全 文 ：中草药



























第

卷第

期


 年

月 ·


 ·



, 静置

, 滤过 , 即得 。


法测得桅子昔的
保留率依次为原液组
絮凝组
 ! 乙醇醇沉组


 乙醇醇沉组 , 通过氯化钠 一明胶试验及双缩脉反
应检识 , 絮凝组中蹂质和蛋白质已除杂完全 , 而醇沉
组仍为阳性


显示 , 絮凝组 、 醇沉组与原液组相
比 , 相同

处斑点颜色一致 , 大小略有不同 , 表明各
种除杂的保留成分基本一致 。 但在辛夷的

谱
中 , 醇沉组与絮沉组斑点要较原液组斑点为少 , 说明
除杂工艺对脂溶性成分有一定的影响 。



絮凝除杂过程 , 药物浓度过大 , 溶液豁稠 , 加人
澄清剂后 , 不利于大分子分散 , 使得电中和 、吸附架
桥 、卷扫及网捕作用不完全 , 故出现带状及细小颗粒
状絮体
而浓度过低时 , 又会使胶体颗粒稀稠 , 吸附
架桥几率变小 , 故颗粒较小 , 沉淀量少 。 抗流感滴鼻
剂药液的

值在弱碱性时 , 对于山东药圣


澄
清剂吸附架桥作用可能更完全 , 同时 ,




时 , 也
有利于桅子昔的溶出 , 从而有利于有效成分的留存 。
随着澄清剂加人量的增加 , 体系中胶体粒子与澄清
剂分子的接触机率增大 , 架桥吸附 、电中和 、卷扫和
网捕作用更充分 , 澄清效果较佳 , 但澄清剂加人量过
大 , 就使得体系的胶体颗粒被完全包裹 ,失去与其他
大分子架桥 的机会 , 且 因澄清分子链间静 电排斥作
用 , 反而起到分散作用 , 故颗粒较小 , 絮体量少 。随着
体系的温度升高 , 颗粒的布朗运动加快 , 与高分子的
碰撞机率增强 , 架桥吸附作用较充分 , 澄清效 果较
好 。但当温度达到

℃时 , 可能使得分子老化
 或
灭活 ,从而影响澄清效果 。 搅拌速度过慢 , 会使絮凝
分子分散较慢 , 易 自身缠绕成 团 , 形成带状絮体
同
时分散的少量大分子又因剂量不足而使絮体颗粒细
小 , 絮凝不足 , 澄清效果较差 。同时 , 试验还考察 了絮
凝恒温保存时间和温度对澄清效果的影 响 , 发现本
实验采用的温度和时间较适合絮体的生成 , 增强澄
清效果
并通过活性成分保留率的比较 , 最后确定的
澄清工艺较醇沉工艺除杂更充分 , 工艺更稳定 , 成本
更低廉 , 是较理想的除杂方法之一 。







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现代实用 中药 新剂型
新技术


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促透剂对青藤碱凝胶经皮渗透作用的研究
张先洲 ‘ , 周 健 ‘ , 何 文 , , 吴 峰




武汉大学人民医院 , 湖北 武汉







武汉市医学会 , 湖北 武汉





摘 要
目的 考察不同促透剂对青藤碱凝胶经皮渗透作用的影响 。 方法 采用改良



扩散池 , 以离体大 鼠皮
肤为透皮屏障 ,采用


法测 定青藤碱的经皮渗透量 , 分别考察含氮酮 、薄荷脑 、油酸的青藤碱凝胶的渗透情况 。
结果 几种促透剂对青藤碱凝胶透皮速率均有明显作用 ,其促渗强度依次为氮酮
薄荷脑
油酸 ,其中以

氮酮
和


油酸混合物的促透作用最强 。 结论

氮酮和
 油酸混合物为青藤碱凝胶的最佳促透剂 。
关键词
青藤碱凝胶
经皮渗透
氮酮
薄荷脑
油酸
青藤碱
高效液相色谱
中图分类号







文献标 识码

文章编号


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收稿 日期 :2003一 1 2 一 1 5 - -作者简介 :张先洲(1966一) , 男 , 湖北仙桃人 , 副主任药师 , 硕士 , 主要从 事药物新剂型研咒 。 T el : (0 27 ) 8 8 0 4 1 9 1 , 8 3吕。
E 一m a i l : z h a n g x i a n z h o u 6 6 3 @ s i n a . e o m
一
1 1 1 6
- 中草药 C hinese T raditionaland H erbalD rugs 第 35卷第 10 期 2004 年 10月
m e n tio n e d tra n s d e rm a l e n h a n e er s s h o w e d th e sig n ifie an t effe et o n s in o m e n in e in S G in v itro w ith th e
d e n s ity se q u en ee as A zo n e > m en th a ea m p h o r > o leie a eid , a n d Z % A z o n e p l u s 1 0 % o l e i e a e i d h a d t h e
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H P L C
青藤碱 (sino m en ine )是从 青风藤 S inom enium
sc ut um R ehd et W ils 中提取 的生物碱单体 。 现已有
正清风痛宁片 、盐酸青藤碱注射液 、毛青藤总碱片等
制剂 , 临床上用来治疗风湿 、类风湿性关节炎及心律
失常等[l] 。 青藤碱 口服生物利用度低 , 半衰期短 , 不
良 反 应 多 , 且 需 长 期 给 药 。 经 皮 给 药 系 统
(transd erm al d rug d elivery )可绕过肝脏 , 避免首效
应 , 维持恒定血药浓度 和生理效应 , 改善患者顺应
性 , 同时减少对 胃肠道的刺激 , 降低不良反应 。 使用
透皮促进剂可改善药物透皮吸收的效率 , 增强药物
的疗效 。 经皮给药系统对药物的理化性质有较严格
的要求 。如适宜的分配系统及 pH 值等 。 因此促透剂
的研究几乎成为所有经皮给药系统制剂研究的重要
内容 , 本实验探讨薄荷脑 、氮酮 、油酸及混合物对青
藤碱凝胶中青藤碱的经皮渗透情况 。
1 仪器与材料
338 型高效液相色谱仪 (美国 Bec k m an 公 司) ,
改善 Fan z扩散池 (自制 ) , 青藤碱 (9 .8 % , 湖南正清
药业有限责任公 司提供) , 青藤碱凝胶 (本院制 ) , 油
酸 (上海化学试剂站分装厂) , 氮酮 (新乡高金化学有
限公司) , 薄荷脑 (江苏南通医药站分装厂 ) , 大 鼠(武
汉大学医学 院实验动物 中心提供) , 其他试剂 均为
A R 。
2 方法与结果
2.1 色谱 条件 :色谱柱 :C 18不锈 钢柱 (250 m m x
4 .6 m m , 10 拜m )( 中国科 学院大连 化学物理 研究
所 );流动相 :甲醇 一 0 . 0 1 m o l / L N a H Z P O 4 ( 4 5 : 5 5 ) ;
测定波长 :2 64 n m ;灵敏度 :0.02 A U F S ;体积流量 :
1.00 m L /m in ;纸速 :0. 25 em /m in 。
2
.
2 标准曲线制备:精密称取 10 5 ℃干燥至恒重的
青藤碱对照 品 20 · g m g 于 10 0 m L 量瓶 中 , 以 p H
6.8 磷酸缓冲液溶解并稀释至刻度 , 得 209 拜g /m L
青藤碱对 照品溶液 。 精密量取青藤 碱对 照品溶 液
0.2 、 0 . 4 、 1 . 0 、 2 . 0 、 3 . 0 、 4 . 0 m L 于 10 m L 量瓶 中 ,
加磷 酸缓冲液稀释至刻度 , 摇匀 , 取 10 拜L 进样 , 记
录峰面积 。 以青藤碱峰面积(A )对质量浓度 (C )回归 ,
得标准曲线方程 A 一 8 57 1 + 71 4 28 C , r 一 0. 9 9 3 ,
线性范围为 4.18 一8 3.6 拼g / m L 。 色谱图见图 1 。
从一一2 4 60 2 4 60 2 4 6
时间 r/m in
* 一青藤碱
SlnOI】le n ln e
图 1 青藤碱对照品 (A )、空 白基质(B )和
青藤碱凝胶 (C )的 H PL C 圈谱
Fig · 1 H P L C c h r o m a t o g r a m s o f s i n o m e n i n e r e f e r e n e e
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b s t a n e e ( A )
,
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,
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2
.
3 精 密度试 验 :精密 量取 青藤 碱对 照 品溶液
0.2 、 1 . 0 、 3 . 0 m L 于 10 m L 量瓶 , 加缓冲液稀释至
刻度 , 每个样品进样 5 次 , 测定峰面积 , 计算得 R S D
分别为 1.2 % 、 1 . 6 % 、 2 . 1 % 。
2
.
4 回收率测定 :按处方 比例配成空白基质 , 然后
精密加人不同量青藤碱配成凝胶 , 精密称取适量于
100 m L 量瓶中 , 用 甲醇溶解 , 超声 30 m in , 加 甲醇
至刻度 ,微孔滤膜滤过 。 取续滤液 10 拜L 进样 , 记录
峰面积 ,计算平均回收率为 9 .8 % , R S D 为 1.3 % 。
2
.
5 测定 :精密称取 1 9 青藤碱凝胶 , 在 10 m L 量
瓶 中用 甲醇超声溶解 , 并加至刻度 , 滤纸滤过后 , 取
Z m L 于 10 m L 量瓶 , 加 甲醇至 刻度 , 微孔滤膜滤
过 ,取续滤液 10 拜L , 进样 , 测定青藤碱的含量 。
2
.
6 透皮吸收试验
2. 6 , 1 离体皮肤制备川 :取 (200士 20) 9 大鼠 , 在背
部去毛后 , 正常饲养 l d , 断颈处死 , 取背部皮肤 , 去
除皮下脂肪 , 用生理盐水冲洗干净 , 并浸泡在生理盐
水 中 , 冰冻保存 。
2
.
6
.
2 渗透试验 :将大鼠皮肤置于 F ranz 扩散池上
下两室之间 , 角质层朝上 。 精密称取凝胶 0.5 9 均匀
涂于皮肤表面 , 接收池中盛 pH 6.8 磷酸盐缓冲液 ,
内置搅拌器 , 保持温度 32 ℃ , 启动磁力搅拌器 , 分别
于 2 、 4 、 6 ‘8 、 10 h 倒 出全部接收液 , 并迅速补充等体
积接收液 (注意保持大鼠皮肤下层与液面紧密接触
中草药 C hinese T raditionaland H erbalD rugs 第 35 卷第 10 期 2004 年 10月 . 1 1 1 7 -
并排除所有气泡 ) , 并将倒出的接收液用缓冲液稀释 照 Q ~ K t( K 为渗透速率 , t 为时间 )计算 , 拟合结果
至 25 m L , 测定 , 计算累积渗透量 Q , 结果见表 1 , 按 见表 2 。
表 1 不同促 透荆对* 藤碱的累积渗透t (n 一 4)
T able 1 A ccum u la te P erm ea tio n a m oun t of sin om en in e in different tra nsderm a l en h an ce rs (n = 4 )
促透剂 累积渗透量/ (
尸g · c m 一 “)
薄荷脑
氮酮
油酸
10写
5% 薄荷脑 + 2 % 氮酮
5% 薄荷脑 + 10 % 油酸
2% 氮酮 + 10写油酸
无
212士 18
2 1 9士 2 5
3 0 7士 7 6
2 0 4士 8 3
8 6 5士 12 5
1 6 4士 64
1 0 4士 3 8
1 1 4士 5 2
1 3 6士 1 9
2 2 3士 8 0
8 2 4士 1 2 3
1 4 2士 6
7 7 6士 12 1
80 士 3 1
3 0 5 士 67
4 9 5 士10 6
5 1 8 士 4 3
3 9 6 士 95
1 22 6 士22 5
3 8 0 士1 2 9
2 2 3 士 3 3
2 3 9士 5 7
2 4 9 士 9 9
3 1 6士 6 3
1 34 5 士 2 4 6
3 2 9士 68
1 3 7 9 士3 9 8
1 6 6士 48
5 1 1士10 1
7 30 士 96
8 2 9 士 2 0 4
52 5 士 6 2
1 6 0 1士 2 8 7
50 6 士 59
32 0 士1 12
33 2 士 3 5
4 12 士 6 5
5 2 4 士 4 3
1 7 2 4士 35 9
4 8 7 士15 6
1 7 68 士6 2 3
2 3 8 士 1 1
6 0 1士 62
9 0 4土 20 6
1 0 1 5 士 3 6
6 9 3士 12 5
1 8 2 9 士3 6 9
6 1 2士 6 3
4 3 4土 49
4 2 4士 7 7
5 5 6士 2 4 8
7 7 9士 3 3
2 0 0 3 土 4 8 2
6 3 6士 9 3
2 10 6 士 5 5 6
2 9 4士 3 0
6 6 9士 25
1 0 6 3士 3 3 3
1 2 4 8士 2 4 4
8 0 7士 5 7
2 0 5 5士 6 9 1
7 15 士 2 8
5 2 6士 13 2
5 19 士 6 5
6 7 9土15 8
9 15 士 6 7
2 2 2 5士 63 3
75 0 士 5 1
2 4 3 9土 27 8
3 3 1士 28
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表 2 含不 同促透剂的裔藤碱凝胶的渗透率
T able 2 Perm eation rate of SG eontaining
various en hanCers
促透剂 回归方程 r K
薄荷脑 l % Q 二 97 . 1 + 6 0 . 3 5 t 0 . 98 2 3 6 0 . 3 5
3 % Q = 5 2 . 6 + 1 0 4 . 9 t 0 . 99 2 9 1 04 . 9
5 % Q 一6 9 . 7 + 1 1 8 . 9 t 0 . 9 97 3 1 1 8. 9
氮酮 l写 Q 一7 4 . 5 + 7 5 . 0 5 t 0 . 99 6 5 75 . 0 5
2 % Q 二 6 1 9 . 5 + 1 4 9 . 2 t 0 . 99 2 3 1 4 9. 2
3 % Q 二 7 5 . 2 + 6 6 . 7 t 0 .9 8 5 9 66 . 7
5 % Q 二 5 . 8 + 5 2 . 5 t 0 . 99 9 0 5 2. 5
油酸 l% Q 一27 . 5十 49 . 6 5 t 0 . 99 7 9 4 9. 6 5
5写 Q 二 一1 1 . 5 + 6 9 . 6 5 t 0 .9 9 8 5 6 9. 6 5
1 0 % Q 二 一 2 . 7十 92 . 3 5 t 0 . 99 0 1 92 . 3 5
5 % 薄荷脑+ 2% 氮酮 Q = 586.2+ 173 t 0 .985 5 173
5 % 薄荷脑+ 10 % 油酸 Q 一1 1 . 9 + 7 6 . 1 5 t 0 . 99 6 2 7 6. 15
2 % 氮酮 + 10 % 油酸 Q 二4 7 7 . 7 + 2 0 2 . 7 t 0 . 9 9 1 1 20 2 . 7
无 Q 二3 2 . 8 + 3 1 . 5 t 0 . 98 8 5 3 1. 5
3 讨论
3.1 在透皮试验中 , 采用 H P L C 法测定时 , 可消除
杂质的干扰 , 提高结果的准确度 。
3
.
2 薄荷脑是菇类促进剂 , 它是通过打乱皮肤中类
脂的有序排列 , 增加药物在皮肤 中的分配而发挥作
用 。油酸主要影响非极性通道 , 且能渗人角质层细胞
脂质 , 由于它的不饱和疏水链的顺式结构 , 形成不对
称的空间构型 , 增加 了膜的运动 自由度和流动性 。油
酸体积分数< 20 % 时对皮肤无刺激性 。 氮酮是近年
来 国内外使用较多的促渗剂 , 其性质稳定 、无毒 、无
味 、无刺激性 , 它是直接分配介人角质层的双分子脂
质 中 , 从而破坏其有序叠集排列 , 导致结构松散 , 流
动性增加 , 使药物分子易于转运 。
3
.
3 由表 1 可见 , 凡含薄荷脑 、氮酮 、油酸的青藤碱
的渗透率 K 均 比不含促透剂的青藤碱凝胶高 , 它们
的促渗 作用 由强 到 弱依 次 为 2% 氮 酮 > 5 % 薄荷
脑 > 10 % 油酸 。 1 % 、 3 % 、 5 % 薄荷脑对青藤碱凝胶都
有很强的促渗作用 , 与对照组相 比 , 渗透速率 K 分
别提高 1.9 倍 、 3 . 3 倍 、 3 . 8 倍 , 5 % 薄荷脑的渗透效
果最好 。 1 % 、 2 % 、 3 % 、 5 % 氮酮对青藤碱凝胶都有较
强促渗作用 , 它们的渗透率 K 分 别提高 了 2.4 倍 、
4. 7 倍 、 2 . 1 倍 、 1 . 7 倍 , 2 % 氮 酮的促 渗作用 最强 。
1 %
、
5 %
、
1 0 % 油酸有一定 的促渗作用 , 它们的渗透
率 K 分别提高了 1. 6倍 、 2 . 2 倍 、 2 . 9 倍 , 混合促透
剂 5% 薄荷脑 十 2 % 氮酮 , 2 % 氮酮 + 10 % 油酸具有
协 同作用 , 其渗透率 K 分别提高 5. 5 倍和 6.4 倍 ,
5
% 薄荷脑和 10 % 氮酮有相互抑制作用 , 比单用时
促渗效果 明显降低 , 因而最佳促渗剂 为 2% 氮酮加
10 % 油酸 。
R e f e r e n e e s :
[
一〕 L iu Q , z h o u L L , L i R . G e n e r a l d e v e l o p m e n t o f s i n o m e n i n e i n
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D r“ g : (中草药) , 1 9 9 7 , 2 8 ( 4 ) : 2 4 7 一 2 4 9 .
〔幻 L iu H , K u a n g C C , T a n g R , e t a z . S t u d y o n p e r e u t a n e o u s
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n 〔J〕· Ch 认 J H 口Sp p h a r m ( 中国
医院药学杂志) , 2 0 0 1 , 2 1 ( 7 ) : 4 0 5 一 4 0 7 .