全 文 ：·1528· 中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年lo月
铁离子增强青蒿琥酯抗癌作用及改变癌细胞死亡方式研究
苗立云1，张祖贻2
(1．南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科，江苏南京210008，2．东南大学附属中大医院呼吸科，江苏南京210009)
摘要：目的研究青蒿琥酯的抗肺腺癌细胞的作用与全铁转运蛋白的关系以及青蒿琥酯诱导细胞死亡的方式。
方法 利用MTT比色法观察不同质量浓度青蒿琥酯对培养的肺腺癌细胞在应用或不用全铁转运蛋白预处理的
情况下48h后的抑制率和ICso；并通过细胞形态学观察、DNA电泳、流式细胞仪分析肺腺癌细胞的死亡方式。结果
48h单纯青蒿琥酯组对肺腺癌的IC；。为53．21pg／mL，用全铁转运蛋白处理后的lC50为12．41pg／mL，单纯青蒿
琥酯组，48h后细胞体积缩小，新月体形成，DNA电泳呈梯形，流式细胞仪分析显示亚G，峰；用全铁转运蛋白处理
后，24h细胞体积增大肿胀，染色质分散、边集，DNA电泳仅在1000bp和2000bp见条带，流式细胞仪分析无亚
G。峰，与对照类似。结论全铁转运蛋白可增强青蒿琥酯的抗肺腺癌细胞的作用，加快癌细胞的死亡速度，两者联
合可诱导癌细胞以胀亡的方式死亡。
关键词：全铁转运蛋白#铁离子；青蒿琥酯；肺癌，凋亡；胀亡
中田分类号：R286．91 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)10—1528—05
青蒿素(artemisinin)是我国首次从菊科蒿属
(艾属)黄花蒿中分离、鉴定出的抗疟药物[1]。近年
来，国内外研究[2’3]均显示青蒿素类药物具有抗癌作
用，但Efferth等[4]发现，55个细胞系中，最不敏感
的是非小细胞肺癌。早期研究表明，青蒿素类的抗疟
机制与疟原虫体内铁离子有关[1．5]，而癌细胞的生
长、增殖甚至耐药[6]均与高表达转铁蛋白受体有关，
研究初步表明转铁蛋白对青蒿琥酯体外抗肿瘤活性
具有增效作用[7】。为此设计本试验，原本是为证实青
蒿素类药物的抗癌作用与胞内铁离子浓度有关，但
在试验中发现，癌细胞的形态变化与预先认定的有出
入，故而增加试验内容，试图探讨原因。结果显示青蒿
琥酯的抗癌作用与胞内铁离子浓度有关，当增加癌细
胞内铁离子后，可加快癌细胞的死亡速度，改变其死
亡方式。本实验提供了一种新的抗癌的思路，若青蒿
素类药可用来抗肿瘤，对于中晚期贫血的肿瘤患者，
可给予铁剂纠正，同时联合青蒿素类药物加速癌细胞
死亡。
1材料与方法
1．1 细胞系和培养条件：人肺腺癌细胞系LTEP—
a一1由东南大学医学院呼吸科实验室提供；接种于
含10％小牛血清的RPMl一1640培养液，置于37
℃、5％C0：培养箱中培养，2～3d传代1次。
1．2 主要试剂及仪器：青蒿琥酯(质量分数
99．99％，广西桂林第二制药厂，批号010901)临用
前溶于5％的NaHCO。溶液中，后用RPMI一1640
培养液稀释；全铁转运蛋白(为铁离子进入细胞的
载体，Sigma公司)；四氮唑蓝(MTT，Gibco公
司)；二甲基亚砜(DMSO，Sigma公司)，倒置显微
镜(XSZ—D型，重庆光学仪器厂)ISCR--300电泳
仪(上海万达生物工程公司)；透射电子显微镜
(Phlip公司，型号EW一400)；流式细胞仪
(FACSCalibur型，B—D公司)。
1．3肺腺癌细胞经全铁转运蛋白预处理后，青蒿琥
酯对其增殖的影响：细胞分组为(1)单纯青蒿琥酯
组，青蒿琥酯的干预终质量浓度为200、100、50、25、
12．5、6．125、0弘g／mL(0pg／mL为该组的空白对
照)；(2)全铁转运蛋白组，全铁转运蛋白质量浓度
为100pg／mL，青蒿琥酯质量浓度同(1)组。取对数
生长期的人肺腺癌细胞系LTEP—a一1，计数后接种
于96孔培养板，使其终浓度为1×105／mL，培养12
h，(1)组重新换液加入10％FCS的RPMI一1640培
养液；(2)组换液加入含全铁转运蛋白的10％FCS
的RPMI一1640培养液，各组继续培养3h，(1)、(2)
组分别换液加入含上述质量浓度的青蒿琥酯的
10％FCS的RPMI一1640培养液，每组细胞每个质
量浓度均设5个平行对照孔，继续培养；于48h向
每孔细胞加入MTT20pL(5mg／mL)，继续培养4
h，弃上清，加入DMSO150Pg，放在平板振荡器上
振荡10min，将培养板置ELISA酶标仪于570nm
波长处测每孔的吸光度(A)值，并记录。计算抑制
率，并利用何尔恩法[8]计算半数抑制浓度(IC。。)。
收稿日期：2008—01—10
作者简介：苗立云(1972一)，男，河南新乡人。硕士，主治医师．主要从事肺癌和肺纤维的基础和临床研究．
E—mail：liyunmia0462@yahoo．com．cn

万方数据
中草稿ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10月· 529·
抑制率=(1一实验组A值／对照组A值)X100％
1．4肺腺癌细胞经全铁转运蛋白预处理后，青蒿琥
酯对其死亡方式的影响
1．4．1形态学观察：在上述结果的基础上，依照上
述干预条件，重新在50raL细胞培养瓶内培养细
胞，每个质量浓度设3个平行对照，在24h将(1)、
(2)两组细胞置于倒置显微镜下观察、比较细胞形态
是否有变化，若干预质量浓度≤50gg／mL的细胞
形态变化不明显的组别将继续培养至48h。
干预质量浓度≤50弘g／mL的细胞形态变化较
明显的组，选取干预质量浓度为50t比g／mL的细胞
在倒置显微镜下选取不同视野进行拍照比较；拍照
后选取50ttg／mL的任意1瓶细胞，经0．25％胰酶
消化，制成单细胞悬液，离心沉淀后，2．5％戊二醛
固定，经磷酸缓冲液冲洗后，1％的锇酸固定30～
60min后，再经50％、70％、90％、100％的梯度乙
醇脱水，后环氧树脂包埋，超薄切片，铅铀染色后，置
透射电镜下观察并拍照。
另外一组细胞培养48h后，以上述同样的处理
进行形态学观察、拍照片比较。
1．4．2琼脂糖凝胶电泳[9]：在倒置显微镜形态学观
察的基础上，于24、48h分别对两组细胞进行处理：
各质量浓度的细胞任选1瓶，胰酶消化，经磷酸缓冲
液冲洗离心，加细胞裂解液1mL、150弘g蛋白酶K，
50℃水浴3h、4000r／rain离心10min，取上清加
入酚、氯仿、异戊醛混合液，13000r／min离心10
珥in，取上清加入氯仿、异戊醛，13000r／min离心
10min，取上清加无水乙醇和乙酸钠，13500r／rain
离心15min，弃上清加70％乙醇，14000r／rain离
心15min，弃上清干燥，加TE缓冲液，加样于琼脂
糖凝胶上电泳3～4h，紫外灯下观察、拍照。
1．4．3流式细胞仪检测[9]：在倒置显微镜形态学观
察的基础上，于24、48h分别将各质量浓度的细胞
制成单细胞悬液，离心，沉淀加70％乙醇3mL固
定，经磷酸缓冲液冲洗离心除去固定液，加RNase
酶37℃水浴30min，再加碘化丙啶染色，4℃避
光30min，经流式细胞仪测试，记录激发波长488
nlTl处的红色荧光，判断结果。
1．5统计方法：数据资料用z士s表示，两组间采用
t检验进行显著性分析。
2结果
2．1肺腺癌细胞经全铁转运蛋白预处理后，青蒿琥
酯对其增殖的影响：肺腺癌细胞在经100t．cg／mL全
铁转运蛋白预处理，48h后0ttg／mL的青蒿琥酯对
两组肺腺癌细胞增殖的影响为：单纯青蒿琥酯组其
平均A值为1．203士0．084，全铁转运蛋白组为
2．220±0．024，这说明全铁转运蛋白促进肺腺癌细
胞生长增殖。其他质量浓度的青蒿琥酯对肺腺癌细
胞的生长抑制的影响见表1。该结果提示全铁转运蛋
白可以增强青蒿琥酯对肺腺癌细胞的抑制作用。
裹l青薹琥酯单用或与全铁转运蛋白合甩对肺腺
癌细胞生长的抑制作用(；士$，厅=5)
Table1 Inhibitionofartesunatewtthorwithoutholo-
transferrinp etreatingongrowthofadeno-
carcinomaceilsGis，履=5)
与胃蒿琥酯组比较：一P<0．01
’。P2．z肺腺癌细胞经全铁转运蛋白预处理后，青蒿琥
酯对其死亡方式的影响
2．2．1 细胞形态学变化：(1)组青蒿琥酯干预质量
浓度为0／卫g／mL的细胞，24h细胞贴壁生长良好，
视野中可见少数漂浮的自然死亡的细胞及碎片(图
1一A，×40)。干预质量浓度为50tlg／mL的细胞24
h倒置显微镜下观察，与干预质量浓度为0t-g／mL
的细胞比较，细胞形态学肉眼观察无明显变化(图
1一B，×40)，48h后，干预质量浓度为0pg／mL的细
胞数目明显增多，细胞间无明显空间(图1一C，×
40)。48h后，干预质量浓度为50ttg／mL的细胞，与
0gg／mL的细胞比较可见较多的细胞体积缩小，细
胞间空隙明显增大，胞核清晰且浓缩，少数细胞可见
出芽样改变——凋亡小体出现(图1一D，×40)；(2)
组干预质量浓度为0ttg／mL的细胞与(1)组0弘g／
mL的细胞24h相比较，形态学无明显变化，照片
中细胞数有增多(图1一E，×40)；干预质量浓度为
50ttg／mL的细胞，24h倒置显微镜下观察到许多
形态变成圆形，体积增大，胞质和胞核肿胀，与(1)组
24、48h相应质量浓度的细胞形态明显不同(图1一
F，×40)。(1)组48h，50ttg／mL组透射电镜下细胞
体积不胀大，细胞核染色质凝聚，可见新月体形成

万方数据
·1530· 中草焉 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10月
(图2一A，×1000)；(2)组干预24h，50pg／mL组，
透射电镜观察到细胞质空泡形成，核内染色质分散，
凝集在核膜、核仁周围(图2一B，×1000)。从以上结
果可以看出，在没有全铁转运蛋白的加入时，48h
大多数肺腺癌细胞出现形态改变，以凋亡的方式死
亡；但当全铁转运蛋白加入后，24h细胞就出现形
态改变，细胞死亡速度加快，形态学观察细胞是以非
凋亡的方式死亡。
A．(1)组24h0 ug．mL‘‘ B一(】)组24h50ug·mL-1 C-(1)组48h0 ug·mL-1
D-(1)组48h50ug·mL“ E-(2)组24h 0ug·mLl F-(2)组24h50ug．mL。1
圈l 倒置显微镜观察人肺腺癌细胞形态学变化
Fig．1Morphologicalchangesofhumanlungadenocarinomacellsobservedunderinvertmicroscope
A40组48h50lag·111L～ B-(2)组24h50ug·mL‘
图2 电镜观察人肺腺癌细胞形态学变化
Fig．2Morphologicalchangesofhumanlu gadenocarcinomacellsobservedun erlectronmicroscope
2．2．2DNA琼脂糖凝胶电泳：(1)组细胞48h琼 为0、11．19％、22．51％、18．69％、10．21％、7．51％。
脂糖凝胶电泳显示典型的“梯状”带(图3一A、B)，随 图4一A显示50弘g／mL的青蒿琥酯干预细胞
着质量浓度增加，泳道远端小片段的DNA浓度越48h流式细胞仪结果分析显示凋亡细胞特有的亚
高。(2)组细胞24h琼脂糖凝胶电泳示除在加样孔 G-峰。(2)组经50／-g／mL的青蒿琥酯干预的细胞
附近有基因组DNA外，在约1000bp和2000bp 24h流式细胞仪结果分析(图4一B)，与无药物干预
分别可见一条亮带，其余没有明显条带(图3一C)。该 的空白对照几乎相同，无亚G。峰出现(图4一C)。流
结果显示，(1)组细胞48h形态改变时，是以凋亡的 式细胞仪结果分析显示：(1)组细胞凋亡明显，凋亡
方式死亡，与形态学观察的结果相一致，(2)组细胞 率以50弘g／mL的青蒿琥酯为最高，干预质量浓度
24h形态改变时，其死亡方式为非凋亡途径。 越高，凋亡率反而下降，可能与细胞凋亡后细胞继发
2．2．3流式细胞仪结果分析：(1)组细胞48h流式 性坏死有关。而(2)组细胞在细胞形态改变时，流式
细胞仪结果分析显示青蒿琥酯干预质量浓度为 细胞仪分析没有显示有亚G，峰出现，说明细胞以非
200、100、50、25、12．5、6．125pg／mL的凋亡率分别凋亡的方式死亡。

万方数据
中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10月· 531·
A一(1)组48h B·(1)组48h C-(2)组24h
A中l～4一青蒿琥醇6．125、12．5、25、50pg·mL一15-MarkerB中6～9一青蒿琥酯25、50、100、200岖·mL—l
10一MarkerC中1～6一青蒿琥酯200、100、50、25、6．125、12．5Pg·mL一17一Marker
Al——4一artesunate6．125，12．5，25·and0弘g·mL一15-MarkerB6——9一artesunate25，50-100．and200Pg·mL—I
10一MarkerC1—6-artesunate200，100，50·25。6．125，and12．5Pg·mL一17-Marker
图3人肺腺癌细胞DNA凝胶电泳图谱
Fig．3GelelectrophoretogramofDNAofhumanlungadenocarcinomacells
A-(1)组50ug·mLl48h B-(2)组50ug-mL-1细胞24h C．空白对照
图4人肺腺癌细胞流式细胞仪检测结果
Fig．4FCMResultsofhumanlungadcnocarcinomacells
3讨论
青蒿素及其衍生物在世界上广泛应用于抗疟治
疗，对抢救和治疗脑型和恶性疟疾具有重要作用，尤
其是对多药耐药的难治性疟疾以其快速而显著的疗
效和独特机制而为世界所关注。其机制[5]在于利用疟
原虫细胞内存在的铁离子催化裂解其分子结构中的
过氧桥，产生含碳自由基，该自由基烷基化细胞内的
蛋白，使其丧失功能，从而达到杀灭疟原虫的目的。
铁离子参与了机体遗传物质的合成，能量代谢，
氧化运输等重要过程，因此它对于人的生命过程来
说非常重要。细胞对于铁代谢的调节影响了细胞的
增殖和分化，因肿瘤细胞具有无限增殖的特点，所以
肿瘤细胞的生长更容易受铁离子的影响[1⋯。
对于细胞来说，细胞外铁要进入细胞内，细胞外
铁必须与转铁蛋相结合，通过转铁蛋白与细胞表面
表达的转铁蛋白受体结合后并通过其介导，才能进
入细胞发挥作用[1¨。本试验所用的全铁转运蛋白是
通过生物方式使转铁蛋白所携带的铁离子达到饱和
的转铁蛋白。在试验中，在给(2)组癌细胞加入全铁
转运蛋白后，其空白对照细胞的A值明显高于(1)组
的空白对照，说明在此试验中，全铁转运蛋白不抑制
癌细胞的增殖，相反可以增强肺腺癌细胞的生长、增
殖。而青蒿琥酯对两组细胞的影响是抑制而不是促
进生长。在未加转铁蛋白时，青蒿琥酯的抑制作用较
弱，其最高质量浓度(200／-g／mL)的抑制作用也不
超过80％，其IC。。为53／lg／mL；但在增加细胞内铁
离子浓度后，其相应的抑制率增加了近20％，试验
中所设的最小质量浓度的抑制率也超过了40％，
(2)组细胞的IC5。为12／生g／mL(P以看出当全铁转运蛋白增加肺腺癌细胞内铁离子以
后，可以明显增强青蒿琥酯的抗肺腺癌细胞的作用，
间接说明青蒿琥酯的抗肺腺癌细胞的作用与细胞内
铁离子浓度相关。
关于细胞的死亡方式，1995年Majno和

万方数据
·1532· 中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10月
Joris[123首次提出胀亡(oncosis)的概念，将其和凋
亡(apoptosis)相对应，代表细胞受损伤后不可逆
的死亡过程，是细胞死亡过程的功能性定义。在同一
刺激因素下细胞采取何种方式死亡——胀亡或是凋
亡与刺激强度，作用时间以及细胞内ATP水平有
关。强度较弱或作用时间较短时，存在一定水平的
ATP，以凋亡为主；反之，刺激强度大，作用时间长，
细胞损伤相对严重时，能量不能满足，凋亡无法完成
其程序，细胞以胀亡的方式死亡。
本实验结果显示在未用转铁蛋白增加肺腺癌细
胞内铁离子浓度时，青蒿琥酯在24h并不引起多数
细胞有明显形态学改变，48h后，细胞无论从形态
上还是DNA电泳、流式细胞仪检测均出现典型的
凋亡样死亡的改变，与国内学者报道的相一致口3；当
细胞内铁离子浓度增加后，青蒿琥酯在24h时，就
可引起细胞肿胀，细胞质空泡化，DNA电泳出现不
同于凋亡时的“梯状”条带，而是仅仅在1000bp及
2000bp左右出现条带，这点与OhnoM等n朝报道
的细胞胀亡样死亡时电泳的条带相一致。该结果显
示全铁转运蛋白／铁离子增强了青蒿琥酯抗肺腺癌
细胞的作用，加速了其死亡的速度。其原因可能为细
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水杨梅和水团花提取物体外抑菌活性的实验研究
白 雪1，林晨”，李药兰2，岑颖洲2，沈伟哉3
(1．暨南大学医学院微生物学与免疫学教研室，广东广州 510632；2．暨南大学生命科学院
化学系，广东广州 510632I．暨南大学解剖学教研室，广东广州 510632)
摘 要：目的 比较水杨梅和水团花不同提取物的抑菌活性，探寻该两种水团花属植物的有效抑菌成分。方法 用
肉汤稀释法测量水杨梅和水团花的乙醇粗提物、石油醚、醋酸乙酯和正丁醇萃取部位，余水部位以及水杨梅甾体混
合物、水团花单体化合物对6种实验菌株的最低抑菌浓度(MIC)。结果水杨梅各萃取部位及水团花醋酸乙酯萃
取部位在实验质量浓度范围内分别对金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、铜绿假单胞杆菌、枯草芽胞杆菌或猪霍乱沙门
氏菌显示出了不同程度的抑制活性；从水团花醋酸乙酯萃取部位分离出的化合物中，槲皮素一3一O—pD一葡萄糖苷显
示出了较好的抑菌作用。结论 水杨梅和水团花均含有抑制细菌的有效成分，为水团花属抑菌药物的开发提供了
理论依据。
关键词：水杨梅；水团花l抑苗IMIC
中图分类号：R282．71R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)10—1532-04
收稿日期：2008一01—19
基金项目：国家自然科学基金资助项目(20472024，20172020)#广东省自然科学基金资助项目(04010479·010401)
作者简介：白 雪(1980一)。女．吉林长春人，硕士研究生．研究方向为感染免疫学。E·mail：bxl0181018@163．corn
。通讯作者林晨TeJ：(020)85220257E—mail：tlinc@，jnu．edu．cn

万方数据
铁离子增强青蒿琥酯抗癌作用及改变癌细胞死亡方式研究
作者： 苗立云， 张祖贻
作者单位： 苗立云(南京大学医学院附属鼓楼医院,呼吸科,江苏,南京,210008)， 张祖贻(东南大学附属
中大医院,呼吸科,江苏,南京,210009)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(10)

参考文献(13条)
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