µ二元体系中随着 Œ°„ 比例的增加 o溶解度增大 o
当二者比例为 {Βu时 o„≥具最大溶解度 o在纯 Œ°„
中溶解度降低 ∀本研究根据实验需要选择 v个溶解
度适中的比例作为贮库研究内容 ∀
3 q2 正交实验数据分析结果表明 o对于透皮吸收速
率常数 o主要影响因子为药物浓度与 ³‹ 值 ~对于 tu
«累积渗透量 o药物浓度为主要影响因素 ~对透皮吸
收速率常数及 tu «累积渗透量进行综合分析则药
物浓度与 ³‹ 值为主要影响因子 ∀若选择最佳贮
库 ov种分析方法均为 Αu Βv Χt ∀因 Α为次要因子 o
而 Œ°  需进口 o故可选择 Αv Βv Χtk即 Œ°„r • ¤·¨µr
Œ°  }yΒwΒs qsx o„≥ }tx°ª#°p t o³‹ € wl作贮库基
质 ∀
4 讨论
4 q1 常用的经皮给药系统包括 w种类型 }膜2贮库
型 !骨架控释型 !微贮库控释型 !胶粘剂控释型 ∀除
膜2贮库型 o其余 v种类型贮库层即为控释层 o一般
采用高分子材料作贮库基质 ∀膜2贮库型药库基质
不具控释作用 o由控释膜控制药物释放 ∀贮库类型
分 u种 }固体贮库及半固体贮库 o半固体贮库因在释
药方面较固体贮库速率快而应用较多 o但对制备工
艺要求高≈x  ∀本实验研究 „≥从液体贮库中的经皮
渗透 o所应用的 Œ°„ 与 Œ°  是常用的贮库基质 o
Œ°  ≈y 是近年来广范应用的一新型基质材料 o对皮
肤无刺激性 !过敏性 o作为药物的溶剂与透皮吸收促
进剂 o可促进药物与皮肤直接接触并透过皮肤而易
于吸收 ∀除此之外 oŒ°  对贮库 ³‹ 值还具有调节
作用 o可使药库 ³‹ 值保持相对稳定以利于药物的
经皮渗透 ∀
4 q2 影响药物经皮渗透的因素有二 }一是药物本身
的理化性质 ~二是药物的经皮给药系统k包括贮库
层 !控释层及压敏胶层l ∀药物的理化性质 o如油r水
分配系数 !熔点 !分子量 !溶解度 !分子形态等均可影
响药物的经皮渗透性能 ∀本研究结果则显示 ov种
分析方法都表明药物浓度对 „≥的经皮渗透具主要
影响 o无论透皮吸收速率常数还是 tu «累积渗透量
几乎均随着药物浓度的增大而增大 o这提示我们若
进一步研究 „≥经皮给药系统 o选用 „≥溶解度最大
的 Œ°„r • ¤·¨µk{Βul作贮库将更加有利于 „≥的经皮
渗透 ∀u种分析方法则显示 ³‹ 值也为主要影响因
素 o„≥的经皮渗透性能随着 ³‹ 值的减小而增强 ∀
青蒿琥酯 ³‹ 值在 v qx ∗ x qx o当 ³‹ 值为 w时 o青蒿
琥酯以分子形式存在 o对于药物 o其分子型较离子型
更易于穿透皮肤 ∀未经 ³‹ 调节的贮库 o其本身 ³‹
值约为 x qx o但 „≥ 在该基质中的渗透较经调节后
³‹ 为 y的基质中弱 o这可能是因为随着 „≥的释放 o
基质 ³‹ 值在慢慢增大 o而使 „≥释放减慢 ~另一方
面 ³‹ 调节剂的加入可能直接影响到皮肤的通透
性 ∀
4 q3 采用选择的贮库基质k即 Œ°„r • ¤·¨µrŒ°  }yΒ
wΒs qsx o„≥ }tx °ª#°p t o³‹ € wl进行经皮渗透实
验 o所得 Θ2τ方程为 Θ € {ts .xτ p ts{s o透皮吸收速
率常数为 {ts qx Λª#k¦°u#«lp t otu «累积渗透量为
{zuy qx Λªo若适当的增大药物浓度及给药面积 o„≥
经皮渗透速率及量还会增大 o„≥经皮给药系统有望
研究成功 o但需更深入地研究及详细的考察 ∀
≈参考文献 
≈t  王京燕 o徐在海 o王明道 q青蒿琥酯的毒性机理及其对弓形虫的
作用 q中国药理学与毒理学杂志 ot||z ottkul }tuz q
≈u  杨 平 o潘启超 o梁永钜 q青蒿酯钠的抗肿瘤作用 q癌症 ot||z o
#wyy#
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ quz o‘²q|
≥ ³¨·¨°¥¨µqoussu
tykvl }t{y q
≈v  侯海霞 o周莉玲 o李 锐 q青蒿琥酯紫外分析法的研究 q中药新
药与临床药理 ousss ottkul }ttv q
≈w  周莉玲 o侯海霞 o李 锐 q青蒿琥酯透皮吸收研究中接收液的筛
选 q中成药 ousss ouukvl }t{w q
≈x  郑俊民 q经皮给药新剂型 q北京 }人民卫生出版社 ot||z qtx q
≈y  罗明生 o高天惠 q药剂辅料大全 q成都 }四川科学技术出版社 o
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Α Στυδψ ον τηε Περχυτανεουσ Πενετρατιον οφ Αρτεσυνατε
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º µ¨¨ ∏¶¨§©²µ·«¨ ¶¨·¬°¤·¬²±¶²© √¤µ¬²∏¶µ¨¶¨µ√¬²µ√ «¨¬¦¯ ¶¨o¤±§·«¨ ¶∏³³¯¨° ±¨·²µ·«²§²¬ §¨¶¬ª± º¤¶∏¶¨§·²¶·∏§¼ ·«¨ ©¨©¨ ¦·²©³‹ o
√¤µ¬²∏¶³µ²³²µ·¬²± ²©Œ°„r • ¤·¨µrŒ°  o¤±§§µ∏ª¦²±¦¨±·µ¤·¬²±q Ρεσυλτ : ⁄µ∏ª¦²±¦¨±·µ¤·¬²± ¤±§³‹ º µ¨¨ ·«¨ °¤¬±©¤¦·²µ¶º«¬¦«¤©2
©¨ ¦·¨§·«¨ ³¨µ¦∏·¤±¨ ²∏¶³¨ ±¨ ·µ¤·¬²± ²©¤µ·¨¶∏±¤·¨ qΧονχλυσιον : × «¨ ¶∏¬·¤¥¯¨µ¨¶¨µ√¬²µ√ «¨¬¦¯¨¦¤± ³µ²°³··«¨ ³¨µ¦∏·¤±¨ ²∏¶³¨ ±¨ ·µ¤·¬²±
²©¤µ·¨¶∏±¤·¨ o¤±§¤µ·¨¶∏±¤·¨ × ×≥ º¬¯¯ ¥¨ °¤§¨ º¬·«©∏µ·«¨µ¶·∏§¬¨¶q
[ Κεψ ωορδσ] ¤µ·¨¶∏±¤·¨ ~³¨µ¦∏·¤±¨ ²∏¶³¨ ±¨ ·µ¤·¬²±~µ¨¶¨µ√¬²µ√ «¨¬¦¯¨~²µ·«²§²¬ §¨¶¬ª±
≈责任编辑 刘  
高效毛细管电泳法测定
四维灵芝液中核苷类成分的含量
戴 敬t o鲁 静u o林瑞超u o刘文英v
kt q河北省药品检验所 o河北 石家庄 sxsstt ~
u q中国药品生物制品检定所 o北京 tsssxs ~v q中国药科大学 o江苏 南京 utsss|l
≈摘要  目的 }建立毛细管电泳测定液体制剂 ) ) ) 四维灵芝液中核苷类成分的方法 ∀方法 }熔融石英毛细管
柱 zx Λ° ¬§≅ xz ¦° k有效长度 xs ¦°l ~缓冲体系 us °°²¯#p t硼砂含 vs °°²¯#p t ≥⁄≥ o添加 x h乙醇k|x h l o³‹
ts qskt °²¯#p t‘¤’ ‹ 调节l ~气动进样时间 tx ¶~分离电压 ts ®∂ k恒压方式l ~柱温 us ε ~检测波长 uxw ±° ∀结
果 }回归方程腺苷 }Ψ € s .szsx n s .stzsz Ξ(ρ€ s .|||x) ;鸟苷 : Ψ € s .suvu n s .st{yw Ξ(ρ € s .||||) ∀平均回收率
( ν € xl }腺苷为 || quu h o• ≥⁄€ v qyy h ~鸟苷为 tsw qv h o• ≥⁄€ t q|t h ∀根据建立的方法 o测定了 |批样品腺苷与
鸟苷的含量 ∀结论 }方法简便 !快速 !准确 !重现性好 o可用于样品核苷类成分测定 ∀
≈关键词  四维灵芝液 ~毛细管电泳 ~核苷 ~腺苷 ~鸟苷
≈中图分类号  • u{w qt ≈文献标识码  … ≈文章编号  tsst2xvsukussuls|2syyx2sw
≈收稿日期  ussu2sv2sz
≈通讯作者  电话 }ksvttlyswywzy2{tw
四维灵芝液是灵芝菌人工发酵培养产物制剂 o
目前是保健药 o具补气养血 o填精益髓 o健脑安神 o增
强免疫 o延缓衰老之功效 ∀对精气不足 o气血亏虚 o
#xyy#
第 uz卷第 |期
ussu年 |月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ quz o‘²q|
≥ ³¨·¨°¥¨µqoussu